本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法。
背景技术：
吲哚类化合物是一种重要的杂环化合物，在自然界中分布广泛，已经在医药、农药、香料、食品饲料添加剂、染料等领域有了深入的应用，并且关于其应用的研究始终不曾间断，新的应用领域仍在不断被开发。氮杂吲哚可以看做是吲哚的生物电子等排体，所以氮杂吲哚类化合物在药物活性分子设计和合成方面发挥着重要的作用。在药理作用方面，氮杂吲哚类化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。其中，7-氮杂吲哚即是氮杂吲哚中重要的化合物。7-氮杂吲哚是将吲哚环7号键上的碳原子置换为氮原子，使得7-氮杂吲哚与吲哚在结构上发生变化，其物理化学性质都与吲哚不同。7-氮杂吲哚的衍生物可以抑制许多蛋白酶的活性，具有潜在的生物活性和药用价值，可以治疗心血管疾病、肿瘤以及糖尿病等众多疾病。7-氮杂吲哚在医学上应用的十分广泛，临床上对它的药理性质应用较多，其可以帮助患者治疗多种疾病，并为患者减轻一些疾病的困扰。7-氮杂吲哚的衍生物5-溴-7-氮杂吲哚是重要的抗肿瘤药物中间体，具有较高的研究价值。
目前，关于5-溴-7-氮杂吲哚合成方法主要有以下两种：1、以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、耦合、关环合成，该方法需要大量的溴并且反应过程不易控制，产率较低；2、以7-氮杂吲哚为原料，经过溴化反应、消去反应、还原反应、氧化反应等步骤制得目标产物，该方法制备路线较长，操作复杂，产率较低。这些现有方法都还存在一些不足，因此，研发一种高效、操作简单的5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法具有重要的意义。
中国专利cn201210025316.7公开了一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，以7-氮杂吲哚为原料，主要包含步骤：7-氮杂吲哚与亚硫酸氢钠反应生成二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐在碱性条件下脱磺酸钠生成5-溴-7-氮杂吲哚。该发明提供的制备方法设计合理，原料易得，反应条件温和、收率高且成本低。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，本申请的合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
以2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶为原料，与dma和dmf的混合物进行反应后制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶，之后与苯胺-钠进行反应，制得5-溴-7-氮杂吲哚。
优选的，所述医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法的具体操作，包括以下步骤：
(1)将dma和dmf加入反应釜中，搅拌混合均匀，之后向其中加入2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，加热，保持温度在140-160℃，进行回流反应，反应完成后，减压蒸馏去除溶剂，加入无水乙醇，混合均匀后进行抽滤，洗涤，烘干制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶；
(2)将制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶加入苯胺中在氮气的保护下，室温条件下，向其中加入金属钠，搅拌反应1-2h，之后加热至40-60℃，继续反应30-45min，之后使用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏，重结晶后制得5-溴-7-氮杂吲哚。
优选的，所述dma和dmf的使用量摩尔比为2:3-5。
优选的，所述2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶与dma的使用量摩尔体积比为2-5mol/l。
优选的，所述2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与苯胺的使用量摩尔体积比为0.47-0.63mol/l。
优选的，所述2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与金属钠的使用量质量比为3:(5-9)。
优选的，所述重结晶采用石油醚/乙酸乙酯体系进行重结晶。
本发明具有以下有益效果，本申请首先利用2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶与dma和dmf反应制得烯胺，之后进行还原反应，从而制得5-溴-7-氮杂吲哚。仅经过两步反应制备5-溴-7-氮杂吲哚，中间提纯步骤较少，提纯容易，操作简单，有效的提高了反应产物的转化率。同时本申请使用的原料较为廉价，生产成本较低，具有良好的工业化生产前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法的具体操作，包括以下步骤：
(1)将dma和dmf加入反应釜中，dma和dmf的使用量摩尔比为2:3，搅拌混合均匀，之后向其中加入2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，加热，保持温度在140℃，进行回流反应，反应完成后，减压蒸馏去除溶剂，加入无水乙醇，混合均匀后进行抽滤，洗涤，烘干制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶；
(2)将制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶加入苯胺中在氮气的保护下，室温条件下，向其中加入金属钠，搅拌反应1-2h，之后加热至40℃，继续反应30min，之后使用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏，采用石油醚/乙酸乙酯体系进行重结晶后制得5-溴-7-氮杂吲哚。
2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶与dma的使用量摩尔体积比为2mol/l；2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与苯胺的使用量摩尔体积比为0.47mol/l；2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与金属钠的使用量质量比为3:5。
制得的5-溴-7-氮杂吲哚的收率为91.1％，纯度为99.2％；1hnmr(500mhz，cdcl3)，δ8.784(s，1h)，8.180(s，1h)6.645(d，j＝4.5hz，1h)，6.044(d，j＝5.0hz，1h)，5.0(s，1h)。
实施例2
医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法的具体操作，包括以下步骤：
(1)将dma和dmf加入反应釜中，dma和dmf的使用量摩尔比为2:5，搅拌混合均匀，之后向其中加入2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，加热，保持温度在160℃，进行回流反应，反应完成后，减压蒸馏去除溶剂，加入无水乙醇，混合均匀后进行抽滤，洗涤，烘干制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶；
(2)将制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶加入苯胺中在氮气的保护下，室温条件下，向其中加入金属钠，搅拌反应2h，之后加热至60℃，继续反应45min，之后使用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏，采用石油醚/乙酸乙酯体系进行重结晶后制得5-溴-7-氮杂吲哚。
2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶与dma的使用量摩尔体积比为5mol/l；2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与苯胺的使用量摩尔体积比为0.63mol/l；2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与金属钠的使用量质量比为1：3。
制得的5-溴-7-氮杂吲哚的收率为91.7％，纯度为99.4％。
实施例3
医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法的具体操作，包括以下步骤：
(1)将dma和dmf加入反应釜中，dma和dmf的使用量摩尔比为2:3，搅拌混合均匀，之后向其中加入2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，加热，保持温度在160℃，进行回流反应，反应完成后，减压蒸馏去除溶剂，加入无水乙醇，混合均匀后进行抽滤，洗涤，烘干制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶；
(2)将制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶加入苯胺中在氮气的保护下，室温条件下，向其中加入金属钠，搅拌反应1h，之后加热至60℃，继续反应30min，之后使用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏，采用石油醚/乙酸乙酯体系进行重结晶后制得5-溴-7-氮杂吲哚。
2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶与dma的使用量摩尔体积比为5mol/l；2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与苯胺的使用量摩尔体积比为0.47mol/l；2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与金属钠的使用量质量比为1:3。
制得的5-溴-7-氮杂吲哚的收率为92.9％，纯度为99.2％。
实施例4
医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法的具体操作，包括以下步骤：
(1)将dma和dmf加入反应釜中，dma和dmf的使用量摩尔比为2:5，搅拌混合均匀，之后向其中加入2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，加热，保持温度在140℃，进行回流反应，反应完成后，减压蒸馏去除溶剂，加入无水乙醇，混合均匀后进行抽滤，洗涤，烘干制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶；
(2)将制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶加入苯胺中在氮气的保护下，室温条件下，向其中加入金属钠，搅拌反应2h，之后加热至40℃，继续反应45min，之后使用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏，采用石油醚/乙酸乙酯体系进行重结晶后制得5-溴-7-氮杂吲哚。
2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶与dma的使用量摩尔体积比为2mol/l；2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与苯胺的使用量摩尔体积比为0.63mol/l；2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与金属钠的使用量质量比为3:5。
制得的5-溴-7-氮杂吲哚的收率为92.6％，纯度为99.2％。
实施例5
医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法的具体操作，包括以下步骤：
(1)将dma和dmf加入反应釜中，dma和dmf的使用量摩尔比为1:2，搅拌混合均匀，之后向其中加入2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，加热，保持温度在150℃，进行回流反应，反应完成后，减压蒸馏去除溶剂，加入无水乙醇，混合均匀后进行抽滤，洗涤，烘干制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶；
(2)将制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶加入苯胺中在氮气的保护下，室温条件下，向其中加入金属钠，搅拌反应1h，之后加热至50℃，继续反应40min，之后使用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏，采用石油醚/乙酸乙酯体系进行重结晶后制得5-溴-7-氮杂吲哚。
2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶与dma的使用量摩尔体积比为4mol/l；2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与苯胺的使用量摩尔体积比为0.52mol/l；2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶与金属钠的使用量质量比为3:7。
制得的5-溴-7-氮杂吲哚的收率为91.3％，纯度为99.1％。