本发明属于制药领域，具体涉及一种克唑替尼中间体的除钯方法。
背景技术：
克唑替尼(crizotinib)是一种白色晶状粉末，是一种化学原料药。
克唑替尼是美国辉瑞研发治疗肺癌的新药，是第一个对间变性淋巴瘤激酶(alk)进行靶向治疗的药物，可用于治疗间变性淋巴瘤激酶(alk)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(nsclc)。其化学名为：(r)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
结构式为：
目前己有报道的克唑替尼的合成路线为:
以2,6-二氯-3-氟代苯乙酣(sm1)为起起始原料，经还原反应得1-(2,6二氯-3-氟代苯基)乙醇；将消旋苯乙醇拆分为s型醇和r型醇；以s型醇(tm1)为原料，通过醚化反应，得到r-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶(tm2)；将tm2还原得到r-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺(tm3)；tm4经溴代反应得(r)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(tm4)，tm4与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(sm2)反应生成(r)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(tm5)，tm5经酸脱boc并重结晶后得到(r)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(crizotinib)。
这些合成路线中(r)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(tm4)与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(sm2)发生suzuki反应生成(r)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(tm5)是两个结构片段结合步骤，因此是较为重要的一步。
suzuki反应需要使用含钯的催化剂，反应完毕后使用的钯以离子或原子的形式存在于反应液中，这些钯不能以过滤或分液萃取的方法除去，通常会使用过硅胶柱层析的方法，使钯留在硅胶柱上。该方法会使用大量有机溶剂，且不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明是提供一种适合工业化生产的克唑替尼中间体除钯的方法，本发明所述方法简便易于操作，节约有机溶剂，可满足工业化生产要求。
本发明所述的适合工业化生产的克唑替尼中间体除钯的方法，是针对反应(r)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(tm4)与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(sm2)在钯催化剂存在下发生suzuki反应生成(r)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(tm5)。
本发明所提供的一种克唑替尼中间体的除钯方法，包括如下步骤：
1)(r)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在钯催化剂存在下发生suzuki反应生成(r)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯的反应结束后降温、分液、加水洗涤，弃水相；
2)有机相中加入重金属离子去除剂，50～70℃下搅拌3～16h；
3)分离将重金属离子去除剂与有机相；
4)分离后得到的有机相加热加入不良溶剂，降温搅拌使产物析出，分离干燥得克唑替尼中间体(r)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(tm5)。
本发明步骤1)的反应结束后降温、分液、加水洗涤，弃水相均可以按照本领域常规方法进行。
进一步的，本发明步骤2)所述的重金属离子去除剂选自n-乙酰-l-半胱氨酸、1.3.5-三嗪-2.4.6-三硫醇三钠盐或巯基硅胶，优选1.3.5-三嗪-2.4.6-三硫醇三钠盐。
进一步的，本发明步骤2)所述的重金属离子去除剂加入量与(r)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺投料量的比例为：w/w＝10％～30％。
本发明步骤3)分离将重金属离子去除剂与有机相可以用碳酸盐洗涤后弃水相或者抽滤弃去滤饼。
进一步的，本发明步骤4)加热温度为50～80℃。
进一步的，本发明步骤4)降温搅拌温度为5～25℃，时间为3～6小时。
进一步的，本发明步骤4)的不良溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷，优选的不良溶剂的加入量与(r)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺投料量的比例为：w/w＝5～20。
本发明步骤4)分离干燥可以按照本领域常规方法进行，本发明优选40～60℃干燥12～24h。
在一种具体的实施方式中，本发明步骤4)制备的中间体(r)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯若钯含量不合格，将中间体溶解于甲苯中，继续步骤2)～4)1～2次。
本发明的有益效果：
(1)本发明所述方法，简便易于操作，节约有机溶剂，可满足工业化生产要求；
(2)根据本发明的方法制备的中间体含钯量可低至20ppm，产品质量稳定、均一。
具体实施方式
以下实施实施例用于进一步说明本发明，但不对本发明做进一步限制，下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。
实施例1
将1kg甲苯，238g(r)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(tm4)与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(sm2)，1.5g四丁基溴化铵，240g碳酸銫及3.8gpd(dppf)cl2依次加入反应瓶中，开启搅拌加入1200g纯化水后，用氮气置换3次后加入，氮气保护下加热至80-90℃，并在65-95℃保温搅拌3～6小时。
反应结束后，反应结束后降温，分液，有机相用水1000l洗涤一次，弃去水相。
有机相中加入42.8gn-乙酰-l-半胱氨酸，50～70℃搅拌10～16h，加入碳酸钾水溶液1000l，洗涤，分液，弃去水相；再用碳酸钾水溶液1000l，洗涤，分液，弃去水相。
有机相加热至50-80℃，加入正庚烷2000g，加毕后降温至5-25℃，保温搅拌3-6小时后过滤收集固体，滤饼用正庚烷洗涤。
湿品40-60℃干燥12-24小时，得中间体(r)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(tm5)。
若钯含量不合格可将中间体溶解于甲苯中，重复上述除钯操作1-2次，可得钯含量小于20ppm的中间体。
实施例2
将1kg甲苯，238g(r)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(tm4)与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(sm2)，1.5g四丁基溴化铵，240g碳酸銫及3.8gpd(dppf)cl2依次加入反应瓶中，开启搅拌加入1200g纯化水后，用氮气置换3次后加入，氮气保护下加热至80-90℃，并在650-95℃保温搅拌3～6小时。
反应结束后，反应结束后降温，分液，有机相用水1000l洗涤一次，弃去水相。
有机相中加入60g1.3.5-三嗪-2.4.6-三硫醇三钠盐，50～70℃搅拌3～10h，抽滤，弃去滤饼。
有机相加热至50-80℃，加入正庚烷2000g，加毕后降温至5-25℃，保温搅拌3-6小时后过滤收集固体，滤饼用正庚烷洗涤。
湿品40-60℃干燥12-24小时，得中间体(r)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(tm5)。
若钯含量不合格可将中间体溶解于甲苯中，重复上述除钯操作1-2次，可得钯含量小于10ppm的中间体。
实施例3
将1kg甲苯，238g(r)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(tm4)与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(sm2)，1.5g四丁基溴化铵，240g碳酸銫及3.8gpd(dppf)cl2依次加入反应瓶中，开启搅拌加入1200g纯化水后，用氮气置换3次后加入，氮气保护下加热至80-90℃，并在650-95℃保温搅拌3～6小时。
反应结束后，反应结束后降温，分液，有机相用水1000l洗涤一次，弃去水相。
有机相中加入加入60g巯基硅胶，50～70℃搅拌3～10h，抽滤，弃去滤饼。
有机相加热至50-80℃，加入正庚烷2000g，加毕后降温至5-25℃，保温搅拌3-6小时后过滤收集固体，滤饼用正庚烷洗涤。
湿品40-60℃干燥12-24小时，得中间体(r)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(tm5)。
若钯含量不合格可将中间体溶解于甲苯中，重复上述除钯操作1-2次，可得钯含量小于20ppm的中间体。