本发明涉及化合物1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术：
化合物1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯（pubchemcompoundid:131217523）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。nagata,toshiaki等人发表过一篇类似文献四面体快报（tetrahedronletters）2001,vol.42,#47,p.8345–8349，其他提到过苯磺酰基保护的合成路线。但是，文献路线长，原料不易得，完全不适合工业化生产。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，本发明分四步，第一步，首先由化合物1和溴乙腈在无水丙酮中加入碳酸钾得到化合物2，第二步，化合物2溶于二氯甲烷在硼氢化钠作用下得到化合物3，第三步，化合物3溶于乙醇在镍催化作用下通入氢气关环得到化合物4，第四步，化合物4溶于二氯甲烷加入二甲基亚枫、diea和三氧化硫吡啶氧化成化合物5。反应式如下：
第一步反应温度为25℃，反应时间为12小时；第二步反应温度为0℃，反应时间为1小时；第三步反应温度为90℃，2mpa，反应时间24小时；第四步反应温度为0-25℃，反应时间为2小时.
本发明缩写的中文释义：diea：n,n-二异丙基乙胺；tlc：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-叔丁基-3-乙基-4-氧亚基哌啶-1,3-二甲酸基酯和溴乙腈，通过四步合成1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯，较上文提到的文献路线，该方法路线短，收率可高达50%，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将1-叔丁基-3-乙基-4-氧亚基哌啶-1,3-二甲酸基酯(300g,1.11mol)和溴乙腈(145.90g,1.22mol)溶入丙酮(1.5l)中，然后把碳酸钾(244.51g,1.77mol,1.6eq)加到反应体系中维持25℃反应12小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=2/1)显示反应完毕。将反应液减压浓缩得到的粗品溶解在1l的水和1.5l的乙酸乙酯中，，然后用乙酸乙酯(1lx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯～石油醚/乙酸乙酯体积比=10:1~2:1）得到无色的油状化合物2(300g粗品)，收率为87.42%。
1hnmr:(400mhz,chloroform-d)
δ=4.31(brs,1h),4.24(q,j=7.1hz,2h),4.18-3.89(m,1h),3.38-3.12(m,2h),3.01-2.73(m,3h),2.64-2.41(m,1h),1.56-1.35(m,9h),1.33-1.23(m,3h)。
第二步：将化合物2(265g,853.89mmol)溶入到二氯甲烷(1.5l)，然后在氮气保护下0℃滴加硼氢化钠(16.15g,426.94mmol)反应一个小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应完毕。将饱和氯化铵水溶液(500ml)加入到反应体系中，然后用乙酸乙酯(500mlx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯～石油醚/乙酸乙酯体积比=10:1~1:1）得到无色的油状化合物2(180g粗品)，收率为86.67%。
第三步：将化合物3(240g,768.34mmol)溶入到乙醇(1.5l)中，然后将镍（90.19g,1.54mol）加入到反应体系中，通入氢气，用氢气真空置换反应体系三次，然后将反应体系在90℃，2兆帕条件下反应24个小时。tlc(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)显示反应完毕。将反应液过滤，滤液减压浓缩所得粗品化合物4(180g粗品)为无色的油状，收率为86.67%。
第四步：将化合物4(160g,591.88mmol)溶入到二氯甲烷(1l)中，然后在0℃分别加入二甲基亚枫（277.47g,3.55mol），diea(611.97g,4.74mol)和三氧化硫吡啶络合物（376.82g,2.37mol）。然后反应体系在25℃反应2小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=0/1)显示反应完毕。用水（1000ml）淬灭反应液，然后用二氯甲烷(100mlx2)萃取，有机相再用1摩尔的稀盐酸（1000mlx2）洗萃两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯～石油醚/乙酸乙酯体积比=10:1~3:1）得到黄色的固体纯化合物5(33.00g)，收率为20.78%。
1hnmr:(400mhz,chloroform-d)
δ=4.44-4.11(m,1h),3.48-3.21(m,4h),2.94(brd,j=16.4hz,1h),2.67(brs,1h),2.40(brs,1h),1.88-1.71(m,1h),1.64(s,1h),1.46-1.37(m,9h)。