新型手性联苯二膦配体及其制备方法与流程

本发明涉及化学产品及其制备方法。具体地，本发明涉及一种新型手性联苯二膦配体，用于制备该配体的中间体，及其制备方法。另外，本发明还涉及一种含有本发明的新型手性联苯二膦配体的手性过渡金属催化剂，以及本发明的手性过渡金属催化剂在不对称反应中的用途。

背景技术：

不对称催化是通过手性催化剂在各种不对称反应中的作用来获得大量对映体富集的化合物的最有效方法之一。对于不对称合成来说，高度有希望的候选者是带有手性配体的过渡金属络合物。尽管在不对称合成中采用了大量手性配体，但只有少数几种由化学和制药行业实际应用于手性分子的制造中。

在这些配体中，binap是常用的手性配体之一。已经证明binap对许多不对称反应是高度有效的(noyori和takaya，acc.chern.res.,1990,23,345；和olkuma等人，am.chern.soc.,1998,120,13529)。相关的轴向不对称配体，诸如meo-biphep和biphemp，也已用于许多不对称反应中(schmid等人，pure&appl.chern.,1996,68,131；foricher、heiser和schmid，美国专利号5,302,738；michel，欧洲专利申请0667350a1；和broger等人，wo92/16536)。binap、biphemp和meo-biphep的结构示出如下。

尽管在该领域中进行了广泛的研究，但是仍然存在这样的多种反应，在所述多种反应中使用这些配体仅实现了适度的对映选择性。因此，仍然高度需要开发在各种不对称催化反应中是选择性且有效的并且在合成上易获得的新型手性配体。

技术实现要素：

本发明提供了式(i)化合物，或其立体异构体，或其立体异构体混合物，所述式(i)化合物，或其立体异构体，或其立体异构体混合物为新型手性联苯二膦配体：

其中r¹、r²和r³独立地为h、烷基或芳基；

r⁶和r⁷独立地为取代基；并且

a独立地为任选被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基。

本发明还提供了本发明的式(i)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物的新型中间体及其制备方法。

本发明还提供了手性过渡金属催化剂，所述手性过渡金属催化剂包含：本发明的式(i)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物；以及过渡金属，或其离子或络合物。

本发明另外提供了本发明的手性过渡金属催化剂在不对称反应中的用途。

具体实施方式

在本申请中，术语“烷基”是指具有1-20个碳原子、优选具有1-7个碳原子的未取代或经取代的直链或支链烃基。示例性的未取代烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基等。经取代的烷基包括但不限于被以下基团中的一个或多个取代的烷基：卤素、环烷基、烷氧基或芳基。

在本申请中，术语“芳基”是指苯基，所述苯基可以任选地被1-4个取代基取代，诸如任选经取代的烷基、环烷基、卤素或烷氧基。

在本申请中，术语“杂芳基”是指这样的单环、双环或三环体系，所述单环、双环或三环体系含有一个或两个芳环并且在其5至14个原子中，除非另有说明，否则一个、两个、三个、四个或五个是独立地选自n、o和s的杂原子，并且所述杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。优选地，杂芳基是呋喃基或吡啶基。

术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的任选经取代的单环脂族烃基，其可以被诸如烷基、烷氧基或卤素等一个或多个取代基取代。

术语“烷氧基”是指烷基-o-。

术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。

在本申请中，术语“取代基”是指烷基、环烷基、烷氧基或卤素。

在第一方面，本发明提供了式(i)化合物，或其立体异构体，或其立体异构体混合物：

其中r¹、r²和r³独立地为h、烷基或芳基；

r⁶和r⁷独立地为取代基；并且

a独立地为任选被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基。

优选地，r¹、r²、r³、r⁶和r⁷独立地为h或烷基，更优选独立地为h。

优选地，a是任选被一个或多个取代基取代的苯基，并且更优选地，a是

更优选地，式(i)化合物是以下化合物或它们的混合物：

式(i)化合物的立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。例如，由于侧链中的手性中心还有联苯体系的轴向手性，因此式(i)化合物的立体异构体是式(i-1a)至(i-1d)的异构体或它们的混合物：

其中，r¹、r²、r³、r⁶、r⁷和a如上所定义。

优选地，式(i)化合物的立体异构体是以下异构体或它们的混合物：

本发明的化合物优选地具有至少85％对映体过量(ee)和非对映体过量(de)、更优选地至少95％ee和de以及最优选地至少98％ee和de的光学纯度。

在第二方面中，本发明提供了式(ii)的新型中间体，或其立体异构体，或其立体异构体混合物：

其中r¹、r²、r³、r⁶、r⁷和a如上所定义。

式(ii)化合物的立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。例如，由于侧链中的手性中心还有联苯体系的轴向手性，式(ii)化合物的立体异构体是式(ii-1a)至(ii-1d)的异构体或它们的混合物：

其中r¹、r²、r³、r⁶、r⁷和a如上所定义。

根据本文所公开的方法，式(ii)中间体、或其立体异构体、或其立体异构体混合物可用于制备式(i)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物。

在第三方面中，本发明提供了一种用于制备式(i)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物的方法，所述方法包括：

还原式(ii)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物，以产生式(i)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物：

其中r¹、r²、r³、r⁶、r⁷和a如上所定义。

上述还原可以如本领域中已知的从氧化膦到膦那样进行(参见damienhérault等人，chem.soc.rev.,2015(44),2508-2528)。在一个实施方式中，在诸如三甲胺和三丁胺的碱的存在下，在诸如二甲苯、甲苯和四氢呋喃(thf)的溶剂中用诸如三氯硅烷的还原剂来还原式(ii)化合物，以提供式(i)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物。

在该实施方式中，还原剂可以每摩尔式(ii)化合物、或其立体异构体或其立体异构体混合物2摩尔至20摩尔、优选地2摩尔至10摩尔、更优选地4摩尔至8摩尔的量加入；碱可以每摩尔式(ii)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物2摩尔至20摩尔、优选地2摩尔至10摩尔、更优选地4摩尔至8摩尔的量加入。

在该方法中，反应可以在50℃至200℃、优选地100℃至160℃、更优选地在回流下的温度下进行。优选地，反应可以在诸如氮气或氩气的惰性气体的保护下进行。

该方法的产物，即式(i)化合物、或其立体异构体、或其立体异构混合物，可以例如通过萃取、重结晶和柱色谱法来容易地从反应混合物中纯化，以供进一步应用。

在本发明中，式(ii)中间体、或其立体异构体、或其立体异构体混合物可以通过包括以下的方法产生：

1)在碱(诸如三甲胺(et3n))和催化剂，优选钯催化剂(例如pdcl2和pd(dppf)cl2)的存在下，在诸如甲苯和二甲苯的溶剂中，使式(iii)化合物与式hp＝o(or⁸)2化合物反应，以产生式(iii-1)化合物；以及

2)将式(iii-1)化合物转化成式(ii)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物，

其中，r¹、r²、r³、r⁶和r⁷如上所定义，并且r⁸为烷基且x为卤素。

在步骤1)中，式hp＝o(or⁸)2化合物可以每摩尔式(iii)化合物2摩尔至10摩尔、优选地2摩尔至4摩尔的量加入；溶剂可以每摩尔式(iii)化合物500ml至2000ml、优选地800ml至1500ml、更优选地1000ml至1200ml的量加入；并且碱可以每摩尔式(iii)化合物2至10摩尔、优选地2至5摩尔的量加入。

在步骤1)中，反应可以在诸如氮气的惰性气体的保护下进行，反应温度可以为20℃至150℃，优选在回流下。

所获得的式(iii-1)化合物可以通过诸如萃取的任何已知方法而从步骤1)的反应中分离，以用于下一步骤。

在步骤2)中，可以通过格氏反应(grignardreaction)和偶联反应来实现转化。在步骤2)的一个实施方式中，转化包括先后的格氏反应和偶联反应，如下所示。

在步骤2)的另一个实施方式中，转化包括先后的偶联反应和格氏反应，如下所示。

在上述格氏反应中，可以首先加入氯化试剂(诸如socl2)以在诸如二甲基甲酰胺(dmf)的催化剂的存在下在诸如thf等溶剂中进行氯化反应，然后加入格氏试剂(a-mgx，a和x如上所定义)以在诸如thf的溶剂中进行格氏反应。

在偶联反应中，可以加入诸如二异丙基氨基锂(lda)或2,2,6,6-四甲基哌啶锂(litmp)的偶联剂，以在诸如fecl3的氧化剂的存在下，在诸如thf或乙醚(et2o)的溶剂中反应。

优选地，转化是在惰性气氛下，例如在氮气或氩气的保护下进行的。

在本发明中，式(iii)化合物可通过包括以下的方法产生：

a)使式(iv)化合物与式(v)化合物反应以获得式(vi)化合物；

b)还原所获得的式(vi)化合物以获得式(vi-1)化合物；以及

c)使所获得的式(vi-1)化合物与式(v-i)化合物反应以产生式(iii)化合物

其中r¹、r²、r³、r⁶、r⁷和x如上定义；r⁴为h、烷基或芳基；并且r⁵为h。

在该方法的步骤a)中，反应可以在mitsunobu反应条件下，例如在诸如三苯基膦(pph3)的膦和诸如偶氮二甲酸二乙酯(dead)、偶氮二甲酸二异丙酯(diad)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(addp)的偶氮化合物的存在下，在诸如thf或et2o的溶剂中进行。

在该方法的步骤a)中，式(v)化合物可以每摩尔式(iv)化合物1摩尔至10摩尔、优选地1摩尔至4摩尔、更优选地1摩尔至2摩尔的量加入；并且膦可以每摩尔式(iv)化合物1摩尔至10摩尔、优选地1摩尔至4摩尔、更优选地1摩尔至2摩尔的量加入。

该方法的步骤a)的反应可以在0℃至100℃、优选地20℃至60℃的温度下进行。

来自步骤a)的所得产物可以在过滤和浓缩之后用于下一步骤。

式(iv)化合物和式(v)化合物可商购获得或通过本领域已知的方法合成(参见carlas.m.pereira等人，chemicalengineeringscience，第64卷，第14期，2009年7月15日，第3301-3310页)。

在该方法的步骤b)中，可以以本领域已知的酯还原方法来进行还原(参见svenjawerkmeister等人，org.processres.dev.,2014,18(2)，第289-302页)。

在步骤b)的一个实施方式中，所使用的还原剂选自nabh4和lialh4，并且还原剂以每摩尔式(vi-1)化合物1摩尔至10摩尔、优选地2摩尔至8摩尔、优选地4摩尔至6摩尔的量加入。在使用nabh4作为还原剂的情况下，优选地以每摩尔式(vi-1)化合物2摩尔至4摩尔的量加入cacl2、mgcl2或zncl2。

该方法的步骤b)的反应可以在-10℃至100℃、优选地0℃至40℃的温度下进行。式(vi-1)化合物的所得产物可以在萃取和浓缩之后用于下一步骤。

在该方法的步骤c)中，反应可以在与步骤a)相同的mitsunobu反应条件下进行。式(iii)化合物的所得产物可以在纯化或不纯化的情况下用于下一步骤。

或者，可以通过亲核取代反应来由式(vi-1)化合物生产式(ii)化合物。作为示例，亲核取代反应包括以下步骤：

步骤(c-1)：通过加成离去基团将式(vi-1)化合物转化为式(vi-2)化合物：

以及

步骤(c-2)：使式(vi-2)化合物与式(v-i)化合物反应以产生式(iii)化合物，

其中r¹、r²、r³、r⁶、r⁷和x如上定义并且y为离去基团，诸如甲苯磺酸(ts)基团或甲磺酸(ms)基团。

在步骤(c-1)中，反应可以在碱(诸如et3n)和离去基团的氯化物(诸如对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)的存在下进行。

在步骤(c-2)中，反应可以在诸如k2co3、cs2co3和na2co3的碱的存在下，在诸如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、ch3cn和丙酮的溶剂中进行。

在第四方面中，本发明提供了一种手性过渡金属催化剂，所述手性过渡金属催化剂包含：式(i)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物；以及过渡金属、或其离子或络合物：

其中，r¹、r²、r³、r⁶、r⁷和a如上所定义。

过渡金属可以是铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱或铂，尤其是钌、铑或铱。优选地，本申请的手性过渡金属催化剂包含金属钌、铑或铱，以及每摩尔所述金属1摩尔至5摩尔、优选地1摩尔至2摩尔的式(i)化合物，或其立体异构体，或其立体异构体混合物。

本申请的手性过渡金属催化剂可通过使式(i)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物与合适的金属盐或过渡金属的合适金属络合物反应而获得。所述手性过渡金属催化剂可以原位产生，或者其可以在使用前分离。

如本文所述可获得的本发明的手性过渡金属催化剂可用于在原本适用于不对称诱导的反应条件下将前手性底物转化为手性产物。因此，在第五方面中，本发明提供了一种通过在不对称反应中使用本发明的手性过渡金属催化剂来将前手性底物转化为手性产物的方法。

此类不对称反应包括但不限于催化氢化、氢化硅烷化、硼氢化、氢甲酰化、氢羧基化、氢酰化、heck反应，以及一些烯丙基异构化和取代反应。使用本申请的手性过渡金属催化剂进行不对称诱导的优选反应是催化氢化。本发明的手性过渡金属催化剂当用于环酸酐(can)到l-内酯(lap)的不对称催化氢化时为尤其有效的，如下所示：

以下实施例旨在进一步说明本发明，而不应解释为对本发明的限制。

实施例

实施例1

步骤i：(r)-2-(3-溴苯氧基)丙酸甲酯

在氮气保护下，向装有磁力搅拌器和温度计的250ml干燥三颈圆底烧瓶中加入：

12.3g的l(-)-乳酸乙酯(104.0mmol，1.0当量)，

28.1g的三苯基膦(pph3，107.6mmol，1.03当量)，

18.0g的3-溴苯酚(104.0mmol，1.0当量)，以及

100ml的四氢呋喃(thf)。然后

在0-10℃下将21.0g的偶氮二甲酸二异丙酯(diad，104.0mmol，1.0当量)滴加到反应混合物中，使所述反应在室温下搅拌过夜(16h)。然后真空去除thf，将剩余的粗产物粉碎，在

200ml的石油醚(pe，bp＝60-90℃)、三苯基氧化膦和1,2-肼二羧酸二异丙酯中过滤为白色固体，将溶液浓缩，从而得到无需进一步纯化的无色油状粗产物(24.8g，87.3-93.8％产率)。

实施例2

步骤ii：(r)-2-(3-溴苯氧基)丙-1-醇

在氮气保护下，向装有磁力搅拌器和温度计的500ml干燥三颈圆底烧瓶中加入：

10.0g的(r)-2-(3-溴苯氧基)丙酸甲酯(36.6mmol，1.0当量)，

8.2g的氯化钙(73.5mmol，2.0当量)，以及

在0℃下的250ml的etoh，然后

在15min内分批加入5.5g的硼氢化钠(147.0mmol，4.0当量)，将反应搅拌过夜(16h)，然后用

200ml的1mhcl猝灭，真空去除溶剂，并用

200ml的乙酸乙酯萃取三次，然后以na2so4干燥，蒸发至干，以得到无色油状物(8.0g，90-95％产率)

实施例3

步骤iii：(r)-1,2-双(3-溴苯氧基)丙烷

在氮气保护下，在装有磁力搅拌器和温度计的100ml干燥三颈圆底烧瓶中加入：

5.0g的(r)-2-(3-溴苯氧基)丙-1-醇(21.6mmol，1.0当量)，

6.3g的三苯基膦(24mmol，1.1当量)，以及

20.0ml的thf。然后

在1h内加入4.0g的3-溴苯酚(23mmol，1.05当量)和

4.6g的偶氮二甲酸二异丙酯(23mmol，1.05当量)，在23℃下搅拌另外1h后，真空去除溶剂，并且

加入100ml的石油醚和

0.5ml的h2o2(30％)，在搅拌1h并过滤后，在真空去除溶剂后得到无色油状物(6.87g，82％产率)。

实施例4

步骤iii：(r)-1,2-双(3-溴苯氧基)丙烷

在氮气保护下，向装有磁力搅拌器和温度计的100ml干燥三颈圆底烧瓶中加入：

9.2g的(r)-2-(3-溴苯氧基)丙-1-醇(40.0mmol，1.0当量)，

4.45g的三乙胺(44.0mmol，1.1当量)，

30.0ml的二氯甲烷，然后

在0℃下滴加4.8g的甲磺酰氯(42mmol，1.05当量)，将混合物逐渐加温至室温并搅拌另外1h，然后真空去除二氯甲烷，向另一装有磁力搅拌器和温度计的500ml干燥三颈圆底烧瓶中加入：

150ml的乙腈，

6.9g的3-溴苯酚(40.0mmol，1.0当量)，

27.6g的碳酸钾(200.0mmol，5.0当量)，然后回流1h，加入

在10.0ml乙腈中的甲磺酸盐，将混合物回流过夜(16h)，在过滤并用

50.0ml的乙腈洗涤后，去除溶剂并将残余物溶于

50.0ml的二氯甲烷，并用

50.0ml的1mhcl、

50.0ml的水洗涤，然后浓缩，通过快速柱分离以得到无色油状物(12.8g，81-83％产率)。

实施例5

步骤iv：四乙基(((2r)-丙烷-1,2-二基双(氧基))双(3,1-亚苯基))双(膦酸酯)

在干燥氮气保护下，向装有磁力搅拌器和橡胶隔片的50ml干燥schlenk试管中加入：

95.0mg的pd(dppf)cl2(0.13mmol，0.01当量)，

5.0g的(r)-1,2-双(3-溴苯氧基)丙烷(13.0mmol，1.0当量)，

4.0ml的磷酸二乙酯(31.1mmol，2.4当量)，

4.4ml的三乙胺(31.1mmol，2.4当量)，以及

13ml的甲苯。然后将溶液在真空下冷却至-78℃以去除溶液中的残留氧。在干燥氮气保护下温热至室温后，将溶液在回流下搅拌10h。冷却至室温后，

加入50ml的水，然后用

50ml的二氯甲烷萃取3次，将合并的有机溶液用

100ml的盐水洗涤，以na2so4干燥，并真空去除溶剂(6.1g，94％产率)。

实施例6

步骤v：(((2r)-丙烷-1,2-二基双(氧基))双(3,1-亚苯基))双(双(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)氧化膦)

在氮气保护下，向装有磁力搅拌器和温度计的250ml干燥三颈圆底烧瓶中加入：

在3.0ml的亚硫酰氯(40.0mmol，20.0当量)中的1.0g的四乙基(((2r)-丙烷-1,2-二基双(氧基))双(3,1-亚苯基))双(膦酸酯)(2.0mmol，1.0当量)，在氮气下加入

30.0μl的二甲基甲酰胺(0.4mmol，0.2当量)。将混合物在回流下搅拌18h，在此期间

在12h后加入15.0μl的二甲基甲酰胺(总共8.0mmol，0.3当量)。蒸发溶剂后，将残余物溶于

5.0ml的thf并真空浓缩(一次)。残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。

在0℃下在氮气下将从

0.53g的镁屑(22.0mmol，11.0当量)和

6.0g的5-溴-1,3-二叔丁基-2-甲氧基苯(20.0mmol，10.0当量)在

20.0ml的thf中的悬浮液制得的苯基溴化镁溶液滴加到上面制备的残余物的溶液中。在室温下搅拌另外1.5h后，在0℃下将混合物用

10.0ml的水猝灭并用

50ml的二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层在na2so4上干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝75:25洗脱，以得到为白色固体的产物(1.94g，81％产率)。

实施例7

步骤vi：(sax,r)-3,5-t-bu-4-meo-lacbiphep二氧化物

在氮气保护下，向装有磁力搅拌器和温度计的250ml干燥三颈圆底烧瓶中加入：

在15min的时段内在-78℃下将6.5ml的ⁿbuli(14.4mmol，3.6当量)滴加到

2.2ml的二异丙胺(16.0mmol，4.0当量)在干燥的

30mlthf中的溶液中，由此温度升至约-50℃，并形成白色沉淀(有时观察到黄色沉淀)。用冰/乙醇浴代替co2/丙酮冷却浴，并将反应混合物在约-15℃下搅拌另外30分钟，然后再次冷却至-78℃。将

4.8g(((2r)-丙烷-1,2-二基双(氧基))双(3,1-亚苯基))双(双(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)氧化膦)(4.0mmol，1.0当量)在

12.0ml的干燥四氢呋喃中的溶液滴加到上述反应混合物中，由此温度升至约-68℃，并得到半透明的焦糖色溶液(有时为深绿色)。在-78℃下放置5h的另外时段后，将由

1.9g无水fecl3(12.0mmol，3.0当量)在

30.0ml的thf中组成的悬浮液直接一次性加入到反应混合物中。在反应过夜(16h)完成后，在0℃下将反应用

用2.0ml的饱和氢氧化铵猝灭。在过滤后，在旋转蒸发仪上去除溶剂。将油残余物溶于

40ml的二氯甲烷中，用2nhcl水溶液、盐水洗涤，在无水na2so4上干燥并浓缩。将产物通过快速柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝75/25，48.7-68.3％产率)。

实施例8

步骤vii：(sax,r)-3,5-t-bu-4-meo-lacbiphep

在氮气保护下，向装有磁力搅拌器和橡胶隔片的10ml干燥schlenk试管中加入：

490mg的(sax，r)-3,5-t-bu-4-meo-lacbiphep二氧化物(0.41mmol，1.0当量)，

720μl的三丁胺(3.0mmol，7.4当量)，和

3.5μl的脱气二甲苯。然后

在回流下加入290μl的三氯硅烷(2.9mol，7.0当量)，并搅拌另外3h。在冷却至0℃后，

加入6.0ml的30％naoh水溶液，并将混合物在60℃下搅拌直至有机层和水层变澄清。将有机产物用

10.0ml的脱气甲苯萃取三次，并将合并的有机层依次用

10.0ml的水、饱和nacl水溶液洗涤，并在无水na2so4上干燥。

将有机层在旋转蒸发仪上浓缩，之后进行真空蒸馏，以得到含有痕量三丁胺的粗产物。将残余物用

1.0ml的冷己烷洗涤三次，以得到为白色粉末的纯产品(477mg，99％产率)。

实施例9：can到lap的不对称氢化

将

1.25g的can、

2.5mg的[ir(cod)cl]2、

9.1mg的(sax，r)-3,5-t-bu-4-meo-lacbiphep以及

10ml的thf的混合物加入35ml高压釜中，密封，然后用氮气冲洗三次，并引入80巴的氢气。然后,在70℃下振荡加热18h后，将反应冷却至室温，最终压力为24.1巴。

通过hplc测定转化率和化学选择性、非对映选择性和对映体纯度。转化率>99％并且对映体过量95％(l)。

实施例10

将600mg的can、

6.0mg的[ir(cod)cl]2、

22.0mg-binap以及

10ml的thf的混合物加入35ml高压釜中，密封，然后用氮气冲洗三次，并引入80巴的氢气。然后,在70℃下振荡加热18h后，将反应冷却至室温，最终压力为24.1巴。

通过hplc测定转化率和化学选择性、非对映选择性和对映体纯度。转化率>99％，内酯产率为44％，对映体过量为73.8％(d)。