本发明属于药物合成领域，具体涉及奥拉西坦异构体(s)-奥拉西坦、(r)-奥拉西坦的制备方法。
背景技术：
本发明涉及一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(即奥拉西坦)的合成。奥拉西坦分子式为c6h10n2o3，是一种合成的羟基氨基丁酸环状衍生物，结构式如下所示：
奥拉西坦是一种作用于脑干网状结构胆碱能的益智药，用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆及智能障碍的治疗，市场前景广阔。
已有研究证明奥拉西坦的异构体(s)-奥拉西坦能够比(r)-奥拉西坦发挥更大作用。
发明专利cn106146379b公开了一种(s)-奥拉西坦的合成方法，包括如下步骤：(1)以s-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体i；(2)将中间体i与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体ii；(3)将中间体ii进行关环反应得到中间体ⅲ；(4)将中间体ⅲ进行氨解反应，得到目标产物(s)-奥拉西坦。该发明(s)-奥拉西坦收率仅有20％，且合成步骤长，操作复杂，产品成本较高，并不适合工业化大生产。
以奥拉西坦酸为原料用于制备奥拉西坦具有反应步骤短的优点。发明专利cn106496989a公开了一种由奥拉西坦酸制备奥拉西坦的工艺，奥拉西坦酸与化合物r-ch2-oh反应，生成具有式(a)所示结构的化合物：
该发明奥拉西坦制备过程较简单，但得到的奥拉西坦不能区分其中的(s)-奥拉西坦和(r)-奥拉西坦。为后续的利用带来限制。
目前尚无以奥拉西坦酸为原料，制备(s)-奥拉西坦或(r)-奥拉西坦的工艺报道。
因此开发一种以奥拉西坦酸为原料，高收率制备高质量的奥拉西坦异构体(s)-奥拉西坦和(r)-奥拉西坦的方法，其对于工业上大量制备奥拉西坦的两种异构体有重要意义。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种分离奥拉西坦内酯盐异构体的方法，能够分离出(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐及(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐，且反应条件温和，操作简单，反应效率高，产物收率高。
本发明的目的之二在于提供一种奥拉西坦异构体的制备方法，其能够制备出(s)-奥拉西坦和(r)-奥拉西坦，反应条件温和，产物收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种分离奥拉西坦内酯盐异构体的方法，由奥拉西坦内酯与d(+)-10-樟脑磺酸于非质子性溶剂中反应生成奥拉西坦酸内酯盐，反应方程式如下：
反应体系中(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐结晶析出，(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐存于溶液；
所述(1r,5r)、(1s,5r)、(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐的结构式分别为式i、式ii、式iii、式iv所示：
作为优选的方案，上述反应于40-60℃下保温搅拌反应30min-3h。
作为优选的方案，反应生成奥拉西坦酸内酯盐后有低温养晶的过程。
进一步，所述低温养晶具体为：降温至-10～0℃，养晶1-3小时。
优选地，低温养晶为0℃保温2小时。
作为优选的方案，上述非质子性溶剂选自丙酮、二甲基亚砜、乙腈、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷的一种或多种。
进一步，优选为丙酮。
作为优选的方案，上述奥拉西坦内酯由奥拉西坦酸分子内脱水生成。反应方程式为：
进一步，优选为：将奥拉西坦酸、少量浓硫酸加入非质子性溶剂中，升温反应，然后减压浓缩至干，得奥拉西坦酸内酯。
优选地，上述非质子性溶剂选自丙酮、二甲基亚砜、乙腈、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷的一种或多种。
优选地，上述浓硫酸为98％浓硫酸，加入量为非质子性溶剂质量的0.5％-2％。
优选地，加入98％浓硫酸量为非质子性溶剂质量的2％。
作为优选的方案，上述升温反应温度为40-60℃，时间为2-5小时。
进一步，温度为50℃，时间为3小时。
一种分离奥拉西坦内酯盐异构体的方法，具体为：过滤，滤饼中收集(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐，滤液中收集(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐。
作为优选的方案，收集(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐具体为：控制温度于40-60℃下将滤液减压干燥至干。
作为优选的方案，滤饼中收集(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐具体为：滤饼用上述非质子性溶剂洗涤，收集滤饼，控制温度40-60℃减压干燥。
奥拉西坦异构体的制备方法，可包括以下步骤：
1)按照目的一的方法获得(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐和(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐；
2)步骤1)获得的(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐或(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐溶于极性有机溶剂中，通氨气，反应生成(r)-奥拉西坦、(s)-奥拉西坦。
上述制备奥拉西坦异构体的反应方程式为：
其中，式v为(r)-奥拉西坦，式vi为(s)-奥拉西坦。
作为优选的方案，步骤2)所述极性有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇的一种或多种。
进一步，优选为甲醇。
作为优选的方案，步骤2)所述反应体系中还包含水，所述水的体积不超过所述反应体系体积的2％。
作为优选的方案，反应生成奥拉西坦后还包含低温养晶、过滤、洗涤、重结晶、过滤和干燥的过程。
进一步，上述低温养晶具体为降温至-10～0℃，养晶1-3小时。
优选地，低温养晶为0℃保温2小时。
进一步，上述重结晶过程具体为：加水和少量冰醋酸升温至40-70℃溶解，溶清后趁热过滤，滤液缓慢降温至40～45℃保温析晶，然后降温至0-10℃养晶。
作为优选的方案，步骤2)可优化为：
a.奥拉西坦酸内酯盐溶于极性有机溶剂后，降温至-10～10℃，通氨气，加少量水，所述水的体积不超过反应体系体积的2％；15～30℃下保温搅拌反应10-24小时，反应生成(s)-奥拉西坦、(r)-奥拉西坦；
b.降温至-10～0℃，养晶1-3小时，过滤得滤饼，用步骤a所述极性有机溶剂洗涤，得(s)-奥拉西坦和/或(r)-奥拉西坦粗品。
进一步，上述步骤a奥拉西坦酸内酯盐与氨于25℃下搅拌反应15小时。
综上，优选地，本发明的奥拉西坦异构体的制备方法可包括以下步骤：
1)奥拉西坦酸于分子内脱水生成奥拉西坦内酯，减压浓缩获得干燥奥拉西坦内酯；
2)步骤1)获得的内酯与d(+)-10-樟脑磺酸于非质子性溶剂中反应生成奥拉西坦酸内酯盐，低温养晶，过滤，滤饼中收集(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐，滤液中收集(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐；
3)步骤2)获得的(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐或(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐溶于极性有机溶剂中，通氨气，反应生成(r)-奥拉西坦、(s)-奥拉西坦。反应方程式如下：
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供了分离奥拉西坦酸内酯盐异构体的方法，并提供了由上述异构体分别制备(s)-奥拉西坦、(r)-奥拉西坦的方法。
2)本发明提供的奥拉西坦异构体的分离方法仅通过过滤即得到奥拉西坦内酯盐的异构体，操作简单，且能够用于制备(s)-奥拉西坦和(r)-奥拉西坦，大大简化了奥拉西坦异构体的制备过程。
3)反应条件温和，产物收率高达60％，高于现有技术的收率，适于工业化大生产。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1包含奥拉西坦酸内酯盐异构体的反应体系的制备
1.制备奥拉西坦内酯
将100g奥拉西坦酸、2g浓硫酸加入200g丙酮中，升温至50℃下搅拌反应3小时，然后减压浓缩至干，得奥拉西坦酸内酯，本步收率按100％计。
2.制备(1r,5r)、(1s,5r)和(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐的反应体系
向步骤1得到的奥拉西坦酸内酯中加入400g丙酮和144gd(+)-10-樟脑磺酸，升温至50℃下保温搅拌反应1h，然后降温至0℃下保温养晶2h。
此时，反应体系中(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐结晶析出，(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐存于溶液。得到本发明的包含奥拉西坦酸内酯盐异构体的反应体系。
实施例2包含奥拉西坦酸内酯盐异构体的反应体系中异构体的分离
1)取实施例1的反应体系，过滤，滤饼用40g丙酮洗涤，收集滤饼，控制温度50℃减压干燥6小时，得(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐；
3)收集滤液，控制温度于50℃下减压干燥至干，得(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐。
实施例3(r)型奥拉西坦的制备
1)向实施例2得(1r,5r)、(1s,5r)型奥拉西坦酸内酯盐中加入160g甲醇，降温至10℃以下，加入2ml水，通入24g氨气，通完氨气升温至25℃下保温搅拌反应15h，取样中控，主峰纯度约97％，原料剩余2％；
2)反应结束降温至0℃保温养晶2h，过滤，滤饼用20g甲醇洗涤，得(r)型奥拉西坦粗品；
3)加40g水和0.1g冰醋酸升温至60℃下溶解，溶清后趁热过滤，滤液缓慢降温至40～45℃保温析晶30min，然后降温至5℃养晶2h，过滤、预冷的20g甲醇洗涤滤饼，得31.5g(r)型奥拉西坦湿品，控制温度55℃减压干燥6小时；得30.5g(r)型奥拉西坦，质量收率61％，纯度≥99.8％。
实施例4(s)型奥拉西坦的制备
1)向实施例2得(1r,5s)、(1s,5s)型奥拉西坦酸内酯盐中加入160g甲醇，降温至10℃以下，加入2ml水，通入24g氨气，通完氨气升温至25℃下保温搅拌反应15h，取样中控，主峰纯度约97％，原料剩余2％；
2)反应结束降温至0℃保温养晶2h，过滤，滤饼用20g甲醇洗涤，得(s)型奥拉西坦粗品；
3)加40g水和0.1g冰醋酸升温至60℃下溶解，溶清后趁热过滤，滤液缓慢降温至40～45℃保温析晶30min，然后降温至5℃养晶2h，过滤，加入预冷的20g甲醇洗涤滤饼，得31g(s)型奥拉西坦湿品，控制温度55℃减压干燥6小时；得30g(s)型奥拉西坦，质量收率60％，纯度≥99.8％。
本发明提供的奥拉西坦异构体的制备方法能够分离奥拉西坦内酯盐的异构体，并用于制备(s)-奥拉西坦和(r)-奥拉西坦，不浪费物料。且反应条件温和，产品收率高、质量高，适于工业化大生产。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。