本公开涉及磷酸二酯酶(pde)相关病症的治疗。
背景技术：
：磷酸二酯酶是破坏磷酸二酯键的酶类。环核苷酸磷酸二酯酶(pde)包含降解第二信使分子即camp(环腺苷一磷酸)和cgmp(环鸟苷一磷酸)中的磷酸二酯键的一组酶。它们调节亚细胞结构域内环核苷酸信号传导的定位、持续时间和幅度。因此，pde是由这些第二信使分子介导的信号转导的重要调节剂。pde也是camp和cgmp的下游效应物。pde与每种特异性转导信号的调节密切相关，因此多种pde在调节各种细胞功能中起重要作用。在哺乳动物中，酶的pde超家族分为11个家族，即pde1至pde11。尽管它们的氨基酸序列可以显示出相当大的差异，但是同一家族的不同pde在功能上是相关的。pde具有不同的底物特异性。一些是camp选择性水解酶(pde4、pde7和pde8)，而其他是cgmp选择性的(pde5、pde6和pde9)。其他可以水解camp和cgmp二者(pde1、pde2、pde3、pde10和pde11)。有证据表明，许多这些pde与身体中的不同生理功能紧密相关，因此也可以推断出不同的病理状况。调节pde及其在环核苷酸代谢中的作用的另一个重要因素是pde同工酶和家族倾向于有非常的组织特异性。由于其独特的组织分布、结构特性和功能特性，pde酶通常是药理学抑制的靶标。pde的抑制剂可通过抑制camp或cgmp被pde降解来延长或增强camp或cgmp介导的生理过程的作用。选择性和非选择性pde抑制剂已被确定为多种疾病的新潜在疗法。选择性pde抑制剂在大范围的疾病中正在被使用以及研究，包括：(i)pde1抑制剂长春西汀因其神经保护作用已在临床试验中进行研究。长春西汀还具有抗氧化作用和抗溃疡活性。(ii)已探索pde2抑制剂用于败血症、认知障碍和急性呼吸窘迫综合征(ards)。(iii)pde3抑制剂用于间歇性跛行，并提出用于气道疾病和生育(男性和女性避孕药)。pde3抑制剂还通过抗炎和支气管扩张剂特性显示出抗哮喘作用。在特应性皮炎的治疗中，混合的pde3-pde4抑制剂扎达维林是比选择性pde4抑制剂咯利普兰更强力的t细胞增殖抑制剂。(iv)pde4抑制剂已显示出治疗哮喘、copd、过敏性鼻炎、银屑病、多发性硬化症、抑郁症、阿尔茨海默病、记忆丧失、癌症、皮炎和精神分裂症的潜力。己酮可可碱是一种pde4抑制剂，具有增强血液循环的潜力，可用于治疗糖尿病、纤维化病症、周围神经损伤和微血管损伤。pde4抑制剂在治疗艾滋病、关节炎(如类风湿关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎)、支气管炎、内毒素休克、炎性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、成人呼吸窘迫综合征(ards)、过敏性结膜炎、干眼症和其他炎性疾病方面已显示出潜力。pde4抑制剂抑制细胞因子和其他炎症信号的释放，并抑制活性氧物质的产生。克瑞沙硼(crisaborole)是一种非甾体、局部施用的含硼抗炎化合物，其可抑制pde4活性，从而抑制tnf-α、il-12、il-23和其他细胞因子的释放。克瑞沙硼被批准用于治疗2岁以上患者的轻度至中度特应性皮炎(湿疹)。还完成了克瑞沙硼在银屑病患者中的i期和ii期临床试验。阿普斯特(apremilast)也是一种pde4抑制剂，已被批准用于治疗银屑病关节炎和银屑病。已经证明pde4抑制剂在肺部炎症和纤维化的治疗中是有益的。(v)pde5抑制剂已用于治疗勃起功能障碍、女性性功能障碍、心血管疾病、早泄、中风、白血病和肾衰竭。西地那非(pde5抑制剂)目前也正在研究其肌肉和心脏保护作用，特别关注的是该化合物在治疗杜氏肌营养不良症中的治疗价值。pde5在肺组织中大量表达，并且表现为在肺动脉高压(pah)中上调。pde5抑制剂西地那非和他达拉非是世界卫生组织ii或iii类pah患者推荐的一线治疗方法中的两种。(vi)pde7抑制剂已用于炎性疾病。已显示pde7a抑制剂化合物asb16165在体外和体内抑制t淋巴细胞活化并抑制皮肤炎症并削弱角质形成细胞的增殖。研究表明pde7a可能以camp依赖性方式调节角质形成细胞中tnf-α的产生，并在动物模型中减少皮肤炎症。pde7的特异性抑制剂也被报道为用于治疗神经障碍的潜在新药，因为它们能够提高细胞内camp水平。(vii)已经探索了pde9抑制剂用于治疗阿尔茨海默病。(viii)pde10抑制剂已显示出治疗精神分裂症和亨廷顿舞蹈病的潜力。诸如咖啡因、氨茶碱、己酮可可碱、茶碱等非选择性pde抑制剂具有增强循环的潜力，并且可适用于治疗糖尿病、纤维变性病症、外周神经损伤和微血管损伤或作为支气管扩张剂。因此，甚至非选择性磷酸二酯酶抑制剂也具有治疗效用，并且已显示出抑制tnf-α和白三烯合成并减少炎症和先天免疫。诸如嗜碱性粒细胞、b淋巴细胞、树突细胞、内皮细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、单核细胞、中性粒细胞和t淋巴细胞等炎性细表达不同水平的各种pde，这些细胞中的pde抑制可在不同的组织中引起抗炎作用。这些细胞还参与多种免疫功能，并参与许多疾病的发病机制。磷酸二酯酶抑制剂已显示出治疗各种炎性皮肤病的功效。诸如银屑病、皮炎或湿疹、痤疮、红斑痤疮等皮肤病具有复杂的病理，其中一些常见途径参与许多这些疾病。一些皮肤病，如痤疮和皮炎，可能由细菌感染引发，但也可能有炎症成分。或者，炎性皮肤病由细菌感染以外的原因(非感染性起源)引发，例如，免疫系统疾病、药物、食物过敏、情绪紧张、紫外线辐射、肥皂和香水、过敏原等。在一组实施方式中，本文所述的式i化合物适用于治疗炎性皮肤病，如银屑病、红斑痤疮或皮炎。在另一组实施方式中，本文所述的式i化合物适用于治疗炎性皮肤病，如银屑病或红斑痤疮。在另一组实施方式中，本文所述的式i化合物适用于治疗与最初可能由细菌感染引发的皮肤病症相关的继发性炎症。在其他实施方式中，本文所述的式i化合物适用于治疗与潜在的微生物感染无关或并非源自其的皮炎或湿疹。银屑病包括但不限于斑块状银屑病(寻常型银屑病)、滴状银屑病、反向银屑病、红皮病性银屑病和脓疱型银屑病，它们在银屑病人群体中具有不同的临床体征和发病率。皮炎包括但不限于特应性皮炎、接触性皮炎、淤滞性皮炎、汗疱性皮炎、钱币状皮炎、神经性皮炎和脂溢性皮炎等。红斑痤疮包括但不限于红斑血管扩张性红斑痤疮(erythematotelangiectaticrosacea)、丘疹脓疱性红斑痤疮、肥大增生型红斑痤疮(phymatousrosacea)和眼红斑痤疮等。诸如银屑病、红斑痤疮和皮炎等皮肤病的有效治疗需要管理疾病发病机理中涉及的不同炎症过程。银屑病的特征在于受影响皮肤中表皮角质形成细胞的增生、血管生成以及t淋巴细胞、中性粒细胞和其他类型白细胞的浸润。增殖性角质形成细胞反应被认为是由于细胞免疫系统的激活，t细胞、树突细胞和各种免疫相关细胞因子和趋化因子参与发病机理。此外，组胺和蛋白酶在银屑病的发病机理中起作用。目前，银屑病被认为是t淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，靶向t细胞的新生物疗法刚刚作为il-17和il-23单克隆抗体进入常规临床实践，表明il-17/il-23轴在银屑病的发病机制中的重要性。然而，目前的观察表明尽管活化的t淋巴细胞在银屑病的发病机理中具有无可争议的作用，但还有其他调节系统对银屑病的炎症和增殖过程有贡献。目前银屑病的发病机制涉及角质形成细胞、nkt细胞、浆细胞样树突细胞、释放如tnf-α、il-6、il-1β、ifn-γ等多种细胞因子的巨噬细胞，导致骨髓树突细胞的活化，其释放il-23和il-12而激活th-17和th-1细胞。活化的th-17细胞释放如il-17a、il-17f和il-22等细胞因子，而活化的th-1细胞释放tnf-α和ifn-γ，其激活角质形成细胞，后者转而释放出多种细胞因子和趋化因子，从而延续疾病状态。pde抑制已显示具有减少的涉及il-17/il-23轴的细胞因子。一种这样的调节系统涉及在银屑病中起关键作用的环核苷酸。介导系统，作为开关系统的camp-cgmp，并不像曾经认识到的那样简单，camp可以刺激或抑制细胞增殖。可增加camp水平的pde抑制剂氨茶碱和茶碱已显示在治疗银屑病方面有益。外周血白细胞中camp-磷酸二酯酶活性的增加与表现特应性皮炎的免疫和炎性过度反应性相关。特应性皮炎对多种酶抑制剂有反应。已经在体外证明了选择性高效pde抑制剂在特应性单核白细胞培养物中减少前列腺素e2、il-10和il-4产生的能力。对20名特应性皮炎患者的pde4抑制剂的临床研究表明，所有炎症参数均显著降低。pde抑制剂调节对表现特应性皮炎的过度免疫和炎症反应有贡献的多种途径。因此，pde抑制剂可以为诸如银屑病、湿疹和红斑痤疮等特应性疾病的皮质类固醇治疗的过度依赖提供有用的替代方案。此外，已经记载了在过敏性接触性皮炎中il-23和th17细胞因子的参与，其显示如il-17a、il-17f和il-22等细胞因子参与疾病。红斑痤疮是一种慢性和潜在的生命破坏性疾病，主要是面部皮肤炎症，通常以突然发作和缓解为特征。可观察到脸颊、鼻子、下巴或前额发红。在某些情况下，红斑痤疮也可能发生在颈部、胸部、头皮或耳朵上；这可能是由于与血流、皮肤细菌、微观皮肤螨虫(蠕形螨)、卵泡刺激、皮肤下结缔组织的阳光损伤、免疫或炎症反应异常有关的因素或心理因素。已经研究了阿普斯特(pde4抑制剂)用于治疗小群体上的红斑痤疮并且已经显示出有希望的结果。最近的研究表明th1/th17细胞参与了红斑痤疮的所有亚型的发病机制。pde抑制剂可通过各种给药途径(包括局部给药)提供治疗纤维化皮肤病的替代方案。西地那非是一种pde5抑制剂，是治疗硬皮病血管病变表现如雷诺现象(rp)、指端溃疡(du)和/或坏死(n)以及肺动脉高压(ph)的有效药物。因此，两种环核苷酸(camp和cgmp)特异性pde抑制剂可在硬皮病中提供治疗选择。这通过使用pde3抑制剂西洛他唑治疗雷诺综合征(rs)来举例说明。因此，pde抑制剂可以在缓解多种免疫和皮肤病方面发挥关键作用。许多这些免疫和皮肤病用皮质类固醇和具有若干限制和安全性问题的药物治疗。因此，需要用于治疗pde相关病症的安全有效的组合物。技术实现要素：本公开部分基于以下发现：某些抗寄生虫药物(例如，某些抗蠕虫药物，某些抗原生动物药物)抑制磷酸二酯酶。本文公开了下述发现：包含式i化合物的组合物可用于治疗哺乳动物中的磷酸二酯酶相关病症，其中，r1是-h或–coch3；r2是-h、-cl、-br或-i；r3是-h、-cl、-br或-i；r4是-h或-cl；ar是或者其中，r5是-h、-no2或-br；r6是-h或-cl；r7是-h或-oh、-cl；r8是-h或-cl。式i化合物是水杨酰胺衍生物。在一个实施方式中，式i化合物包括抗寄生虫药物，如氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑、三溴沙仑和硝唑尼特。在另一个实施方式中，式i化合物包括抗寄生虫药物，如氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑和三溴沙仑。已经发现式i化合物是磷酸二酯酶的抑制剂，因此可以为pde相关病症提供安全有效的治疗。因此，本文提供了通过向有需要的受试者施用治疗上有效量的式i化合物来治疗磷酸二酯酶(pde)相关病症的方法，所述化合物包括例如抗寄生虫药物如氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑、三溴沙仑和硝唑尼特，及其前药、代谢物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物，其处于药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂中。式i化合物或其前药或代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物可以以合适的形式施用。哺乳动物可以是灵长类动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物、绵羊科动物、猪科动物、骆驼科动物、山羊科动物、啮齿动物或马科动物。优选地，所述灵长类动物是人。可通过施用治疗上有效量的式i化合物来治疗pde相关病症，所述化合物可包括但不限于氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑、三溴沙仑和硝唑尼特，及其前药或代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物，其处于药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂中。可以每小时、每天、每周或每月进行施用。每日施用可以包括每天一至六次施用。式i化合物可以通过口服、静脉内、腹膜内、眼部、胃肠外、局部、透皮、皮下、硬膜下、静脉内、肌肉内、皮内、鞘内、腹膜内、脑内、动脉内、病灶内、局域化或肺部途径施用。当通过口服途径施用时，式-i化合物的剂量优选为每日约1mg至3000mg，为片剂、胶囊、溶液、悬浮液、糖浆或牙膏形式。当通过眼部途径施用时，式-i化合物的剂量优选为0.001％至10.0％w/v的浓度，每次1至3滴(即0.05ml至0.15ml)，每天最多3次。眼用组合物以滴眼剂或眼用凝胶形式施用。当通过局部途径施用时，式i化合物的剂量优选以0.001％至20.0％w/w的浓度施用，一天至多三次，其量足以使受影响的区域被制剂覆盖厚度约为0.1mm至5mm的层。局部用组合物可以是霜剂、凝胶、贴剂、软膏、局部拭子、乳液、糊剂、洗发剂、溶液或喷雾的形式，使用或不使用涂药器进行涂抹。当通过静脉内、皮内、病灶内或皮下途径施用时，式i化合物的治疗活性成分的浓度优选为约0.001％至10.0％w/v，通过注射或输注每天施用最多3次，最大剂量为500mg每次。肺部用组合物可以随着吸入器、雾化器或蒸发器施用于哺乳动物，其浓度为约0.001％至10.0％w/w，每天施用至多10次。本发明进一步提供治疗哺乳动物中一种或多种pde同种型过度活化介导的pde相关病症的组合物和方法，包括向有需要的患者施用治疗上有效量的式i化合物、其前药或代谢物或药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物。优选地，式i化合物是氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑、三溴沙仑和硝唑尼特。治疗上有效量的式i化合物、其前药或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以在药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂中提供。优选地，pde相关病症是肺病，例如：哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、成人呼吸窘迫综合征(ards)、肺动脉高压；过敏性疾病，例如：过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；内毒素休克；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病；关节疾病，如关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎；冠心病；间歇性跛行；精神障碍，例如：痴呆、抑郁症、精神分裂症；勃起功能障碍；杜氏肌营养不良症；男性和女性生育障碍；干眼症、银屑病、红斑痤疮、皮炎；纤维化皮肤病，如瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、胶原瘤和全身性硬化症或硬皮病、斑秃、扁平苔藓、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、慢性牙周炎、疱疹样皮炎、白癜风和大疱性类天疱疮。在本发明的一些实施方式中，硝唑尼特与抗病毒化合物或广谱抗生素的组合不包括关节炎、骨关节炎和滑囊炎的治疗。在本发明的一些实施方式中，将硝唑尼特单独(即，不与抗病毒化合物或广谱抗生素组合)施用于有需要的受试者以治疗关节炎、骨关节炎和滑囊炎。具体实施方式本文提供包含式i化合物的组合物，所述化合物是抗寄生虫药物、其前药和盐、溶剂化物和多晶型物以及所有可能的非对映异构体和所有对映体形式，以及非对映异构体和对映异构体的所有组合(包括外消旋混合物和所有互变异构形式)。本发明的受试者可以是患有pde相关病症的任何人或动物。动物可以是哺乳动物。哺乳动物可以是犬科动物、猫科动物、灵长类动物、牛科动物、绵羊科动物、猪科动物、骆驼科动物、山羊科动物、啮齿动物或马科动物。优选地，所述灵长类动物是人。在一个实施方式中，式i化合物是氯硝柳胺，其除了作为抗蠕虫药和杀螨剂之外还被报道可有效治疗肿瘤、原生动物和寄生虫感染、细菌来源的痤疮、严重急性呼吸综合征(sars)、游泳者的瘙痒、作为抗炭疽毒素、作为抗肿瘤剂以及用于预防和/或治疗肺纤维化。在另一个实施方式中，式i化合物是卤代水杨酰苯胺化合物，如氯氰碘柳胺、雷复尼特、氯羟柳胺和氯硝柳胺，它们已经用于治疗皮肤病，如源自革兰氏阳性菌(如葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌；和链球菌，特别是化脓性链球菌)的细菌感染的脓疱病、感染皮炎(例如感染的特应性皮炎)、感染湿疹、感染皮肤创伤、感染烧伤和感染溃疡(例如糖尿病性溃疡)。氯羟柳胺和雷复尼特是式i的水杨酰苯胺，其已经用于治疗和控制反刍动物中的片吸虫病。溴沙仑类(例如，二溴沙仑和三溴沙仑)是用作有效抵抗幼年吸虫的抗片吸虫药的双酚化合物。包括二溴沙仑、美溴沙仑和三溴沙仑在内的溴代衍生物被用作具有抗细菌和抗真菌活性的消毒剂。硝唑尼特是在口服给药后迅速水解成其活性代谢产物替唑尼特的前药，用于治疗感染性腹泻，这是由其他原生动物和/或蠕虫引起的疾病。硝唑尼特目前正在进行ii期临床试验，用于与聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林联合使用治疗丙型肝炎。单独的硝唑尼特已经显示出在治疗慢性乙型肝炎方面的功效的初步证据。最近，已经提出使用硝唑尼特来治疗结核分枝杆菌。因此，大多数已知的式i化合物通常被认为是抗感染剂(例如抗细菌剂、抗寄生虫剂、抗原生动物剂)。本文描述了将式i化合物重新用于与感染无关的病症(即pde相关病症)的方法。式i化合物包括但不限于氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑、三溴沙仑和硝唑尼特，令人惊讶地发现它们的前药、它们的代谢物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物可有效抑制一种或多种磷酸二酯酶如pde1、pde2、pde3、pde4、pde5、pde7、pde9和pde10，因此可用于治疗pde相关病症。与pde活性升高有关的pde相关病症包括但不限于肺病，例如：哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、肺动脉高压；过敏性疾病，例如：过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；内毒素休克；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病；关节疾病，如关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎；冠心病；间歇性跛行；精神障碍，例如：痴呆、抑郁症、精神分裂症；勃起功能障碍；杜氏肌营养不良症；男性和女性生育障碍；干眼症、银屑病、红斑痤疮、皮炎；纤维化皮肤病，如瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、胶原瘤和全身性硬化症或硬皮病等。如实施例部分所示，pde的抑制赋予了对pde相关病症的治疗效果。发现式i化合物可抑制外周血单核细胞(pbmc)中多种细胞因子、特别是如il-17a、il-17f和il22等th-17细胞因子的释放，以及抑制il-12细胞因子释放(见实施例5)。这些细胞因子属于pde调节的下游细胞因子。考虑到对th-17细胞因子的这种有效抑制，式i化合物可用于治疗多种疾病，如斑秃、扁平苔藓、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、慢性牙周炎、疱疹样皮炎、白癜风和大疱性类天疱疮。本发明的一个实施方式包括具有式i结构的化合物的组合物，其用于治疗哺乳动物中的磷酸二酯酶相关病症，其中，r1是-h或-coch3；r2是-h、-cl、-br或-i；r3是-h、-cl、-br或-i；r4是-h或-cl；ar是或者其中，r5是-h、-no2或-br；r6是-h或-cl；r7是-h或-oh、-cl；r8是-h或-cl。本发明的另一个实施方式是治疗哺乳动物中磷酸二酯酶相关病症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用治疗上有效量的组合物，所述组合物包含处于药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂中的式i化合物，或其前药或代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物。一方面，提供了抑制磷酸二酯酶的方法，包括使磷酸二酯酶与式i化合物及其对映异构体、非对映异构体、前药或代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物接触其中，r1是-h或-coch3；r2是-h、-cl、-br或-i；r3是-h、-cl、-br或-i；r4是-h或-cl；ar是或者其中，r5是-h、-no2或-br，r6是-h或-cl；r7是-h、-oh或-cl；r8是-h或-cl。定义术语“治疗上有效量”是指降低pde相关病症的症状严重程度所需的量。银屑病可包括多种类型的银屑病，如斑块状银屑病(寻常型银屑病)、滴状银屑病、反向银屑病、红皮病性银屑病和脓疱性银屑病。银屑病可以在一个或多个身体器官同时表达，包括头皮。皮炎可包括各种类型的皮炎，如特应性皮炎、接触性皮炎、淤滞性皮炎、汗疱性皮炎、钱币状皮炎、神经性皮炎和脂溢性皮炎。红斑痤疮可包括红斑血管扩张性红斑痤疮、丘疹脓疱性红斑痤疮、植物性红斑痤疮和眼红斑痤疮。给药方法本公开的一个方面设想了使用治疗上有效量的式i的抗寄生虫药物如氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑、三溴沙仑和硝唑尼特、它们的前药、它们的代谢物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物来治疗pde相关病症，包括肺病，例如：哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、肺动脉高压；过敏性疾病，例如：过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；内毒素休克；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病；关节疾病，如关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎；冠心病；间歇性跛行；精神障碍，例如：痴呆、抑郁症、精神分裂症；勃起功能障碍；杜氏肌营养不良症；男性和女性生育障碍；干眼症、银屑病、红斑痤疮、皮炎；纤维化皮肤病，如瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、胶原瘤和硬皮病；斑秃、扁平苔藓、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、慢性牙周炎、疱疹样皮炎、白癜风和大疱性类天疱疮。已经发现式-i化合物通过抑制pde和各种下游机制(包括但不限于抑制细胞因子和趋化因子的释放；抑制一种或多种炎症标志物如tnf-α、stat3、nfκb及其组合的释放)来治疗pde相关病症。旨在用于pde相关病症的式i的抗寄生虫药物，如氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑、三溴沙仑和硝唑尼特，它们的前药、它们的代谢物以及它们的盐、溶剂化物和多晶型物在生理学上可接受的载体中施用于受试者。一些pde相关病症的治疗可以多种方式给药，包括但不限于口服给药、眼部给药、鼻腔给药、胃肠外给药，包括局部、局部皮肤以及透皮、皮下(s.c.)、硬膜下、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)、皮内鞘内、腹膜内(i.p.)、脑内、动脉内或病灶内给药途径，局域化(例如手术应用或外科栓剂)和肺部(例如气雾剂、吸入或粉末)，如下面进一步所述。包含式i的抗寄生虫药物的药物组合物的正确剂量将根据药物制剂、施用方式以及所治疗的特定部位、宿主和pde相关病症而变化。其他因素包括年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄率、宿主状况、药物组合、反应敏感性和疾病严重程度，治疗专业人员或本领域技术人员可以很容易地考虑到这些因素。要求保护的化合物的剂量取决于若干因素，包括：给药方法，待治疗的疾病，疾病的严重程度，是治疗还是预防疾病。给药可以在最大耐受剂量内连续或定期进行。在需要时，可以例如每小时、每两小时一次、每三小时一次、每六小时一次、每八小时一次、每十二小时一次、每日、每隔一天、每周、每两周、每三周或每月进行给药。剂量可以在一天至12个月之间施用，这取决于待治疗或预防的疾病或病症。局部给药途径是治疗皮肤病如银屑病、红斑痤疮、皮炎和纤维化疾病(如瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、胶原瘤和硬皮病)以及诸如斑秃、扁平苔藓、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、慢性牙周炎、疱疹样皮炎、白癜风和大疱性类天疱疮等疾病的优选途径。包含式i的抗寄生虫药物的局部皮肤用组合物局部起作用并渗透到皮层，例如角质层、表皮的其他部分和真皮的部分。包含式i的抗寄生虫药物的局部药物组合物不包括防水、抗渗透的局部制剂。用于局部给药的合适组合物可包括霜剂、凝胶、洗剂、肥皂、洗发剂、气雾剂、香膏、血清、摩丝、贴剂、糊剂、泵喷雾、滚珠、局部溶液、棒、湿巾、软膏、擦拭物、乳液、化妆品以及它们的任何组合。在皮肤病的治疗中，已发现本发明的式i化合物是有用的。因此，本发明提供用于局部给药的药物组合物，其用于治疗皮肤病如银屑病、红斑痤疮、皮炎和纤维化皮肤病以及诸如斑秃、扁平苔藓、落叶型天疱疮、寻常天疱疮、慢性牙周炎、疱疹样皮炎、白癜风和大疱性类天疱疮皮炎等疾病，所述组合物包含处于药学上可接受的局部载体、媒介物或稀释剂中的本发明的抗寄生虫药物、其前药或其药学上可接受的盐或溶剂化物。包含本发明的式i化合物的局部用组合物优选为凝胶、贴剂、局部用溶液、霜剂、软膏、局部拭子、乳液、洗发剂、喷雾或洗剂的形式。组合物可以以持续释放形式提供。取决于给药方式，本发明的式i的抗寄生虫药物、其前药或代谢物或药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物可以以各种方式配制。用于局部给药的制剂中式i化合物的浓度可以从约0.001％至20.0％w/w的浓度变化，每日施用一至十次，持续一周至12个月，这通常是优选的。优选地，用于局部给药的制剂中抗寄生虫药物的浓度可以从约0.001％至10.0％w/w的浓度变化。在治疗皮肤病如银屑病、红斑痤疮、皮炎和纤维化皮肤病时，含有本发明的式i化合物作为活性成分的组合物可以有利地通过局部制剂施用于有需要的受试者，所述局部制剂具有的本发明的抗寄生虫药在合适的药物载体中的浓度为约0.001％至10.0％w/w。在治疗肺部疾病时，抗寄生虫药物可以随吸入器、雾化器或蒸发器施用于哺乳动物，其浓度为约0.001％至10.0％w/w，优选为0.1％至5％w/w，每日一至十次，持续一天至十二个月或更长时间。当通过口服途径给药时，本发明的抗寄生虫药的剂量优选为每日约0.1mg至3000mg(理想的是约0.5mg至2000mg)，每日一至十次(优选每日一至五次，更理想的是每天一至三次)，为期一天至12个月或更长时间。当通过眼部途径给药时，本发明的抗寄生虫药的剂量优选为0.001％至10.0％w/v的浓度，每次施用1至10滴，即0.05ml至0.5ml(优选1至3滴，即0.05ml至0.15ml)，每天至多10次(优选每天一至五次，更理想的是每天一至三次)，持续一天至12个月或更长时间。当通过局部途径给药时，本发明的抗寄生虫药的剂量优选为0.001％至20.0％w/w的浓度，每天施用1至10次，持续1周至12个月或更长时间，其量足以使受影响区域被制剂覆盖厚度约0.1mm至5mm的层。当通过静脉内或肌肉内途径给药时，本发明的抗寄生虫药的治疗活性成分的浓度优选为约0.001％至10.0％w/v，每天施用1至10次，每次施用最大剂量为500mg，持续一天至12个月或更长时间。优选地，对于任何与pde相关的病症，本发明的抗寄生虫药、其前药或药学上可接受的盐，溶剂化物和多晶型物，这种治疗活性成分在口服给药制剂中的浓度可以从每天约1mg至3000mg的浓度变化。用于眼部给药的制剂中的本发明的抗寄生虫药的浓度可以从约0.001％至10.0％w/v的浓度变化。在用于静脉内、皮内、病灶内或肌内给药的制剂中，本发明的抗寄生虫药的治疗活性成分的浓度可以从约0.001％至10.0％w/v的浓度变化。对于胃肠外给药，本发明的抗寄生虫药、其前药或本发明的药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物可以作为物质在生理学上可接受的稀释剂以及药物载体中的溶液或悬浮液的可注射剂量施用，所述药物载体可以是无菌液体(如水和油)，添加或不添加表面活性剂。其他可接受的稀释剂包括动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油和矿物油。通常，如丙二醇或聚乙二醇(peg)等二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液。本发明的抗寄生虫药、其前药或本公开的药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物可以以长效注射剂或植入物制剂的形式施用，所述长效注射剂或植入物制剂可以以允许受控或持续地释放活性成分的方式配制。包含本发明的抗寄生虫药、其前药或药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物的药物组合物还可包括药学上可接受的无毒载体或稀释剂，其是通常用于配制用于动物或人类施用的药物组合物的载体。制剂还可含有常规添加剂，例如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、渗透剂、保湿剂和防腐剂。可以配制组合物用于持续释放。本发明的抗寄生虫药、它们的前药或本发明的药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物可以以持续释放形式(例如长效注射剂、植入物制剂或渗透泵)施用，其可以配制成这种方式以允许持续释放活性成分。用于持续释放制剂的植入物在本领域中是众所周知的。植入物使用可生物降解或不可生物降解的聚合物配制成微球、平板等。例如，乳酸和/或乙醇酸的聚合物形成可被宿主良好耐受的易蚀聚合物。实施例1：抗寄生虫药氯硝柳胺作为强力的磷酸二酯酶抑制剂的计算模型预测使用计算机对接技术筛选小分子数据库表明药物氯硝柳胺是pde抑制的强力候选物。在vlifemds软件(vlifemds4.1版本：由novaleadpharmapvt.ltd.开发的分子设计套件，印度浦那2014)中提供的各种pde同种型晶体结构中进行氯硝柳胺与配体灵活性的grip对接，目的是探索分子的构象空间。在pde4b(1ro6)中，对接样态证实了氯硝柳胺主要通过具有thr407、gln443的两个氢键以及与phe446和phe414的π堆积相互作用而与磷酸二酯酶结合的可能性。这些相互作用对于用于pde4b结构的许多共结晶配体很常见。类似地，氯硝柳胺对接至pde4d和pde10a的各种晶体结构中，在相应的活性位点显示出有希望的结合。因此，氯硝柳胺显示出结合pde的一种或多种同种型的能力，因此可以是有希望的pde抑制剂。式i的其他抗寄生虫药与氯硝柳胺具有结构相似性(相似性指数)，如下表i所示：表i：相对于氯硝柳胺的药物相似性指数药物名称相似性指数二溴沙仑0.68三溴沙仑0.67美溴沙仑0.50雷复尼特0.75氯羟柳胺0.76氯氰碘柳胺0.70硝唑尼特0.52氯硝柳胺1.0高结构相似性表明这些药物(式i化合物)以与氯硝柳胺类似的方式与pde的一种或多种同工酶结合，因此也是pde抑制剂。所有其他式i的抗寄生虫药，如硝唑尼特、氯羟柳胺、雷复尼特、二溴沙仑、美溴沙仑和三溴沙仑，都对接在pde同工酶的各种晶体结构中。发现这些药物可有效地结合至一种或多种pde同工酶结构。关于与本发明的抗寄生虫药相互作用的代表性酶的信息以及它们与具有相应的共结晶配体的那些相似关键相互作用归纳在下表ii中。表ii：药物与pde的对接相互作用上述结果表明，本发明的抗寄生虫药物(式i化合物)具有结合和抑制一种或多种pde异构体的潜力。实施例2：在放射性标记的酶检验中评价氯硝柳胺和硝唑尼特的磷酸二酯酶抑制作用以下酶用于检查氯硝柳胺和硝唑尼特的pde抑制活性：pde1(牛脑)、pde2(人血小板)、pde3(人血小板)、pde4(人u937细胞)、pde5(人血小板)。已经针对培养时间、底物浓度和最终产物测定方法优化了酶检验。用于pde1至pde4的底物是1.01μm[3h]camp+camp；而对于pde5，则是1.01μm[3h]cgmp+cgmp。氯硝柳胺和硝唑尼特对pde的各种同种型的抑制％的结果在下表iii中给出：表iii：在放射性标记的酶测定中pdea抑制氯硝柳胺和硝唑尼特上述数据表明氯硝柳胺具有良好的抑制许多pde同种型的能力。在实验和详细研究中进一步证实了氯硝柳胺与pde同种型的结合。针对pde3和pde1测定了氯硝柳胺的ic50值，发现它们分别为21.3μm和72.9μm。数据显示氯硝柳胺对多种pde具有抑制活性。以上数据还表明，硝唑尼特具有pde4抑制活性。实施例3：通过荧光偏振检验体外评价药物的pde抑制进行在体外检验中检查靶标磷酸二酯酶(pde)酶的各种亚型的抑制的实验。体外实验测定了氯硝柳胺、硝唑尼特和替唑尼特在10种pde亚型即pde1a、pde2a、pde4a、pde4b、pde4c、pde4d、pde5a、pde7a、pde9a、pde10a中的ic50值。表iv中给出了三种药物对各种pde亚型的ic50的结果表iv：氯硝柳胺、硝唑尼特和替唑尼特对pde亚型的ic50值。数据显示氯硝柳胺、硝唑尼特和替唑尼特抑制一种或多种pde亚型。氯硝柳胺是pde的非选择性抑制剂，而硝唑尼特及其代谢产物替唑尼特显示出对pde2a和pde1a的抑制。实施例4：体外评估角质形成细胞(hacat)增殖的抑制进行检查所选择的式i化合物的角质形成细胞增殖抑制活性的实验，以确定其在与角质形成细胞过度增殖有关的皮肤病中的应用。通过mtt检验研究hacat细胞(即源自角质形成细胞的人永生化细胞系，其代表过度增殖的角质形成细胞)，针对所选化合物的抗增殖潜力。表v中给出了氯硝柳胺、硝唑尼特和替唑尼特在24小时、48小时和72小时相对于对照的细胞增殖％的结果：表v：氯硝柳胺、硝唑尼特和替唑尼特在24小时、48小时和72小时相对于对照的细胞增殖的抑制上述数据表明氯硝柳胺、硝唑尼特和替唑尼特在48小时后具有良好的抑制角质形成细胞增殖的能力。这清楚地表明，本发明的式i化合物在涉及角质形成细胞过度增殖的一种或多种皮肤病中具有前景。实施例5：体外评价药物对人pbmc中细胞活力和细胞因子产生的影响将来自健康志愿者的新鲜人血收集在装有抗凝血剂(5mm)乙二胺四乙酸(edta)的管中。使用的生长培养基是rpmi-1640培养基(含有3％fbs)，并在5％co2培养箱中在37℃下培养60分钟，其中媒介物用作1％dmso。使用阿尔玛蓝在不同时间点检查细胞活力，并在544nm的激发和590nm的发射下获取荧光读数。结果：表vi中给出了氯硝柳胺、硝唑尼特和替唑尼特在24小时、48小时和72小时相对于对照的细胞活力％的结果：表vi：在各种浓度的药物存在下在不同时间点的pbmc的细胞活力％显示出70％的细胞活力的所选式i化合物的浓度被认为是应研究各个化合物的pbmc刺激的最大浓度。发现氯硝柳胺为2.5μm，硝唑尼特和替唑尼特为50μm，因此低于该浓度的浓度用于研究刺激pbmc时的各种细胞因子抑制/诱导。所有测量一式三份进行。使用的刺激物：如下用不同刺激物刺激pbmc：a.细胞暴露于100ng/ml的刺激物lps18小时，以刺激tnf-α、il-6、ifn-γ、il10、il-1βb.将细胞暴露于100ng/ml+1μg/ml的刺激物ifn-γ+lps18小时，以刺激il-12c.将细胞暴露于50ng/ml+1μg/ml的刺激物pma+离子霉素18小时，以刺激il-23、il-22、il-17a、il-17f18小时后，收集上清液并离心以除去任何细胞碎片，并将等分试样用于elisa。结果所选式i化合物对经刺激的pbmc中炎性细胞因子的诱导/抑制的效果如下所示。表vii：在刺激存在下和各种药物浓度下的细胞因子浓度(pg/ml)*根据上述信息，刺激及其对于各种细胞因子释放的浓度从上表中得出的推论是：1.用lps或lps+ifn-γ刺激的细胞因子检验：所有测试的化合物看起来显示出对il-12和il-10的强烈和剂量依赖性抑制，对il-6的中度抑制，对tnf-α、ifn-γ和il-1β的效果很小或没有。2.用pma+离子霉素刺激的细胞因子检验：所有测试的化合物看起来显示出对th17型细胞因子il-17a、il-17f和il-22的强烈抑制。pma+离子霉素不诱导il-23。实施例6：体外评价药物对hacat细胞中细胞活力和细胞因子产生的影响将hacat细胞保持在5％co2培养箱中37℃下的t-75cm2烧瓶中的在补充有fbs(10％)、l-谷氨酰胺(2mm)、青霉素(100μg/ml)、链霉素(100μg/ml)的dulbecco改良伊格尔培养基中。细胞生长维持在70-80％汇合用于接种，并且使用的载体是1％dmso。使用阿尔玛蓝在不同时间点检查细胞活力，并在544nm的激发和590nm的发射下获取荧光读数。结果：表viii中给出了氯硝柳胺、硝唑尼特和替唑尼特在24小时、48小时和72小时相对于对照的细胞活力％的结果：表viii：在各种浓度的药物存在下在不同时间点的hacat的细胞活力％显示70％的细胞活力的式i化合物的浓度被认为是应研究hacat细胞刺激的最大浓度。发现氯硝柳胺为0.25μm，硝唑尼特和替唑尼特为1μm，因此低于该浓度的浓度用于研究刺激hacat细胞时的各种细胞因子抑制/诱导。所有测量一式三份进行。使用的刺激物：如下用不同的刺激物刺激hacat细胞：a.将细胞暴露于1μg/ml的刺激物lps48小时，以刺激il-1βb.将细胞暴露于50ng/ml的刺激物ifn-γ48小时，以刺激tnf-α、il-648小时后，收集上清液并离心以除去任何细胞碎片，并将等分试样用于elisa。结果表ix中显示了式i化合物对经刺激的hacat细胞中炎性细胞因子的诱导/抑制的效果。表ix：在刺激存在下和各种药物浓度下的细胞因子浓度(pg/ml)从上表可以看出，hacat细胞产生中等水平的il-6，非常低水平的tnf-α，并且没有响应ifn-γ的il-1β。在用0.25μm氯硝柳胺处理的hacat细胞中观察到il-6释放的减少。实施例7：抗寄生虫药的局部和透皮制剂表x：局部和透皮制剂的组合物组合物nic-1和nit-1是局部皮肤组合物，而nic-2和nit-2是透皮组合物。实施例8：在balb/c小鼠中通过咪喹莫特诱导的银屑病模型对药物进行体内评价在小家鼠物种中进行体内实验以检查氯硝柳胺和硝唑尼特的抗银屑病潜力。balb/c小鼠(性别：雌性，年龄：7-8周)用于使用imq诱导银屑病。局部应用咪喹莫特(imq)可以诱导和加剧与人类银屑病非常相似的银屑病。研究了用各种浓度的氯硝柳胺和硝唑尼特的同时治疗，以量化imq诱导的小鼠中银屑病参数的减少。使用9组(每组8只动物)，包括正常对照、疾病控制；三种氯硝柳胺浓度，即1％、2％和3％；三种硝唑尼特浓度，即3％、4％和5％，以及tenovate(氯倍他索)0.05％霜剂的阳性对照。将含有5％imq的所有63mg霜剂施用于背部区域(剃背)和右耳8天。在该实验期间使用来自实施例7的局部制剂。imq施用3小时后，将不同剂量的氯硝柳胺(1％、2％和3％)和硝唑尼特(3％、4％和5％)施用于相应组中的背部区域(50mg)和耳朵(25mg)。氯硝柳胺、硝唑尼特或载体剂量每天施用两次。研究的参数是耳厚度变化、耳炎症抑制％、银屑病面积严重程度指数(pasi)。通过h&e染色对右耳和背部皮肤进行组织病理学检查。该研究中的生物标志物是通过elisa分析的炎性细胞因子il-23，其从施用imq和剂量的耳区组织裂解物获得。表x给出了氯硝柳胺和硝唑尼特的体内研究结果：表xi：在imq诱导的银屑病检验中评价氯硝柳胺和硝唑尼特的参数。表xi的上述结果表明，氯硝柳胺和硝唑尼特均具有良好的抑制皮肤增厚的增殖和减少疾病炎症过程的能力，从而证明了该药物的抗银屑病潜力。在第7天，测试的药物显示出耳炎症的剂量依赖性减少。在最高测试浓度下，氯硝柳胺和硝唑尼特分别抑制42.7％和40.9％的耳炎。治疗组的银屑病面积严重程度指数(pasi)评分显示疾病严重程度显著降低。氯硝柳胺在3％浓度下显示出pasi评分降低高达50％，表明抗银屑病潜力。对于耳组织匀浆中的咪喹莫特应用，在il-23水平观察到显著增加(p<0.001)。用不同剂量的氯硝柳胺和硝唑尼特处理的动物显示出显著(分别为p<0.01，p<0.001)的il-23水平的降低。氯硝柳胺处理显示剂量依赖性反应，其中在最高浓度下il23水平降低至正常对照，表明化合物减轻炎症的能力。另一方面，氯倍他索将il-23水平降低至低于正常对照的水平，表明这可能妨碍药物的安全性。式i化合物对il-23的抑制导致在该疾病模型中观察到的抗炎作用。氯硝柳胺和硝唑尼特对细胞因子il-23的浓度依赖性降低表明它们在治疗与il-17/il-23轴上调相关的疾病(包括皮肤病，如银屑病、红斑痤疮和湿疹)中的潜力。表xi的结果表明，在氯硝柳胺和硝唑尼特组中没有观察到显著的体重变化；而氯倍他索从第7天到第9天显示出显著的体重变化(p<0.01，p<0.001)。氯倍他索组体重的显著降低是药物毒性的指征。在第9天，将所有实验动物实施安乐死，收集脾脏并称重。在多个治疗组中；在用氯硝柳胺2％、硝唑尼特3％和5％处理时观察到脾脏重量的微不足道的减少，但是与疾病对照相比，它没有统计学显著性。在氯倍他索组中观察到脾脏重量的减少是显著的，表明对脾细胞的有害作用。对耳垂进行了组织病理学研究，记录了如角化过度、表皮厚度和表皮突增殖等关键参数。评价显示表皮厚度和表皮突增殖的剂量依赖性减少。氯硝柳胺和硝唑尼特均显示出角化过度显著减少。因此，式i化合物，如氯硝柳胺和硝唑尼特，显示出具有良好安全性的抗银屑病潜力。应当理解，尽管为了说明的目的在本文中描述了本发明的具体实施例，但是在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。所有这些修改和变化旨在被包括在本公开的范围内。当前第1页1 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