光诱导无金属催化的碳芳基化串联反应合成杂环化合物的方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，涉及光诱导无金属催化的碳芳基化串联反应合成杂环化合物的方法，具体涉及光诱导无金属催化的碳芳基化串联反应合成异喹啉酮类化合物和异香豆素类化合物的方法。

背景技术

ullmann反应是铜催化条件下的交叉偶联反应，在众多过渡金属催化参与的偶联反应相比，ullmann反应由于使用了价格低廉、且底毒的铜试剂，在经济、环保的角度上讲有很大的优势。研究者发现，ullmann反应不仅可应用于c-c、c-n、c-o键的形成，而且也可推广到c-s、c-p及c-se键的形成，从而拓宽了ullmann反应在有机合成中的应用范围。ullmann反应大多都使用铜催化反应中，配体和碱起着重要的作用，配体可以增加铜催化剂的反应活性和选择性。

异香豆素类化合物是一类广泛存在于自然界中的天然内酯类化合物，具有抗菌、消炎、抑制蛋白酶、除草和抗癌等生理和生物活性（如urolithina），其基本母核是苯并六元内酯环。由于异香豆素类化合物具有抗癌活性，其合成方法一直都是有机合成中的热点。2012年xi课题组通过cui催化2-溴苯甲酰胺类化合物或n-取代-2-溴苯甲酰胺类化合物与1,3-二酮类化合物，高温120℃条件下，dmf为溶剂，k3po4为碱，均可获得3-取代异香豆素衍生物。当以不对称1,3-二酮化合物为底物时，表现出很好的区域选择性，然而收率较低，只适用于含给电子基的2-溴苯甲酰胺类化合物。2012年，yao课题组报道了铜催化串联c-c/c-o偶联环化，快速合成异香豆素衍生物的一种新合成方法。该方法以2-碘-n-苯基苯甲酰胺与1,3-二酮类化合物为底物，cui为催化剂，dmso为溶剂，cs2co3为碱，100℃条件下，5-60min后即可获得中等偏上收率的3-取代异香豆素衍生物。当以非对称的1,3-二酮化合物为底物时，可获得异构体的产物；以对称的1,3-二酮化合物为底物时，可获得单一的目标产物；当以2-取代-1,3-二酮化合物或β-酮酸酯为底物时，没有获得相对应的产物。因此，该方法仅对对称的1,3-二酮化合物有很好的普适性。

异喹啉酮类化合物也是重要的化工类中间体，例如由其制备的四氢异喹啉酮衍生物不仅用于制造高效杀虫剂、彩色影片与染料等，还具有重要的药理作用，如抗高血压、抗心律失常、抗血栓活性等，同时也是抗胃溃疡药的重要中间体。近年来，报道的异喹啉酮及其衍生物的方法，反应条件往往比较苛刻，产率也不高，且副产物多，提纯困难，有些方法也必须使用昂贵的催化剂。

以上两种杂环类化合物的制备方法仍需要cu催化剂，反应温度较高，且每种反应的化学选择性较差，只能合成一种产物。因此，开发一种反应条件温和，绿色环保，化学选择性高的新方法显得十分有必要。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种光诱导无金属催化的碳芳基化串联反应合成杂环化合物的方法，在室温光照下反应，无金属催化，能量消耗低，同时也大大减少了副反应的发生，绿色环保。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

光诱导无金属催化的碳芳基化串联反应合成杂环化合物的方法，包括以下步骤：以式iii所示的化合物与式iv所示的化合物为底物，在有机溶剂中，在光敏剂和碱性化合物作用下，在室温光照条件下，搅拌24-48小时，淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，浓缩，纯化得到式i或式ii所示的杂环化合物；

其中，式iii中r¹选自氢原子、烷基、烷氧基、卤原子或硝基中的任意一种，r²选自氢原子、烷基或芳基中的任意一种，x选自i、br或cl；

式iv中r³和r⁴选自烷基，r⁵选自氢原子、烷基或芳基中的任意一种；

式i和式ii中r¹、r³的定义同式iii；式i中r⁴的定义同式iv；式ii中r⁵的定义同式iv。

进一步地，所述式iii所示的化合物、式iv所示的化合物与碱性化合物的摩尔比为1：3：2。

进一步地，所述有机溶剂为dmso、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、甲醇或dmf中的任意一种。

进一步地，所述光敏剂选自i2、ru[bpy]3cl2、伊红y、荧光素、亚甲基蓝、四苯基卟啉、虎红或曙红b中的任意一种，光敏剂与式iii所示的化合物的摩尔比为1：（0.05~0.20）。

进一步地，所述碱性化合物为碳酸铯、磷酸三钾、碳酸钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种。

进一步地，所述光照条件为波长为365nm的紫外光、波长为310nm的紫外光、波长为254nm的紫外光、白炽灯光、氙灯光、led绿灯光、led蓝灯光或led红灯光中的任意一种。

相比现有技术，本发明的有益效果在于：

1.本发明采用的碳芳基化串联反应，在室温光照下反应，无金属催化，与传统ullmann偶联关环反应相比，无需添加催化剂，只需在室温条件下反应，能量消耗低，同时也大大减少了副反应的发生，绿色环保。

2.本发明采用的碳芳基化串联反应，在光催化条件下，可以用不同的底物可控合成一系列不同取代基的异喹啉酮类化合物或异香豆素类化合物，体现了较好的化学选择性；当以非对称的β-二酮为底物，且r³取代基小于r⁴取代基时，可选择性地合成异喹啉酮类化合物，体现了很好的区域选择性；当底物β-二酮的α位有大位阻基团（如芳基）时，也能发生反应，得到异香豆素类化合物。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。

下述实施例中用到的有机溶剂dmso（二甲基亚砜）、乙腈、dmf（二甲基甲酰胺）、甲苯、1,4-二氧六环或甲醇，使用前均经无水无氧处理。

式i所示的杂环化合物为异喹啉酮类化合物，式ii所示的杂环化合物异香豆素类化合物，合成两类化合物的反应方程式如下所示：

，

。

实施例一4-乙酰基-3-甲基异喹啉-1(2h)-酮

将邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，100mg）（式iii中x=br，r¹=r²=h），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），cs2co3（1mmol，326mg），伊红y（0.025mmol，17.3mg），dmso（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温254nm紫外光照射条件下搅拌36小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物90mg，产率90%。

4-乙酰基-3-甲基异喹啉-1(2h)-酮的核磁表征如下：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(s,1h),8.30-8.09(m,1h),7.80-7.61(m,1h),7.48(t,j=7.8hz,2h),2.52(s,3h),2.24(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso)δ203.3,162.1,138.0,135.1,133.3,127.4,126.6,124.5,124.0,117.20,33.00,17.70.esi-ms[m+h]⁺m/z202.18。

实施例二4-乙酰基-3-甲基-7-硝基异喹啉-1(2h)-酮

将5-硝基邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，122.5mg）（式iii中x=br，r¹=no2，r²=h），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），cs2co3（1mmol，326mg），曙红b（0.025mmol，15.6mg），dmf（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温254nm紫外光照射条件下搅拌36小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到黄色固体产物117mg，产率95%。

4-乙酰基-3-甲基-7-硝基异喹啉-1(2h)-酮的核磁表征如下：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.88(d,j=2.6hz,1h),8.44-8.40(m,1h),7.73(d,j=9.0hz,1h),2.57(s,3h),2.33(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso)δ202.5,161.3,145.1,143.3,139.8,127.1,125.9,124.3,123.2,116.9,33.0,18.3.esi-ms[m+h]⁺m/z247.13。

实施例三4-乙酰基-3-环丙基异喹啉-1(2h)-酮

将邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，100mg）（式iii中x=br，r¹=r²=h），1-环丙基-1,3-丁二酮（1.5mmol，172µl）（式iv中r³=ch3，r⁴=环丙基，r⁵=h），t-buoli（1mmol，80.1mg），i2（0.1mmol，25.4mg），甲苯（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温氙灯照射条件下搅拌36小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物89mg，产率78%。

4-乙酰基-3-环丙基异喹啉-1(2h)-酮的核磁表征如下：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.56(s,1h),8.24-8.18(m,1h),7.75-7.68(m,1h),7.56(d,j=8.2hz,1h),7.53-7.45(m,1h),2.40-2.32(m,1h),2.28(s,3h),1.19-1.13(m,2h),1.13-1.07(m,2h).¹³cnmr(100mhz,dmso)δ204.6,162.1,138.6,135.4,133.3,127.4,126.6,124.5,124.1,117.1,24.1,17.9,13.2.esi-ms[m+h]⁺m/z228.19。

实施例四7-乙基-8-丙酰基-1,6-萘啶-5（6h）-酮

将2-氯吡啶甲酰胺（0.5mmol，78mg）（式iii中x=cl，r¹=r²=h），3,5-庚二酮（1.5mmol，213.7µl）（式iv中r³=r⁴=乙基，r⁵=h），t-buona（1mmol，96.1mg），荧光素（0.025mmol，8.3mg），meoh（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温蓝色led照射条件下搅拌36小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物81mg，产率70%。

7-乙基-8-丙酰基-1,6-萘啶-5（6h）-酮的核磁表征如下：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.78(s,1h),8.94-8.87(m,1h),8.53-8.46(m,1h),7.53-7.48(m,1h),2.97-2.90(m,2h),2.50-2.42(m,2h),1.20(t,j=7.5hz,3h),1.09(t,j=7.3hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso)δ206.0,162.5,154.8,152.8,147.0,135.7,122.0,120.0,117.9,38.4,24.7,14.8,8.7.esi-ms[m+h]⁺m/z231.15。

实施例五3-甲基异香豆素

将n-丙基邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，121mg）（式iii中x=br，r¹=h，r²=正丙基），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），cs2co3（1mmol，326mg），伊红y（0.025mmol，17.3mg），dmso（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温绿色led光照射条件下搅拌36小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=8：1）进行纯化，得到白色固体产物60mg，产率75%。

3-甲基异香豆素的核磁表征如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32-8.19(m,1h),7.74-7.60(m,1h),7.51-7.41(m,1h),7.34(d,j=7.9hz,1h),6.26(t,j=1.0hz,1h),2.29(d,j=0.9hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.2,149.8,132.9,130.0,124.8,122.8,120.1,115.2,98.8,14.9.esi-ms[m+h]⁺m/z161.20。

实施例六3,4-二甲基异香豆素

将n-苯基邻碘苯甲酰胺（0.5mmol，161.5mg）（式iii中x=i，r¹=h，r²=ph），3-甲基-2,4-戊二酮（1.5mmol，175µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=ch3），cs2co3（1mmol，326mg），伊红y（0.025mmol，17.3mg），1,4-二氧六环（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温310nm紫外光照射条件下搅拌36小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=8：1）进行纯化，得到白色固体产物61mg，产率70%。

3,4-二甲基异香豆素的核磁表征如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33-8.27(m,1h),7.76-7.71(m,1h),7.52-7.44(m,2h),2.32(s,3h),2.18(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.9,150.1,138.7,134.6,129.7,127.1,122.4,120.5,107.7,17.3,12.2.esi-ms[m+h]⁺m/z175.19。

实施例七3-甲基-4-苯基异香豆素

将n-苯基邻碘苯甲酰胺（0.5mmol，161.5mg）（式iii中x=i，r¹=h，r²=ph），3-苯基-2,4-戊二酮（1.5mmol，264.3mg）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=ph），cs2co3（1mmol，326mg），虎红（0.025mmol，25.5mg），dmso（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温红色led照射条件下搅拌36小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=8：1）进行纯化，得到白色固体产物71mg，产率60%。

实施例八4-乙酰基-3-甲基异喹啉-1(2h)-酮

将邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，100mg）（式iii中x=br，r¹=r²=h），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），cs2co3（1mmol，326mg），曙红b（0.025mmol，15.6mg），dmso（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温365nm紫外光照射条件下搅拌36小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物85mg，产率85%。

实施例九4-乙酰基-3-甲基异喹啉-1(2h)-酮

将邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，100mg）（式iii中x=br，r¹=r²=h），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），cs2co3（1mmol，326mg），i2（0.1mmol，25.4mg），dmso（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温254nm紫外光照射条件下搅拌36小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物88mg，产率88%。

实施例十4-乙酰基-3-甲基异喹啉-1(2h)-酮

将邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，100mg）（式iii中x=br，r¹=r²=h），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），t-buok（1mmol，112.2mg），亚甲基蓝（0.025mmol，9.3mg），dmso（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温白炽灯光照射条件下搅拌48小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物70mg，产率70%。

实施例十一4-乙酰基-3-甲基异喹啉-1(2h)-酮

将邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，100mg）（式iii中x=br，r¹=r²=h），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），cs2co3（1mmol，326mg），四苯基卟啉（0.025mmol，15.4mg），dmso（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温365nm紫外光照射条件下搅拌24小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物65mg，产率65%。

实施例十二4-乙酰基-3-甲基异喹啉-1(2h)-酮

将邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，100mg）（式iii中x=br，r¹=r²=h），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），k3po4（1mmol，212mg），ru[bpy]3cl2（0.025mmol，18.7mg），dmso（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温254nm紫外光照射条件下搅拌24小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物60mg，产率60%。

实施例十三4-乙酰基-3-甲基异喹啉-1(2h)-酮

将邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，100mg）（式iii中x=br，r¹=r²=h），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），cs2co3（1mmol，326mg），伊红y（0.025mmol，17.3mg），dmso（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温254nm紫外光照射条件下搅拌48小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物90mg，产率90%。

实施例十四4-乙酰基-3-甲基异喹啉-1(2h)-酮

将邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，100mg）（式iii中x=br，r¹=r²=h），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），cs2co3（1mmol，326mg），伊红y（0.025mmol，17.3mg），mecn（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温254nm紫外光照射条件下搅拌24小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物60mg，产率60%。

实施例十五4-乙酰基-3-甲基异喹啉-1(2h)-酮

将邻溴苯甲酰胺（0.5mmol，100mg）（式iii中x=br，r¹=r²=h），乙酰丙酮（1.5mmol，154µl）（式iv中r³=r⁴=ch3，r⁵=h），碳酸钾（1mmol，138.2mg），伊红y（0.025mmol，17.3mg），dmso（2.5ml）加入石英反应管中，混合物在氮气气氛条件下，室温254nm紫外光照射条件下搅拌24小时，反应通过tlc监测。在反应完成后，将反应液冷却至室温，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯（3×10ml）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2：1）进行纯化，得到白色固体产物70mg，产率70%。

以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理上所作的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。