一种化合物的合成方法及应用与流程

本发明属于制药领域，涉及一种农药中间体杂质的合成方法，具体地说是一种2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的合成方法及应用。

背景技术：

在药物的合成过程中，杂质的生成不仅会对合成反应产生巨大的影响，影响产物收率，而且，产生的杂质会直接或间接的影响着药品的质量，因此也影响到药物的应用。对合成过程中的杂质进行有效的监控对于保证产品收率以及降低杂质对药物有效性的影响起着关键的作用。

氟啶虫酰胺(flonicamid或flunicotamid)，化学名称为n-氰甲基(三氟甲基)烟酰胺；化学式为c9h6f3n3o。结构式如下：

氟啶虫酰胺是日本石原产业株式会社发现的一种新型低毒吡啶酰胺类昆虫生长调节剂类杀虫剂，为烟碱型乙酰胆碱酯酶激动剂，可以使刺吸食口器害虫例如蚜虫等快速拒食，有良好的神经毒性。其合成路线如下所示，由乙烯基乙醚经三氟乙酰化、氨解、缩合、环化、酰氯化和酰胺化反应最终合成氟啶虫酰胺。

在此路线中的第三步缩合反应中，发现反应产率较低，并伴随杂质产生，经过分离和结构表征确定其中一种杂质为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯，在之前的文献中没有关于该杂质合成和结构的相关报道。因而合成这种杂质对优化氟啶虫酰胺的合成条件具有重要意义。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题，是要提供一种2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的合成方法。该方法是以3-甲氧基丙烯酸甲酯为原料，在碱催化下发生四分子缩合反应，而后在此条件下环合生成2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯。该合成方法过程简单、安全，所得2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的收率为30%；

本发明的另外一个目的，是提供2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的一种应用，它能作为标准品，应用于检测和监控农药氟啶虫酰胺的合成过程中。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种化合物的合成方法，所述化合物为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯，它是以3-甲氧基丙烯酸酯为原料，在碱催化下首先发生四分子缩合反应生成中间态，而后在此条件下发生环化反应生成所述2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯。

作为本发明的一种限定，该合成方法的合成路线如下：

作为本发明的进一步限定，该合成方法按照如下步骤顺序进行：

1)由3-甲氧基丙烯酸甲酯反应生成反应液a

室温下将催化剂碱和原料3-甲氧基丙烯酸甲酯先后加入反应容器中，搅拌8～12min，加入溶剂，室温或稍加热控制反应温度反应1.5～3.5h，至反应完全得反应液a；

2)由反应液a制备2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯粗品

将反应液a加入冰水中，以体积计，冰水用量为溶剂用量的4～5倍；在冰水浴下搅拌15～25min，低温有助于降低其溶解度使得固体析出，过滤，滤液用乙酸乙酯进行萃取收集有机相b，有机相b经旋蒸，低温冷却至白色固体完全析出，过滤得2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯粗品。

作为本发明的更进一步限定：

所述中间态为由4分子3-甲氧基丙烯酸甲酯经缩合反应生成的中间体化合物。

所述催化剂碱为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢化钠中的一种，优选为甲醇钠或甲醇钾。

反应中所用碱量与3-甲氧基丙烯酸甲酯用量的当量比为0.5～5：1，优选为1～2：1。

所述溶剂为四氢呋喃(thf)、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、甲醇或乙腈中的一种，优选为dmf。

所述反应温度为20～80℃，优选为35～40℃。

所述粗品用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，实现，纯化。

本发明还提供了2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的一种应用，它作为标准品，应用于检测和监控农药氟啶虫酰胺的合成过程中。

本发明由于采用了上述技术方案，其与现有技术相比，所取得的技术进步在于：

通过本发明提供的合成方法，可以首次实现以3-甲氧基丙烯酸甲酯为原料，经缩合、环化合成2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯，其操作过程简单、安全，产品收率为30%。

本发明适用于合成2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯，所制备的合成物能应用于检测和监控农药氟啶虫酰胺的合成过程中。

本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。

附图说明

图1为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的lcms图；

图2为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的hrms图；

图3为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的¹hnmr图；

图4为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的¹³cnmr图；

图5为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的dept-90图；

图6为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的dept-135图；

图7为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的h-hcosy图；

图8为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的hmqc图；

图9为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的hmbc图；

图10为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的dsc图；

图11为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯液相图；

图12为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯与氟啶虫酰胺混合液相图；

图13为某工厂制备的氟啶虫酰胺的液相图；

图14为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的紫外图（溶剂甲醇）；

图15为中间体n-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺标准样品紫外图（溶剂甲醇）；

图16为某工厂合成的中间体n-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的紫外图（溶剂甲醇）。

具体实施方式

下述实施例中所用的试剂如无特殊说明均为现有市售试剂，试验方法如无特殊说明均采用现有的试验方法。

实施例12-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的合成方法

室温下将540g的甲醇钠加入反应容器中，将1160g的3-甲氧基丙烯酸甲酯加入反应容器中，开启搅拌约10min，加入8l溶剂dmac，加热至反应温度为35℃，反应2.5h。反应完毕将反应液加入4倍溶剂量（以体积计）的冰水中，搅拌20min，固体析出，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，有机相进行旋蒸。经过低温冷却有白色固体析出，过滤即得2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯，其相关检测图谱见图1－图10。

实施例2-92-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的合成方法

实施例2～9分别为一种2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的合成方法，它们的操作步骤均与实施例1相似，仅仅是反应物的种类、用量，以及过程中的控制参数、产品的收率等不同，具体见下表：

实施例102-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的应用

在用上式方法合成氟啶虫酰胺中间体的过程中，出现了杂质2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯，而杂质的存在不仅会影响中间体和最终产品质量，更会大大降低反应的收率。

本实施例对实施例1-9所制的2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯提供了一种应用，即可以作为标准对照品检测氟啶虫酰胺及其中间体n-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺中是否存在2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯和其含量多少。此外在用上述方法合成氟啶虫酰胺中间体的过程中，可以用作标准品检测和监控此杂质的生成情况，这对优化反应条件有重要意义。

实施例112-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯作为标准品检测氟啶虫酰胺中杂质2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯

①检测方法：高效液相色谱

②检测条件：

流动相：甲醇/水的体积比为60/40；

检测波长：265nm

流速：1.0ml/min

③检测结果如下：

2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的高效液相色谱图见图11；

2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯与氟啶虫酰胺混合物的高效液相色谱图见图12；

某工厂制备的氟啶虫酰胺的高效液相色谱图见图13，结合图11和12分析可知该氟啶虫酰胺样品经检测不含有杂质2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯。

实施例12紫外光谱检测中间体n-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺中是否含有杂质2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯

①检测方法：紫外光谱

②检测条件：

扫描波长范围：200～500nm

样品浓度：50ppm

③检测结果如下：

2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的紫外图（溶剂甲醇）见图14（1为2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯的紫外吸收峰）；

中间体n-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺标准样品紫外图（溶剂甲醇）见图15（2为n-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺标准样品紫外吸收峰）；

图16为某工厂合成的中间体n-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的紫外图（溶剂甲醇）（其中，n-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺标准样品紫外，2为n-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺标准样品紫外吸收峰）。

由图16可以看出中间体n-（2-甲氧基羰基乙烯基）-4，4，4-三氟-3-酮-1-丁烯胺中含有一定量的2-(1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯-1,3,5-三甲酸甲酯杂质。