本发明涉及一种布帕伐醌的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
1,4-萘二酮类化合物广泛存在于天然化合物中，其所含有的苯并醌结构是许多重要中药的主要有效成分，具有抗菌、抗病毒或抗肿瘤活性等良好生物活性。其中布帕伐醌(ⅰ)，英文名称为buparvaquone，化学名称为2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1,4-萘二酮，cas号为88426-33-9,结构式如下所示，是pitman-moore公司开发的ー种牛泰勒焦虫治疗药物，1991年首次在非洲、中东及远东的部分国家上市，用于治疗泰勒焦虫病，有效率可达92％。布帕伐醌(ⅰ)还能激活牛的免疫力，改善动物生产性能。
现有技术中，布帕伐醌的制备方法主要为以下4种：
1、专利文献ep0077550以2-氯-1,4-萘醌为原料，和对叔丁基环己基乙酸于硝酸银和过硫酸铵作用下反应生成2-氯-3-(4-叔丁基环己基甲基)-1,4-萘醌，再经强碱水解得到布帕伐醌，总收率为15％，反应过程描述为以下合成路线1。但该合成路线1大量使用了价格贵重的硝酸银，成本高；使用过硫酸铵，操作安全性差；总收率低，不利于工业化生产。
2、中国专利文献cn101265172a以2-乙氧基-1,4-萘醌为原料，和对叔丁基环己基乙酸按照上述合成路线1类似反应条件得到2-乙氧基-3-(4-叔丁基环己基甲基)-1,4-萘醌，然后经脱乙基保护基得布帕伐醌，总收率为20.63％，反应过程描述为以下合成路线2。但该合成路线2仅对上述合成路线1做了部分优化，收率稍有提高，但仍具有上述合成路线1的弊端。
3、中国专利文献cn105198718a以对叔丁基环己基乙酸为原料，与2-硫代吡啶酮-n-氧化物钠盐经缩合反应得到对叔丁基环己基乙酸-2-硫代吡啶酮-n-氧化物酯，然后和1,4-萘醌发生加成反应生成2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-(2-吡啶硫基)-1,4-萘二酮，再经加热水解得到布帕伐醌，总收率为41.8％，反应过程描述为以下合成路线3。该合成路线3过程操作繁琐，原料价格高，操作环境气味大，环保性差。
4、中国专利文献cn103450141a以1,4-苯并吡喃二酮为原料，在有机碱-乙酸催化下和4-叔丁基环己基乙醛缩合得到3-[(4-叔丁基环己基)甲基亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮，然后于甲醇钠条件下重排制备布帕伐醌，总收率为65.6％，反应过程描述为以下合成路线4。该合成路线4所用原料1,4-苯并吡喃二酮和4-叔丁基环己基乙醛价格高，不易获得，所经中间体3-[(4-叔丁基环己基)甲基亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮稳定性差，甲醇钠重排条件下易于产生酯交换副产物，副反应多，产品纯度低。
综上所述，设计一条操作安全简便、产品纯度和收率高、成本低、绿色环保的布帕伐醌的工业化合成路线，具有重要意义。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种布帕伐醌的制备方法。本发明方法原料价廉易得，工艺操作安全简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；反应条件易于实现，反应中间体稳定，反应活性和选择性高，副反应少，所制备布帕伐醌杂质少、纯度和产率高。
术语说明：
式ⅱ化合物：邻苯二甲酸二酯；
式ⅲ化合物：2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯；
式iv化合物：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮；
式ⅴ化合物：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二卤代-2,3-二氢-1,4-萘二酮；
式ⅵ化合物：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3,3-二卤代-2,3-二氢-1,4-萘二酮；
式ⅶ化合物：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-卤代-1,4-萘二酮；
式ⅰ化合物：布帕伐醌。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种布帕伐醌的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式ⅱ化合物和式ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式ⅳ化合物；
其中，式ⅱ化合物和式ⅲ化合物的结构式中，r1、r2、r3、r4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基；r1、r2、r3、r4彼此之间相同或不同；
(2)通过使式ⅳ化合物和卤代试剂经取代反应，然后再经消除反应、水解反应制备布帕伐醌(ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式ⅱ化合物和式ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂a中，碱b的作用下进行的。
优选的，所述溶剂a为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(7-15):1。
优选的，所述碱b为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(lda)中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述碱b、式ⅲ化合物和式ⅱ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):(1.0-1.3):1。
优选的，所述式ⅱ化合物和式ⅲ化合物的缩合反应包括步骤：将溶剂a和碱b混合均匀，0-120℃下滴加式ⅱ化合物和式ⅲ化合物的混合物，1-3小时滴毕，然后于0-120℃进行缩合反应。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述水解反应是于水存在下进行的，水的质量与式ⅱ化合物的质量比为(5-15):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述脱羧反应是于ph为1-2的酸性条件下进行的。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为0-120℃，水解反应温度为20-100℃，脱羧反应温度为10-100℃；优选的，所述缩合反应温度为30-80℃，水解反应温度为50-70℃，脱羧反应温度为30-50℃。所述缩合反应时间为2-10小时，水解反应时间为1-6小时，脱羧反应时间为0.5-4小时；优选的，缩合反应时间为4-8小时，水解反应时间为2-4小时，脱羧反应时间为1-2小时。
根据本发明，步骤(1)中，原料式ⅲ化合物可市购获得，或者按照现有技术制备得到，即以丁二酸二酯和4-叔丁基环己基甲醛为原料，经脱水缩合、还原反应制得。
根据本发明优选的，步骤(2)中，由式ⅳ化合物制备布帕伐醌(ⅰ)的方法包括步骤：于溶剂c中，式iv化合物和卤代试剂经取代反应得到式ⅴ化合物和式ⅵ化合物的混合物；然后于碱d的存在下，经消除反应脱卤化氢得到式ⅶ化合物；最后再经水解反应得到布帕伐醌(ⅰ)；
其中，式ⅴ、ⅵ、ⅶ化合物结构式中，x为氯或溴。
优选的，所述溶剂c为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、甲苯、苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂c和式iv化合物的质量比为(2-20):1；进一步优选的，所述溶剂c和式iv化合物的质量比为(3-10):1。
优选的，所述碱d是使用质量浓度为5-30％的碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；所述碱d和式ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-6.0):1，进一步优选的，所述碱d和式ⅳ化合物的摩尔比为(2-5):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的卤代试剂为氯气、n-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、n-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠；所述卤代试剂和式ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-2.5):1，进一步优选的，所述卤代试剂和式ⅳ化合物的摩尔比为(2.1-2.4):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述取代反应温度为0-80℃；优选的，所述取代反应温度为20-60℃。取代反应时间为1-8小时；优选的，取代反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述消除反应温度为20-100℃；优选的，所述消除反应温度为40-70℃。消除反应时间为1-6小时；优选的，消除反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述水解反应温度为40-100℃；优选的，所述水解反应温度为60-80℃。水解反应时间为1-5小时；优选的，水解反应时间为2-4小时。
本发明的反应过程描述为以下合成路线5：
其中，式ⅱ化合物和式ⅲ化合物的结构式中，r1、r2、r3、r4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基；r1、r2、r3、r4彼此之间相同或不同；式ⅴ、ⅵ、ⅶ化合物结构式中，x为氯或溴。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的布帕伐醌的制备方法，利用邻苯二甲酸二酯和2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯为原料，经缩合、水解、脱羧制备2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮，然后和卤代试剂经取代反应得到二卤代化合物混合物，再经消除反应脱卤化氢得到2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-卤代-1,4-萘二酮，最后经水解反应得到布帕伐醌(ⅰ)。
2、本发明方法原料价廉易得，不使用价格较高的硝酸根和价格较高且稳定性差的1,4-萘醌衍生物为原料，成本低；反应条件温和、易于实现，操作安全简便；本发明方法三废产生量少，工艺过程绿色环保；本发明特定的制备方法使得单元反应选择性高，反应中间体稳定，副反应少，且副产物易于除去，所制备的布帕伐醌纯度和收率高，液相纯度可达99.7％，总收率可达82.8％，有利于布帕伐醌的工业化生产。
3、本发明充分考虑原料的结构来设计合适的反应路线，优选利用原料邻苯二甲酸二酯(ⅱ)和2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯(ⅲ)的特定的加料方式，有利于控制浓度效应，减少了目标产物以外的缩合反应，所得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(iv)纯度和收率高。后续卤代反应只需控制卤代试剂用量，两种二卤代产物均可经消除反应脱卤化氢得到同一产物2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-卤代-1,4-萘二酮(ⅶ)，再经水解反应得到布帕伐醌(ⅰ)。本发明各步反应选择性高，收率高，反应操作稳定。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
本发明实施例所用2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯由丁二酸二酯和4-叔丁基环己基甲醛经脱水缩合、还原而得，反应过程描述为以下合成路线6：
本发明实施例所用2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯的具体制备方法如下：
步骤1：4-(4-叔丁基环己基)-3-甲氧基羰基-3-丁烯酸酯的制备：
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入甲苯，丁二酸二酯，4-叔丁基环己基甲醛，哌啶，乙酸，此后于90-120℃搅拌回流带水反应5-9小时。所述丁二酸二酯和4-叔丁基环己基甲醛的摩尔比为1:1，所述甲苯与丁二酸二酯的质量比为5-15:1，所述哌啶与丁二酸二酯的质量比为0.05-0.3:1，所述乙酸与丁二酸二酯的质量比为0.05-0.3:1。冷却至20至25℃，加入50克水，分层，水层用甲苯萃取两次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏(135-145℃/2-3mmhg)得到4-(4-叔丁基环己基)-3-甲氧基羰基-3-丁烯酸酯。
步骤2：2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯的制备
向接有搅拌、温度计和导气管的1000毫升不锈钢高压釜中，加入甲醇，步骤(1)制备的4-(4-叔丁基环己基)-3-甲氧基羰基-3-丁烯酸酯，5wt％钯碳催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温40-60℃，氢气压力5-7个大气压下，搅拌反应3-7小时。所述甲醇和4-(4-叔丁基环己基)-3-甲氧基羰基-3-丁烯酸酯的质量比为5-10:1，钯碳催化剂的质量是4-(4-叔丁基环己基)-3-甲氧基羰基-3-丁烯酸酯质量的0.5-1.5％。冷却至室温，过滤回收催化剂，用20克甲醇洗涤滤饼，滤液甲醇，减压蒸馏(135-145℃/2-3mmhg)得到2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯。
实施例中其它所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，13.5克(0.25摩尔)甲醇钠，40至45℃之间，滴加19.4克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯(ⅱ1)、29.8克(0.1摩尔)2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二甲酯(ⅲ1)和50克四氢呋喃的混合物，2小时滴毕，此后于45至50℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，65至70℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30wt％盐酸酸化至体系ph值1.0-2.0，30至40℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，加入200克二氯甲烷，萃取，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收二氯甲烷，得到27.6克2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(ⅳ)，收率为88.5％，液相纯度99.1％。
实施例2：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克甲苯，24.6克(0.22摩尔)叔丁醇钾，70至75℃之间，滴加22.2克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二乙酯(ⅱ2)、32.6克(0.1摩尔)2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二乙酯(ⅲ2)和50克甲苯的混合物，2小时滴毕，此后于75至80℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，65至70℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30wt％盐酸酸化，直至体系ph值1.0-2.0，30至40℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，分层，水层用甲苯萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收甲苯，得到28.3克2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(ⅳ)，收率为90.7％，液相纯度99.3％。
实施例3：布帕伐醌(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入60克1,2-二氯乙烷，15.6克(0.05摩尔)实施例1制备的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(ⅳ)，于20-25℃滴加16.8克(0.105摩尔)溴素和30克1,2-二氯乙烷的混合物，约1小时滴毕，此后，30-35℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入50.0克(0.25摩尔)20wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应2小时消除溴化氢，然后75-80℃搅拌水解反应2小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系ph值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，40克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到14.7克布帕伐醌(ⅰ)，收率90.2％(以式ⅳ化合物计)，液相纯度99.7％。
所得产物的核磁数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ
7.97-8.28(m,2h),7.69-7.73(d,2h),2.52(d,2h)，1.72-1.78(m,4h)，0.98-1.06(m,4h),0.92(m,1h)，0.86(m,1h)，0.82(s,9h)
实施例4：布帕伐醌(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入60克1,2-二氯乙烷，15.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(ⅳ)，22.5克(0.11摩尔)40wt％氢溴酸，于40-45℃滴加13.5克(0.12摩尔)30wt％双氧水，约2小时滴毕，此后，40-45℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入48.0克(0.12摩尔)10wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应2小时，然后75-80℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系ph值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，40克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到14.9克布帕伐醌(ⅰ)，收率91.3％(以式ⅳ化合物计)，液相纯度99.6％。
实施例5：布帕伐醌(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入60克1,2-二氯乙烷，15.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(ⅳ)，12.5克(0.12摩尔)35wt％盐酸，于50-55℃滴加13.5克(0.12摩尔)30wt％双氧水，约1小时滴毕，此后，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入30.0克(0.15摩尔)20wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应2小时，然后75-80℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系ph值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，40克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到14.3克布帕伐醌(ⅰ)，收率87.7％(以式ⅳ化合物计)，液相纯度99.2％。
对比例1：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]--2,3-二氢1,4-萘二酮(ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲苯，24.6克(0.22摩尔)叔丁醇钾，22.2克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二乙酯(ⅱ2)、32.6克(0.1摩尔)2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二乙酯(ⅲ2)，此后于75至80℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，65至70℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30wt％盐酸酸化，直至体系ph值1.0-2.0，30至40℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，滤去不溶物，分层，水层用甲苯萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收甲苯，得到17.9克2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(ⅳ)，收率为57.4％，液相纯度98.3％。
由对比例1和本发明对比可知，式ⅱ化合物和式ⅲ化合物的滴加方式有利于减少邻苯二甲酸二乙酯(ⅱ2)和2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二乙酯(ⅲ2)缩合形成低聚物，有利于减少2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二乙酯(ⅲ2)自身的缩合反应，有利于提高目标产物的纯度和收率。
对比例2：布帕伐醌(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入60克1,2-二氯乙烷，15.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(ⅳ)，18.3克(0.09摩尔)40wt％氢溴酸，于40-45℃滴加11.3克(0.1摩尔)30wt％双氧水，约2小时滴毕，此后，40-45℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入48.0克(0.12摩尔)10wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应2小时，然后75-80℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系ph值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，40克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到13.4克布帕伐醌(ⅰ)，收率82.6％(以式ⅳ化合物计)，液相纯度97.2％，杂质2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-1,4-萘二酮液相纯度为2.3％。
由对比例2和本发明对比可知，卤代试剂量不足，则不能得到相应的二卤代物，导致经过后续消除反应后，产生杂质2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-1,4-萘二酮含量高，目标产物的纯度和收率低。