POL1抑制剂的新型晶体形式的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求于2017年3月28日提交的美国临时专利申请号62/477,746和于2017年4月28日提交的美国临时专利申请号62/491,635的优先权，这些申请中的每一个通过引用而整体并入本文。发明领域本发明部分地涉及具有某些生物学活性的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺的新型结晶形式，该生物学活性包括但不限于抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本发明还部分地涉及使用这些形式的方法、其制备方法及其组合物。技术实现要素：在一个方面提供了化合物(i)的固体形式：n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺在一个变型中，所述固体形式为结晶形式。在一个变型中，本文具体描述了该结晶形式(例如，形式1-5)。本文所述的特定晶体形式凭借其改善的操作特性、较低的聚集趋势、改善的形成粘性固体形式(片剂)的适用性、改善的长期储存稳定性、较好的溶解度和/或改善的溶解度谱，可优于化合物(i)的已知固体形式。结晶形式形式1在一个变型中，所述化合物(i)的结晶形式为形式1的结晶形式。在特定的实施方案中，该结晶形式1是有利的，因为它可以被一致性地制备，而其他晶体形式在储存或操作时可转化为结晶形式1。事实上，其他一些形式可容易地转化成结晶形式1。本文描述了这种相互转化的条件。一致的物理性质极大地方便了操作和固体剂型的规模化制备；因此，使用在正常操作条件下稳定的结晶形式是有利的。因此在一个实施方案中，使用该结晶形式1。在一些实施方案中，所述结晶形式1的特征在于具有包含在约10.0°和20.7°处的2θ峰的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式1的特征在于具有在约6.7°、8.6°、10.0°、11.2°、16.2°、20.7°、22.7°、25.6°和27.6°(±0.2°2θ)处的粉末x射线衍射图谱2θ峰中的任何一个或组合。在一些实施方案中，该结晶形式1的特征在于具有基本上如图81所示的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式1的特征在于具有如通过差示扫描量热法热谱图所示的在约212-216℃处的吸热峰。在一些实施方案中，该结晶形式1的特征在于具有基本上如图22所示的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式1的特征在于具有基本上如图21所示的热重分析。形式2在一个变型中，所述化合物(i)的结晶形式为形式2的结晶形式。在一些实施方案中，该结晶形式2的特征在于具有包含在约20.3°和26.4°处的2θ峰的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式2的特征在于具有包含在约6.7°、11.2°、17.5°、19.5°、20.3°、21.7°和26.4°(±0.2°2θ)处的2θ峰的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，该结晶形式2的特征在于具有基本上如图82所示的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式2的特征在于具有基本上如图29所示的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式2的特征在于具有基本上如图28所示的热重分析。形式3在一个变型中，所述化合物(i)的结晶形式为形式3的结晶形式。在一些实施方案中，该结晶形式3的特征在于具有包含在约6.4°和13.5°处的2θ峰的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式3的特征在于具有包含在约6.4°、9.3°、9.7°、13.5°、19.1°、23.7°和28.0°(±0.2°2θ)处的2θ峰的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，该结晶形式3的特征在于具有基本上如图83所示的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式3的特征在于具有基本上如图37所示的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式3的特征在于具有基本上如图36所示的热重分析。形式4在一个变型中，所述化合物(i)的结晶形式为形式4的结晶形式。在一些实施方案中，该结晶形式4的特征在于具有包含在约7.0°和11.4°处的2θ峰的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式4的特征在于具有包含在约6.3°、7.0°、9.3°、9.7°、11.4°、19.1°、25.6°和27.9°(±0.2°2θ)处的2θ峰的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，该结晶形式4的特征在于具有基本上如图84所示的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式4的特征在于具有基本上如图43所示的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式4的特征在于具有基本上如图42所示的热重分析。形式5在一个变型中，所述化合物(i)的结晶形式为形式5结晶形式。在一些实施方案中，该结晶形式5的特征在于具有包含在约9.2°和10.3°处的2θ峰的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式5的特征在于具有包含在约9.2°、10.3°、11.2°、18.1°、19.7°、21.2°、23.6°和25.8°(±0.2°2θ)处的2θ峰的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，该结晶形式5的特征在于具有基本上如图85所示的粉末x射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式5的特征在于如通过差示扫描量热法所示的在约212-213.5℃处的吸热峰。在一些实施方案中，该结晶形式5的特征在于具有基本上如图49所示的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式5的特征在于具有基本上如图48所示的热重分析。制备方法在一个方面提供了用于产生化合物(i)的结晶形式的方法。在一个变型中，该化合物(i)的结晶形式是本文所述的任何结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)。在具体的方面，该化合物(i)的结晶形式是结晶形式1或结晶形式5。形式1在一个变型中提供了用于产生结晶形式1的方法，该方法包括制备多相化合物(i)在丙酮中的混合物(例如，浆液)。在一些实施方案中，将该混合物进行温度循环(例如，从约5℃至25℃持续约72小时的时间段)。形式2在一个变型中提供了用于产生结晶形式2的方法，该方法包括制备化合物(i)在1,4-二氧杂环己烷中的混合物(例如，浆液)。在一些实施方案中，将该混合物进行温度循环(例如，从约5℃至25℃持续约72小时的时间段)。形式3在一个变型中提供了用于产生结晶形式3的方法，该方法包括制备化合物(i)在二氯甲烷中的混合物(例如，浆液)。在一些实施方案中，将该混合物进行温度循环(例如，从约5℃至25℃持续约72小时的时间段)。形式4在一个变型中提供了用于产生结晶形式4的方法，该方法包括将化合物(i)溶解在二氯甲烷中。在一些实施方案中，将得到的悬浮液过滤，并使其在无盖小瓶中在环境温度条件下蒸发结晶。形式5在一个变型中提供了用于产生结晶形式5的方法，该方法包括将化合物(i)溶解在二氯甲烷中。在一些实施方案中，将庚烷添加至得到的悬浮液中，以使材料从溶液中沉淀出来。组合物在一个方面提供了包含本文所述的化合物(i)的结晶形式的组合物。在一个变型中提供了本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该组合物包含有效量的结晶形式和药学上可接受的载体。治疗方法在一个方面提供了抑制细胞增殖的方法，该方法包括使细胞与有效量的化合物(i)的形式接触，其中该形式源自化合物(i)的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)。在一些实施方案中，所述细胞为癌细胞系。在一些实施方案中，该癌细胞系为乳腺癌细胞系、前列腺癌细胞系、胰腺癌细胞系、肺癌细胞系、造血系统癌细胞系、结肠直肠癌细胞系、皮肤癌细胞系、卵巢癌细胞系。在一些实施方案中，该细胞在受试者的肿瘤中。在一些实施方案中，接触细胞会诱导细胞凋亡。在一个方面提供了用于治疗与细胞异常增殖有关的病况的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)。在一些实施方案中，所述细胞增殖性病况为肿瘤相关癌症。在一些实施方案中，该癌症为乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、皮肤癌或卵巢癌。在一些实施方案中，该细胞增殖性病况为非肿瘤性癌症。在一些实施方案中，该非肿瘤性癌症为造血系统癌。在一个方面提供了在有需要的个体中抑制血管生成的方法，该方法包括向个体施用有效量的本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)。在一个方面提供了治疗有需要的个体的癌症或炎性病症的方法，该方法包括向个体施用有效量的本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)；以及施用另外的药用剂、另外的治疗方式或其组合。在一些实施方案中，将所述结晶形式和另外的药用剂组合成一种药物组合物。在一些实施方案中，另外的药用剂、另外的治疗方式或其组合的施用与该结晶形式的施用同步进行。在一些实施方案中，另外的药用剂、另外的治疗方式或其组合的施用在该结晶形式的施用之后进行。在一些实施方案中，另外的药用剂、另外的治疗方式或其组合的施用在该结晶形式的施用之前进行。试剂盒在一个方面提供了用于治疗或预防患有癌症的个体的试剂盒，其包含本文所述的化合物(i)的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)和包装。在一个变型中提供了用于治疗或预防患有癌症的个体的试剂盒，其包含本文所述的结晶形式的组合物和包装。附图说明通过考虑说明书、附图和实施例，其他目的和优点将变得显而易见。图1描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图2描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))的偏光显微术(plm)结果。图3描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))的热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)热谱图。图4描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第一加热周期)。图5描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第二加热周期)。图6描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))的重量法蒸汽吸附(gvs)数据。图7描绘了来自实施例4中所述的溶解度筛选的未溶解材料的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图8描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))的溶剂浆液的粉末x射线衍射图谱(pxrd)，该溶剂浆液产生形式1。图9描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))(起始材料)、在1,4-二氧杂环己烷浆液中产生的形式2和在二氯甲烷浆液中产生的形式3的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图10描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))(起始材料)和通过二氯甲烷蒸发结晶过程产生的形式4的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图11描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))(起始材料)和通过二氯甲烷/庚烷反溶剂组合过程产生的形式5的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图12描绘了多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))(起始材料)和来自二氯甲烷冷却结晶的形式3的粉末x射线衍射图谱(pxrd)，其中二氯甲烷已蒸发。图13描绘了在重复的二氯甲烷蒸发结晶实验后，多相形式的n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物(i))的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图14描绘了来自初级筛选的形式3的热重分析(tga)和差热分析(dta)。图15描绘了来自初级晶体形式筛选的形式3的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第一加热周期)。图16描绘了来自初级晶体形式筛选的形式3的差示扫描量热法(dsc)热谱图(冷却周期)。图17描绘了来自初级晶体形式筛选的形式3的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第二加热周期)。图18描绘了在初级晶体形式筛选中来自丙酮浆液的形式1的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(顶部)；和在二级晶体形式筛选中来自丙酮浆液的形式1的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(底部)。图19描绘了形式1在干燥前的偏光显微术(plm)结果。图20描绘了形式1在干燥后的偏光显微术(plm)结果。图21描绘了形式1的热重分析(tga)和差热分析(dta)。图22描绘了形式1的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第一加热周期)。图23描绘了形式1的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第二加热周期)。图24描绘了形式1的1h核磁共振(nmr)分析(cdcl3，500mhz)。图25描绘了来自初级晶体形式筛选的形式2的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(顶部)；形式2在浆化后72小时的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(中部)；和形式2在浆化后144小时的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(底部)。图26描绘了形式2在干燥前的偏光显微术(plm)结果。图27描绘了形式2在干燥后的偏光显微术(plm)结果。图28描绘了形式2的热重分析(tga)和差热分析(dta)。图29描绘了形式2的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第一加热周期)。图30描绘了形式2的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第二加热周期)。图31描绘了形式2的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图32描绘了在初级筛选中由dcm浆液产生的形式3的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(顶部)；和在二级筛选中由dcm浆液产生的形式3的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(底部)。图33描绘了形式3在干燥前的偏光显微术(plm)结果。图34描绘了形式3在干燥后的偏光显微术(plm)结果。图35描绘了形式3在干燥后的偏光显微术(plm)结果。图36为形式3的tg/dta热谱图。图37描绘了形式3的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第一加热周期)。图38描绘了形式3的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第二加热周期)。图39描绘了形式3的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图40描绘了在初级筛选和重复中由dcm蒸发所产生的形式4的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(顶部3个)；和在二级筛选中由dcm浆液产生的形式4的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(底部)。图41描绘了形式4的偏光显微术(plm)结果。图42描绘了形式4的热重分析(tga)和差热分析(dta)。图43描绘了形式4的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第一加热周期)。图44描绘了形式4的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第二加热周期)。图45描绘了形式4的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图46描绘了由dcm反溶剂初步筛选和重复所产生的形式5的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(顶部)；由dcm反溶剂二级筛选产生的形式5的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(中部)；和在第二天由dcm反溶剂二级筛选产生的形式5的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(底部)。图47描绘了形式5在干燥后的偏光显微术(plm)结果。图48描绘了形式5的热重分析(tga)和差热分析(dta)。图49描绘了形式5的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第一加热周期)。图50描绘了形式5的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第二加热周期)。图51描绘了形式5的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图52描绘了形式1-5在稳定性测试之前和之后的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图53描绘了来自形式1和形式5的竞争性浆液的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图54描绘了当竞争性浆液材料为庚烷时在室温下的差示扫描量热法(dsc)热谱图。图55描绘了当竞争性浆液材料为庚烷时在60℃下的差示扫描量热法(dsc)热谱图。图56描绘了当竞争性浆液材料为甲醇时在室温下的差示扫描量热法(dsc)热谱图。图57描绘了当竞争性浆液材料为甲醇时在60℃下的差示扫描量热法(dsc)热谱图。图58描绘了当竞争性浆液材料为二氯甲烷(dcm)时在室温下的差示扫描量热(dsc)热谱图。图59描绘了当竞争性浆液材料为二氯甲烷(dcm)时在35℃下的差示扫描量热法(dsc)热谱图。图60描绘了二氯甲烷竞争性浆液在干燥前在室温下的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(顶部)；二氯甲烷竞争性浆液在干燥后在室温下的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(从顶部开始第3个)；和作为参考的结晶形式1、3和5的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(分别为从底部开始第2个、从顶部开始第2个和底部)。图61描绘了来自二级筛选的形式1的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(顶部)和来自大规模放大的形式1的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(底部)。图62描绘了来自大规模放大的形式1在干燥后的偏光显微术(plm)结果。图63描绘了来自大规模放大的形式1的热重分析(tga)和差热分析(dta)。图64描绘了来自大规模放大的形式1的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第一加热周期)。图65描绘了来自大规模放大的形式1的差示扫描量热法(dsc)热谱图(冷却周期)。图66描绘了来自大规模放大的形式1的差示扫描量热法(dsc)热谱图(第二加热周期)。图67描绘了来自大规模放大的形式1的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图68描绘了形式1在第0周时间点的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(顶部)；形式1在40℃和75％相对湿度下2周后的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(从顶部开始第2个)；形式1在40℃和75％相对湿度下4周后的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(从顶部开始第3个)；形式1在50℃下2周后的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(从顶部开始第4个和第5个)；形式1在室温下2周后的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(从顶部开始第6个)；和形式1在室温下4周后的粉末x射线衍射图谱(pxrd)(从顶部开始第7个，即底部)。图69描绘了形式1在40℃和75％相对湿度下储存两(2)周后的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图70描绘了形式1在40℃和75％相对湿度下储存四(4)周后的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图71描绘了形式1在50℃下储存两(2)周后的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图72描绘了形式1在50℃下储存四(4)周后的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图73描绘了形式1在室温下储存两(2)周后的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图74描绘了形式1在室温下储存四(4)周后的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)。图75描绘了形式1在室温下两(2)周后的高效液相色谱法(hplc)纯度分析。图76描绘了形式1在室温下四(4)周后的高效液相色谱法(hplc)纯度分析。图77描绘了形式1在40℃和75％相对湿度下两(2)周后的高效液相色谱法(hplc)纯度分析。图78描绘了形式1在40℃和75％相对湿度下四(4)周后的高效液相色谱法(hplc)纯度分析。图79描绘了形式1在50℃下两(2)周后的高效液相色谱法(hplc)纯度分析。图80描绘了形式1在50℃下四(4)周后的高效液相色谱法(hplc)纯度分析。图81描绘了形式1的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图82描绘了形式2的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图83描绘了形式3的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图84描绘了形式4的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。图85描绘了形式5的粉末x射线衍射图谱(pxrd)。具体实施方式通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而应理解，该详细描述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详细描述而对本领域技术人员变得明显。以下详细讨论本发明的一些实施方案。为了清楚起见，在描述实施方案时采用特定术语。然而，本发明并非意在受限于所选择的特定术语。相关领域的技术人员将认识到，在不脱离本发明的广泛概念的情况下，可以采用其他等同组分和开发其他方法。本说明书中任何地方引用的所有参考文献均通过引用而并入，如同其各自被单独并入。本文描述了化合物(i)的结晶形式：n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺化合物(i)具有某些生物学活性，包括但不限于抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。化合物(i)及其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物、共晶体和药学上可接受的溶剂化物可通过抑制pol1转录来抑制核糖体生物发生。还提供了化合物(i)的新型结晶形式的制备方法及其使用方法。还提供了包含化合物(i)的上述形式与其他药剂(例如，一种或多种另外的药用剂)组合的组合物，以及将这些形式与其他药剂联合使用的方法。如技术人员所熟知的，药用药物物质的盐形式和/或晶体结构的变化通常影响药用药物产品——特别是当制成固体口服剂型时——的溶出速率(其可影响生物利用度等)、可制造性(例如，操作简单、能够一致地制备已知强度的剂量)和稳定性(例如，热稳定性、保质期等)。在大量的结晶条件(例如，各种溶剂、溶剂混合物、不同的冷却速率等)下的实验表明，本文所述的特定结晶形式的产生是不可预测的，因此，开发了一致地产生这些结晶形式的具体方法。这些方法使得能够制备和表征本文公开的新型结晶形式。以下更详细地描述这些形式的制备和表征方法。化合物(i)的这些结晶形式可具有在固体形式中特别期望的特性，如溶出速率、吸收性和稳定性。例如，某些结晶形式表现出比其他结晶形式更高的固有溶解度和/或更快的溶出速率，这对于操作和配制目的可能是有利的。在另一个方面提供了化合物(i)的结晶形式，即，结晶形式1、2、3、4和5。这些结晶形式中的每一个均为化合物(i)的结晶样式。化合物(i)的这些晶体形式可用于制备药物组合物的固体剂型，该药物组合物表现出化合物(i)的生物学活性——包括治疗本文所讨论的增殖性病症的功效。新型结晶形式可比化合物(i)的多相形式或非晶形形式更稳定。在另一个方面，如本文进一步所述，本发明提供了制备化合物(i)的盐的特定晶体形式的方法。在另一个方面提供了使用本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)治疗对化合物(i)有反应的病况的方法。这类病况包括疼痛、炎症、血管生成和细胞增殖(例如，癌症)。在一个方面，本文描述了一种用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物(i)的结晶形式，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。在另一个方面，本文描述了一种用于治疗或预防哺乳动物的炎性疾病的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物(i)的结晶形式，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。在又一个方面，本文描述了一种用于治疗或预防哺乳动物的增殖性病症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物(i)的结晶形式，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。在另一个方面，本文描述了一种用于治疗或预防哺乳动物的疾病或病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物(i)的结晶形式。在一些实施方案中，本文所述的方法、化合物(i)的结晶形式和组合物可作为这些晶体形式中的两种或更多种的混合物来使用；晶体形式的混合物有时是有用的。在一些实施方案中，如本文所述，本文所述的方法和组合物可作为这些晶体形式中的一种或多种与另外的药用剂的混合物来使用。还提供了本文所述的晶体形式的试剂盒、组合物、联合疗法和单位剂型。缩写和定义可使用可从获得的chemdrawultra版本10.0来确定本文所述的一些化合物的命名法。如本文使用的，“非晶形的”是指其中晶体含量太少而无法通过pxrd或其他衍射技术来产生可识别图谱的材料。预期玻璃状材料是非晶形的。非晶形材料不具有真正的晶格，因此是玻璃状的而非真正的固体，在技术上类似于非常粘稠的非结晶液体。可将玻璃更准确地描述为准固体的非晶形材料，而非真实固体。因此，非晶形材料是指准固体的玻璃状材料。化合物从溶液中的沉淀通常会受到溶剂的快速蒸发的影响，而这可能有利于化合物的非晶形形式。如本文使用的，“结晶的”是指含有特定化合物的材料，其可被水合和/或溶剂化，或呈共晶体的形式，并且具有足够的晶体含量以表现出通过粉末x射线衍射(pxrd)或其他衍射技术可识别的图谱。结晶材料可通过许多其他分析技术来表征，包括红外光谱(例如，傅立叶变换红外光谱(ftir)、差示扫描量热法(dsc)、密度、晶体群和溶解度。通过溶解在溶液中的化合物的直接结晶或者在不同的结晶条件下获得的晶体的相互转化而从溶剂中获得的结晶材料可具有包含溶剂的晶体。被统称为结晶条件的特定的溶剂组成和结晶的物理性质(例如，结晶速率、温度)可导致一种晶体形式占主导地位，并可导致结晶材料具有该结晶条件所特有的物理和化学性质。本发明的盐形式可由母体化合物(即化合物(i))形成，这归因于母体化合物的可电离基团。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或者在本发明的母体化合物的酸性形式的情况下，这些盐可由无机碱或有机碱制备。通常，将盐制备成或用作药学上可接受的盐，该药学上可接受的盐被制备成药学上可接受的酸或碱的加成产物。合适的药学上可接受的酸和碱是本领域众所周知的，如用于形成酸加成盐的盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，以及用于形成碱式盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺等。制备合适的盐的方法在本领域中是成熟的。在一些情况下，所述化合物可同时包含酸性和碱性官能团，在这种情况下它们可具有两种离子化基团然而不具有净电荷。制备药学上可接受的盐及其制剂的标准方法在本领域是众所周知的，并在各种参考文献中有所披露，例如包括“remington:thescienceandpracticeofpharmacy”,a.gennaro著,第20版,lippincott,williams&wilkins,philadelphia,pa；p.heinrichstahl,camilleg.wermuth,pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse,第2版。此外，本发明的盐形式可以是无水的或包含溶剂，如水。在一些实施方案中，本发明的盐形式包括溶剂化物，如水合物。如本文使用的，“溶剂化物”是指通过溶剂化(溶剂分子与溶质的分子或离子组合)形成的化合物，或者由溶质离子或分子(即本发明的化合物)与一种或多种溶剂分子组成的聚集体。当水为溶剂时，相应的溶剂化物为“水合物”。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、水合物、六水合物等。本领域普通技术人员应当理解，本发明的盐形式的药学上可接受的盐和/或前药也可以以包含溶剂化物的形式存在。溶剂化物通常经由水合(是制备本发明的盐形式的任一部分)形成，或者通过本发明的无水盐形式自然吸收水分而形成。如本文使用的，术语“施用”及类似用语是指可用于使得化合物/组合物能够被递送至所需的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、外部和经直肠施用。本领域技术人员熟悉可使用的施用技术。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物经口服施用。如本文使用的，“共晶体”是指通常由两种或更多种不同的分子和/或离子化合物以化学计量比构成的既不是溶剂化物也不是简单盐的结晶单相材料的固体。如本文使用的，术语共晶体可包括水合物、溶剂化物和包合物。如本文使用的，“治疗”或“处理”是获得有益或理想结果(包括临床结果)的方法。对于本文目的而言，有益或理想结果包括但不限于以下一种或多种：减轻由病况(例如，癌症)导致的一种或多种症状、降低疾病的程度、稳定病况(例如，预防或延迟癌症等病况的恶化)、延迟或减缓病况进展、改善疾病状态、减少治疗病况所需的一种或多种其他药物的剂量、提高已患有或疑似患有病况的个体的生活质量，以及/或者延长存活期(包括总体存活期和无进展存活期)。“治疗”还包括减少癌症的病理学后果。本文所述的方法预期这些治疗方面中的任何一个或多个。如本文使用的，关于病况的“延迟”是指延期、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或推迟病况(例如，癌症)的发展和/或一种或多种症状。延迟可具有不同的时间长度，这取决于病史和/或被治疗的个体。对本领域技术人员显而易见的是，充分或显著的延迟实际上可包括在个体并未发展出病况(例如，癌症)的情况下的预防。“延迟”癌症发展的方法是一种在给定时间范围内降低疾病发展的概率和/或在给定时间范围内降低病况的程度的方法，该降低是与不使用该方法的情况相比。这类比较通常是使用统计学上显著数目的受试者基于临床研究来进行的。使用如常规体检或x射线等常规方法可检测癌症发展。发展也可指最初可能无法检测到的疾病进展，并且包括发生和发作。如本文使用的，相对于病况“处于风险下”的个体是指处于发展出病况(例如，癌症)的风险下的个体。在进行本文所述的治疗方法之前，“处于风险下”的个体可能患有或可能未患有可检测的病况，以及可能已显示或未显示与可检测的病况有关的症状。“处于风险下”表示个体具有一个或多个所谓的风险因素，这些因素是与病况发展相关的可测量参数。与不具有这些风险因素的个体相比，具有这些风险因素中的一个或多个的个体发展出病况的可能性更高。如本文使用的，关于材料的“药学上可接受的”是指在生物学上或在其他方面没有不合适的材料，例如，该材料可掺入到(例如，在制造或施用时)向个体施用的药物组合物中，而不会引起任何显著的不期望的生物效应或以有害的方式与组合物中所含的任何其他组分相互作用。如本文使用的，术语“药学上可接受的载体”是指技术人员已知的适合于向个体(例如，人)施用的例如溶剂、稳定剂、ph调节剂、张力调节剂、佐剂、粘合剂、稀释剂等。也可考虑两种或更多种载体的组合。如本文所述，药学上可接受的载体和任何另外的组分应是相容的，以用于特定剂型的预期施用途径(例如，口服)。技术人员将容易认识到这种适用性，尤其是凭借本文提供的教导。药学上可接受的载体或赋形剂优选满足毒理学测试和生产测试的标准，并且/或者包括在美国食品和药品监督管理局制定的《非活性成分指南》中。关于治疗，本文所用的“有效量”是指这样的量，该量对特定病况(例如，癌症)或其一种或多种症状产生期望的药理学作用和/或生理作用，并且/或者完全地或部分地防止该病况或其症状的发生或复发，并且/或者就部分地或完全地治愈病况(例如，癌症)和/或归因于该病况的不良反应而言可以是治疗性的。关于本文所述的病况(例如，癌症)，药学上或治疗上的有效量可包括足够的量，该量减少癌细胞数目、减小肿瘤大小、抑制(即，在一定程度上减缓，优选停止)癌细胞浸入周围器官、抑制(即，在一定程度上减缓，优选停止)肿瘤转移、在一定程度上抑制肿瘤生长、预防现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞、具有细胞生长抑制作用和/或细胞毒性、恢复或维持血管停滞或者预防血管停滞的受损或丧失、减轻肿瘤负担、降低发病率和/或死亡率，和/或在一定程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状，等等。有效量可延长无进展存活期(例如，如通过实体瘤疗效评价标准recist或ca-125改变所测量的)、导致客观反应(包括部分反应或完全反应)、增加总存活时间和/或改善癌症的一种或多种症状(例如，如通过fosi评估的)。在某些实施方案中，药学上的有效量足以预防病况，如预防性地向个体施用。有效量包括根除或改善正在治疗的潜在病况，和/或根除或改善与潜在病况相关的一种或多种症状，使得个体报告感觉或病况有所改善(例如，疼痛强度和/或持续时间减少)，即使个体可能仍患有该潜在疾病。有效量还包括疾病(例如，癌症)的进展停止或减慢，不论是否实现了疾病或病况的改善。鉴于本文提供的教导，“有效量”可根据以下情况而不同：所施用的组合物、所治疗/预防的病况(例如，癌症类型)、所治疗或预防的病况的严重程度、个体的年龄、体型、体重和相对健康、施用途径和形式、医师或兽医师(如果适用的话)的判断和本领域技术人员所理解的其他因素。可例如通过使用来自一种或多种临床评价、生理学评价、生物化学评价、组织学评价、电生理学评价和/或行为评价的数据来评估有效量。如本领域所理解的，可以以一个或多个剂量来施用“有效量”，即，可能需要单剂量或多剂量来达到期望的治疗终点。可考虑在施用一种或多种另外的药用剂的情况下的有效量，并且如果与一种或多种另外的药用剂结合时可实现或实现了一个或多个期望的或有益的结果，则可考虑给予有效量的结晶。当用于治疗/预防的方法和本文所述的晶体形式及其组合物的用途时，“有需要的”的个体可以是已确诊、先前已经治疗和/或疑似患有待治疗的病况(例如，增殖性疾病如癌症)的个体。就预防而言，有需要的个体也可以是处于病况(例如，病况的家族史、指示病况风险的生活方式因素等)风险下的个体。在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物，包括但不限于牛、马、猫、兔、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是灵长类动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该个体是人，包括成人、儿童、婴儿和早产儿。在一些实施方案中，该个体是非哺乳动物。在一些变型中，该灵长类动物是非人灵长类动物如黑猩猩，以及其他猿类和猴类。在一些实施方案中，该哺乳动物是农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一些实施方案中，该个体是非哺乳动物，包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。关于本文所述的晶体形式，“联合疗法”是指包括晶体的第一疗法与第二疗法(例如，手术和/或另外的药用剂)联合，以用于治疗、稳定、预防和/或延迟疾病或病况。与另一种化合物“联合”施用包括通过相同或不同途径，在相同或不同的组合物中依次地、同时地或连续地施用。在一些实施方案中，该联合疗法任选地包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂、非药学活性化合物和/或惰性物质。如本文使用的，关于本文所述晶体形式的术语“另外的药用剂”是指除特定晶体形式以外的活性剂(例如药物和/或不同的结晶形式)，施用这些活性剂以引发治疗效果。该药用剂可针对的治疗效果与旨在用晶体来治疗或预防的病况(例如，癌症)相关，或者该药用剂可旨在治疗或预防潜在病况(例如，肿瘤生长、出血、溃疡、疼痛、淋巴结肿大、咳嗽、黄疸、肿胀、体重减轻、恶病质、出汗、贫血、副肿瘤性现象、血栓形成等)的症状，或旨在进一步降低结晶形式的副作用的出现频率或严重程度。本文提及的“约”某个值或参数包括(并描述)针对该值或参数本身的变化。例如，提及“约y”的描述包括对“y”的描述。当与测量值结合使用时，“约”包括至少涵盖与测量特定值的方法相关的不确定性的范围，并且可包括规定值+/-一个或两个标准偏差的范围。当用于描述估计值或化合物剂量时，其包括规定值+/-10％的范围，或在一些实施方案中包括规定值+/-5％的范围。特别是，当用于描述来自pxrd的结果时，术语“约”是指+/-0.2度(即，°2θ)的数据变化。当用于描述来自dsc的结果时，术语约是指+/-3度(即，℃)的数据变化。如本文以及所附权利要求书中使用的，除非上下文中另有明确说明，否则单数形式不定冠词“a”和“an”和定冠词“the”包括复数引用物。应当理解，本文描述的方面和变型包括“由…组成”和/或“基本上由…组成”的方面和变型。术语“a”和“an”不表示数量限制，而是表示存在至少一个所提及的项目。术语“a”和“an”可与“一个或多个”或“至少一个”互换使用。术语“或”或“和/或”用作功能词语，以指示将两个词语或表达一起使用或单独地使用。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意思为“包括但不限于”)。针对相同组分或性质的所有范围的端点均是包含性的，并且可以独立地组合。术语“本发明的盐形式”、“这些盐形式”、“这类盐形式”、“盐形式”和“本发明盐形式”是指本文所述的盐形式，如非晶形盐形式或结晶盐形式。此外，本发明的盐形式可以调节(即抑制或增强)ck2蛋白、pim蛋白或两者的生物学活性，因此在本文中也被称为“调节剂”或“ck2和/或pim调节剂”。除非另有定义或在上下文中明确说明，否则本文使用的所有技术和科学术语及缩写具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物i)的多相形式将在n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)中的2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-甲酸钠盐(1a，99mg，0.25mmol)、盐酸甲胺(25mg，0.38mmol，1.5当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu，144mg，0.38mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(49mg，0.38mmol，1.5当量)合并，并在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入水(8ml)中，并冷却至4℃持续16h。收集沉淀物，并用4:1的水:n,n-二甲基甲酰胺(1ml)和水(1ml)洗涤。将固体悬浮于水(200μl)中，并添加20％碳酸钠水溶液(200μl)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后收集固体，并用水(3x1ml)洗涤，得到呈黄色结晶固体的化合物(i)的多相形式(16mg，0.041mmol，16％)。lcms：100％，rt：1.678min，esmsm/z389.1(m+h)+。1hnmr(300mhz,cdcl3-d)δ10.56–10.34(m,1h),8.99(d,j＝8.1hz,1h),8.64(s,1h),7.96(d,j＝9.0hz,2h),7.95(d,j＝7.8hz,1h),7.57(t,j＝7.8hz,1h),7.47(t,j＝7.8hz,1h),6.71(d,j＝9.0hz,1h),4.41–3.69(m,4h),3.21(d,j＝4.8hz,3h),3.00–2.81(m,2h),2.74–2.58(m,2h),2.44(s,3h),2.27–2.07(m,2h)。n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物i)的多相形式如通过pxrd分析显示，化合物(i)是高度结晶的(参见图1)。偏光显微术显示化合物(i)由没有确定形态的小的双折射颗粒组成(参见图2)。热重分析(tga)显示，直到150℃之前没有质量损失，而dt迹线显示在212.9℃处出现急剧的吸热，该吸热在214.8℃处达到峰值(参见图3)。直到200℃之前没有发现显著的降解。差示扫描量热法(dsc)分析显示，在第一加热周期中在211.4℃处出现且在214℃处达到峰值的尖锐的很好地确定的吸热峰(参见图4)。还在第二加热周期中观察到在133.4℃处开始并在143.5℃处达到峰值的小的放热峰，其可代表重结晶(参见图5)。随后观察到在211.3℃处出现且在214.1℃处达到峰值的吸热峰，表明熔融事件。重量法蒸汽吸附(gvs)分析还表明，化合物(i)展示出在高达90％的相对湿度(rh)下0.8％的质量摄取，从而表明化合物(i)是非吸湿性的(参见图6)。n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物i)的结晶形式1通过将200mg化合物(i)添加至2.4ml丙酮中制备化合物(i)在丙酮中的混合物(例如，浆液)来制得化合物(i)的结晶形式1。然后将所得浆液在约5℃至25℃下进行温度循环，持续约72小时的时间段。使用丙酮、乙腈、tbme、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、甲醇、丙-2-醇、四氢呋喃和甲苯作为浆液的溶剂来重复上述程序(参见图8)。还由丙酮浆液大规模地再现形式1。pxrd分析显示，形式1的干净形成是可再现的。观察到，pxrd2θ衍射图类似于多相起始材料，存在多个峰差异，最显著的是在2θ＝大约12°处的峰的缺失(参见图18)。plm分析显示，颗粒在干燥前后均呈现双折射且没有确定的形态(参见图19和图20)。tga(参见图21)显示直到峰在214.1℃处的吸热事件之前没有质量损失(dta迹线)。观察到在该吸热附近质量略有增加。dsc分析(第一加热周期)显示在211.6℃处出现且在214.9℃处达到峰值的吸热(参见图22)。该吸热事件可能与相关焓值为82.6mj/mg的结晶化合物(i)的熔融有关。在第二加热周期中，还观察到在141.3℃处出现且在151.1℃处达到峰值的放热事件，这归因于形式1的重结晶。观察到在211.1℃处出现且在214.2℃处达到峰值的第二次吸热事件(参见图23)。这与第一加热周期的吸热事件密切相关，并且可能与结晶化合物(i)的熔融有关。1hnmr分析证实了化合物(i)结晶为形式1时的结构完整性(参见图24)。通过丙酮浆液再现1g规模的形式1。pxrd分析证实了形式1在1g规模上的再现性(参见图61)。plm分析显示存在没有确定形态的小的双折射颗粒(参见图62)。tga显示直到峰在214.1℃处的吸热事件之前没有质量损失(dta迹线)(参见图63)。观察到在该吸热附近质量略有减少。第一加热周期的dsc分析显示在211.5℃处出现且在214.4℃处达到峰值的吸热(参见图64)。该吸热事件可能与化合物(i)的熔融有关。在冷却周期中观察到在185.2℃处出现且在179.8℃处达到峰值的放热事件(参见图65)。这可能归因于化合物(i)的重结晶。在第二加热周期中观察到在211.5℃处出现且在214.3℃处达到峰值的吸热。这可能归因于重结晶化合物(i)的熔融(参见图66)。图67提供了来自大规模放大的形式1的1hnmr分析(cdcl3，500mhz)的结果。形式1是稳定的，并且在环境条件(密封小瓶)和40℃/75％rh(封小瓶)下储存7天后保持其形式。形式1在储存后的pxrd分析结果在图52中提供。形式1是稳定的，并且在40℃/75％rh、50℃和室温下储存2周和4周后保持其形式。pxrd衍射图显示，形式1没有形式变化，也没有在稳定性测试后经历结晶变化(参见图68)。图69-74中提供的nmr分析(cdcl3，500mhz)表明，形式1保持其结构完整性，并且在进一步的稳定性测试后没有发生降解。具体地，图69显示了形式1在40℃和75％相对湿度下储存2周后的1hmr分析；图70显示了形式1在40℃和75％相对湿度下储存4周后的1hmr分析；图71显示了形式1在50℃下储存2周后的1hmr分析；图72显示了形式1在50℃下储存4周后的1hmr分析；图73显示了形式1在室温下储存2周后的1hmr分析；而图74显示了形式1在室温下储存4周后的1hmr分析。表5和图75-80中提供的高效液相色谱法(hplc)分析表明，形式1在2和4周的时间点在40℃和75％相对湿度下、50℃和室温下都保持较高水平的纯度。具体地，图75显示了形式1在室温下储存2周后的hplc纯度分析；图76显示了形式1在室温下储存4周后的hplc纯度分析；图77显示了形式1在40℃和75％相对湿度下储存2周后的hplc纯度分析；图78显示了形式1在40℃和75％相对湿度下储存4周后的hplc纯度分析；图79显示了形式1在50℃下储存2周后的hplc纯度分析；而图80显示了形式1在50℃下储存4周后的hplc纯度分析。表5：稳定性研究后形式1的hplc纯度n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物i)的结晶形式2通过将200mg化合物(i)添加至2.4ml的1,4-二氧杂环己烷中制备化合物(i)在1,4-二氧杂环己烷中的混合物(例如，浆液)来制得化合物(i)的形式2。然后将该浆液在约5℃至25℃下进行温度循环，持续约72小时的时间段。形式2的pxrd分析如图9所示。由1,4-二氧杂环己烷浆液大规模再现形式2。pxrd分析显示，经分析，在浆化后72小时，形式2最初是不可再现的(图25，二级筛选结晶#1)。然而在额外72小时后，产生形式2(参见图25，二级筛选结晶#2)。plm分析说明，形式2在干燥前后均由没有确定形态的小的双折射颗粒组成(参见图26和图27)。tg/dta显示，直到在64.4℃处出现且在74.3℃处达到峰值的吸热事件之前有0.1％的初始质量损失(参见图28)。观察到与该事件相关的质量损失为11.6％，这可能对应于溶剂损失。然后观察到在210.1℃处出现且在213.3℃处达到峰值的第二次吸热，这表明化合物(i)熔融。第一加热周期的dsc分析说明了在59.3℃处出现且在68.8℃处达到峰值的初始放热事件，经与tga迹线相比，预计这对应于形式2的去溶剂化(参见图29)。观察到在211.1℃处出现且在213.6℃处达到峰值的第二次放热事件。在第二加热周期中，观察到在138.5℃处出现且在151.6℃处达到峰值的放热事件，这可能与化合物(i)的重结晶有关(参见图30)。这导致在211℃处出现且在213℃处达到峰值的吸热事件，这归因于化合物(i)的熔融。1hnmr分析证实了形式2的化合物(i)的结构完整性(参见图31)。可观察到3.64ppm的1,4-二氧杂环己烷的存在。形式2是稳定的，并在环境条件(密封小瓶)下储存7天后保持其形式。在40℃/75％rh(密封小瓶)下储存7天后，形式2转变为形式1。图52显示了形式2在储存后的pxrd分析的结果。n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物i)的结晶形式3通过将200mg化合物(i)添加至400微升二氯甲烷中制备化合物(i)在二氯甲烷中的混合物(例如，浆液)来制得化合物(i)的形式3。然后将所得浆液在约5℃至25℃下进行温度循环，持续约72小时的时间段。图82显示了形式3的pxrd分析。图12显示了经蒸发而留下形式3时二氯甲烷冷却结晶的pxrd分析。最初，形式3的产生似乎是不可再现的(参见图13)。如图13所示，在随后的重复中产生了不同的形式。在初级晶体形式筛选中准备了足够量的形式3，以允许在开始二级晶体形式筛选之前进行tg/dta和dsc分析。tg/dta显示，在60.1℃处出现且在66.6℃处达到峰值的吸热(dta迹线)之前有0.1％的初始质量损失，该吸热与14.9％的重量损失同时发生，从而表明材料的去溶剂化(参见图14)。在85.3℃和124.1℃之间发生较小的放热事件，随后是在207.7℃处出现且在212.9℃处达到峰值的吸热事件。预期这与结晶化合物(i)的熔融有关。第一加热周期的dsc分析显示了在54.4℃处出现且在61℃处达到峰值的宽的吸热事件(参见图15)。随后是第二次吸热事件，其开始于209.5℃处，在213.2℃处达到峰值。在冷却周期中观察到在149.1℃处出现且在153.5℃处达到峰值的小的放热，这可能归因于化合物(i)的重结晶(参见图16)。第二加热周期显示在138.6℃处出现且在154.3℃处达到峰值的放热事件。这导致在210℃处出现且在213.4℃处达到峰值的第二次吸热事件，预期对应于形式3的熔融。图17显示了来自初级晶体形式筛选的形式3的第二加热周期的dsc分析。由二氯甲烷浆液大规模地生产形式3。pxrd分析显示形式3的干净形成是可再现的(参见图32)。plm分析显示，形式3在干燥前由小的双折射颗粒组成，而在干燥后由没有确定形态的颗粒与大的杆状颗粒的混合物组成(参见图33、图34和图35)。tg/dta显示，直到在49.2℃处出现且在68.5℃处达到峰值的吸热事件之前有大约0.5％的初始质量损失(参见图36)。观察到与该事件有关的大约为4.5％的进一步质量损失，这可能对应于溶剂损失。观察到在207.7℃处出现且在212℃处达到峰值的第二次吸热事件，这表明化合物(i)的熔融。第一加热周期的dsc分析显示在52.9℃处出现且在67.7℃处达到峰值的初始宽吸热事件，经与tga迹线比较，预期这对应于形式3的去溶剂化(参见图37)。在149.6℃处出现小的放热事件，并在153.2℃处达到峰值。由于熔融而导致的最终吸热事件在210.4℃处出现，并在214.0℃处达到峰值。在第二加热周期中，观察到在151℃处出现且在162℃处达到峰值的放热事件，这可能与形式3的重结晶有关(参见图38)。这导致在209.2℃处出现且在214℃处达到峰值的吸热事件，表明结晶形式3的熔融。1hnmr分析显示了形式3的化合物(i)的结构完整性(参见图39)。可观察到5.30ppm的二氯甲烷的存在。形式3是稳定的，并在环境条件(密封小瓶)下储存7天后保持其形式。在40℃/75％rh(密封小瓶)下储存7天后，形式3转变为形式1。图52提供了形式3在储存后的pxrd分析的结果。n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物i)的结晶形式4通过将200mg化合物(i)溶解在2.2ml二氯甲烷中来制得化合物(i)的形式4。将得到的悬浮液过滤，并允许其在无盖小瓶中在环境条件下经历蒸发结晶。形式4的pxrd分析如图10所示。通过将化合物(i)在二氯甲烷中蒸发结晶来大规模地生产形式4。pxrd分析显示，由初级筛选产生的形式是不可再现的(参见图40)。然而，二级筛选产生的形式与重复初级筛选得到的形式相同(参见图39，dcm蒸发重复#1)。该晶体形式似乎是该实验的两次重复所产生的材料的混合物(参见图39，重复#1和重复#2)。plm图像显示，形式4由没有确定形态的小的双折射颗粒组成(参见图41)。形式4的tg/dta显示质量损失为9.75％，这与在59.6℃处出现且在72℃处达到峰值的吸热事件同时发生(参见图42)。这些事件表明材料的去溶剂化。第二次吸热事件可能归因于在211.2℃处出现且在214.2℃处达到峰值的材料的熔融。第一加热周期的dsc分析显示在46.4℃处出现且在62.9℃处达到峰值的小的吸热事件(参见图43)。根据与tga迹线的比较，预期这对应于形式4的去溶剂化。归因于化合物(i)的熔融的第二次吸热事件在211℃处出现，并在213.7℃处达到峰值。在第二加热周期中，观察到在160.1℃处出现且在166.1℃处达到峰值的放热事件，这可能与形式4的重结晶有关(参见图44)。这导致在209.3℃处出现且在213.8℃处达到峰值的吸热事件，对应于化合物(i)的熔融。1hnmr谱显示了形式4的化合物(i)的化学完整性(参见图45)。可观察到5.3ppm的二氯甲烷的存在。形式4是稳定的，并在环境条件(密封小瓶)下储存7天后保持其形式。在40℃/75％rh(密封小瓶)下储存7天后，形式4转变为形式1。图52提供了形式4在储存后的pxrd分析的结果。n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(化合物i)的结晶形式5通过将200mg化合物(i)溶解在2.2ml二氯甲烷中来制得化合物(i)的形式5。将20ml庚烷添加至得到的悬浮液中，以使材料从溶液中沉淀出来。形式5的pxrd分析如图11所示。大规模地生产形式5。pxrd分析证实，形式5初始是不可大规模再现的(参见图46，即时dcm反溶剂)。将二氯甲烷/庚烷溶液放置过夜，并在分析时观察到向形式5的转变(次日dcm-反溶剂二级筛选)。plm分析显示，形式5由大的杆状颗粒组成，其在干燥后显示出双折射性(参见图47)。tga迹线显示，直到300℃，形式5显示出0.2％的质量损失，然而这可能是由于形式5熔融而在盘中发生的事件而非真实事件(参见图48)。观察到在211.5℃处出现且在213.5℃处达到峰值的吸热事件，表明化合物(i)的熔融。第一加热周期的dsc分析是干净的，具有在211.4℃处出现且在213.5℃处达到峰值的吸热事件，这表明材料的熔融(参见图49)。第二加热周期显示两个放热峰。第一次放热事件在151.8℃处出现，并在165.8℃处达到峰值，这直接导致在178.5℃处出现且在182.7℃处达到峰值的较小的放热事件。观察到在209.1℃处出现且在212.2℃处达到峰值的吸热事件，这可能归因于化合物(i)的熔融。1hnmr谱显示了形式5的化学结构(参见图51)。可观察到5.30ppm的二氯甲烷的存在。形式5是稳定的，并在环境条件和在40℃/75％rh(密封小瓶)下储存7天后保持其形式。药物组合物本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)可用于通过将所述结晶形式与本领域已知的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稳定剂和/或其他药剂组合来制备组合物(如药物组合物)，以供在本文所述的治疗方法、施用方法和剂量方案中使用。鉴于本文提供的教导，所述组合物可根据待治疗的病况、待施用的化合物的量、个体的病况以及其他对于本领域普通技术人员而言将显而易见的变量而变化或调整。结晶形式可配制成例如固体、半固体和液体剂型，如片剂、丸剂、粉末、液体溶液或悬浮液(例如，当与表面相互作用抑制剂一起配制时)、栓剂、可注射的和可输注的溶液，以及喷雾剂。优选的形式取决于预期的施用方式和治疗应用。以下组合物、添加剂和方法仅为示例性的而绝非限制性的。与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)一起使用的添加剂例如包括：赋形剂(例如，一种或多种赋形剂)、抗氧化剂(例如，一种或多种抗氧化剂)、稳定剂(例如，一种或多种稳定剂)、防腐剂(例如，一种或多种防腐剂)、ph调节剂和缓冲剂(例如，一种或多种ph调节剂和/或缓冲剂)、张力调节剂(例如，一种或多种张力调节剂)、增稠剂(例如，一种或多种增稠剂)、悬浮剂(例如，一种或多种悬浮剂)、结合剂(例如，一种或多种结合剂)、增粘剂(例如，一种或多种增粘剂)、表面相互作用抑制剂等等，它们单独使用或与一种或多种另外的药用剂联合使用，条件是该另外的组分对于待治疗的特定疾病(例如，癌症)而言是在药学上可接受的。在一些实施方案中，该组合物可包含两种或更多种本文所述的另外的组分的组合(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种或更多种另外的组分)。在一些实施方案中，该组合物可包含与在相邻颗粒之间产生物理屏障的表面相互作用抑制剂结合的结晶形式。在一些实施方案中，该添加剂包括加工剂、药物递送调节剂和增强剂，诸如例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等以及上述任何两种或更多种的组合。其他合适的药学上可接受的赋形剂在remington’spharmaceuticalsciences,merckpub.co.,newjersey第18版(1996)和remington:thescienceandpracticeofpharmacy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,第20版(2003)和第21版(2005)；rowe,raymondc；sheskey,paulj；cook,walterg；fenton,mariane.,handbookofpharmaceuticalexcipients,第7版中描述。适合于口服施用的组合物可包含例如(a)液体溶液(例如，结晶形式与一种或多种含有表面相互作用抑制剂的溶剂合并)，如溶解在诸如水、盐水或橙汁等稀释剂中的有效量的化合物，(b)各自含有预定量的活性成分(作为固体或颗粒)的胶囊、小袋或片剂，(c)在适当液体中的悬浮液(包括微悬浮液)，(d)合适的乳液，和(e)粉末。片剂形式可包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸，以及其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可包括在调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性成分，以及在惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶、乳液、凝胶等)中包含活性成分的软锭剂，除活性成分外，其还含有本领域已知的赋形剂。本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)可包封在硬或软的胶囊中，可压制成片剂，或者可与饮料或食物混掺或以其他方式掺入饮食中。可通过将结晶形式与惰性药物稀释剂混合，并将混合物插入到适当大小的硬明胶胶囊中来配制胶囊。如果需要软胶囊，则可通过机器将结晶形式与可接受的植物油、石油醚或其他惰性油的浆液封装到明胶胶囊中。用于口服施用的液体剂型可包括含有本领域常用的惰性稀释剂(如水)的药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。这类制剂还可包含佐剂，诸如表面相互作用抑制剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、环糊精和甜味剂、调味剂和加香剂。本领域技术人员将理解，本发明不包括完全溶剂化的结晶固体或非晶形固体，并且该结晶形式应不溶于载体中，以保持结晶形式以供在特定组合物中使用。适合肠胃外施用的组合物包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使制剂与预期受体的血液相容的溶质；以及水性和非水性的无菌悬浮液，其可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。所述组合物可存在于诸如安瓿和小瓶等单位剂量或多剂量的密封容器中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用前添加注射用的无菌液体赋形剂(即，水)就可用于本文所述的治疗方法、施用方法和剂量方案。即时注射溶液和悬浮液可由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。可使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，根据本领域已知技术来配制可注射制品(例如，无菌可注射的水性悬浮液或油质悬浮液)。在一些实施方案中，将本文所述的结晶形式——如本文所述的非晶形盐形式或结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)配制成微悬浮液(例如，用于肠胃外施用、口服施用或其他方式)。微悬浮液是微晶在热力学上稳定的分散体，其可通过充当分散剂的表面活性剂分子的界面膜来稳定(encyclopediaofpharmaceuticaltechnology(newyork:marceldekker,1992),第9卷,该内容通过引用并入本文)。无菌可注射制品也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在丙二醇中的溶液。无菌注射制品也可以是在施用前使用可接受的媒介物来重建的无菌粉末。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射制品。以液体形式配制的源自本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)的组合物(用于口服施用、肠胃外施用或其他方式)可具有在约3.5至约9.0范围内的ph，包括例如在约5.0至约8.0、约6.5至约7.5和约6.5至约7.0内的任何ph范围。在一些实施方案中，将组合物的ph配制为不小于约6，包括例如不小于约6.5、7或8中的任何一个(例如，约8)。通过添加合适的张力调节剂如甘油也可使组合物与血液等渗。本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)也可被配制为通过吸入来施用。适于气雾剂施用的包含结晶形式的组合物可包括例如水性和非水性等渗无菌溶液(可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质)，以及水性和非水性无菌悬浮液(可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂)，其单独使用或与其他合适的组分联合使用且可被制成可经由吸入施用的气雾剂组合物。可将这些气雾剂制剂放入加压的可接受的推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。它们也可被配制成用于诸如在喷洒器或雾化器中的非加压制品的药物。还设计了针对药物的各种持续释放体系，并且可将其应用于本发明的盐形式。参见，例如美国专利号5,624,677，其方法通过引入并入本文。本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)也可被配制成用于直肠施用的栓剂形式。它们可通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体而在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放该药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)还可被配制用于外部施用，尤其是当治疗目标包括外部应用容易到达的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。容易地制备针对这些区域或器官中的每一个的合适的外部用组合物。下肠道的外部应用可以以直肠栓剂制剂(见上文)或合适的灌肠剂制剂来实现。也可使用外部透皮贴剂。还提供了包含本文所述的组合物(例如，包含本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)的组合物)的单位剂型。这些单位剂型可以以单个或多个单位剂量储存在合适的包装中，并且还可进一步灭菌和密封。例如，药物制剂(例如，药物组合物的剂量或单位剂型)可包含(i)结晶形式和(ii)药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物还包含可用于治疗特定病况(例如，癌症)的一种或多种其他化合物(或其药学上可接受的盐)。在各种变型中，所述组合物中结晶形式的量包括在以下任何范围内：约5至约50mg、约20至约50mg、约50至约100mg、约100至约125mg、约125至约150mg、约150至约175mg、约175至约200mg、约200至约225mg、约225至约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、约350至约400mg、约400至约450mg或约450至约500mg。在一些实施方案中，该组合物中结晶形式的量(例如，剂量或单位剂型)在约5mg至约500mg范围内，如约30mg至约300mg或约50mg至约200mg。在一些实施方案中，该组合物和载体适合于口服施用。在一些实施方案中，该结晶形式是组合物中包含的用于治疗病况(例如，癌症)的唯一药物活性剂。试剂盒本文还提供了试剂盒，其包含用于治疗对本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)有反应的疾病(例如，癌症)的材料。试剂盒可包含本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)，并且任选地包含使用说明书(例如，关于制备和/或施用包含该结晶形式的组合物的说明书)。还可包括该组合物可能的副作用的详细信息以及任何其他相关信息。说明书可以是任何适当的格式，包括但不限于印刷品、录像带、计算机可读盘、光盘或基于互联网的说明指导。在一个方面，提供了一种用于治疗患有或易患本文所述的疾病或病况(例如，癌症)的个体的试剂盒，其包含第一容器和使用说明书，该第一容器包括一定剂量的如本文公开的制剂。该容器可以是本领域已知的任何容器，并且适合于静脉内制剂的储存和递送。在某些实施方案中，该试剂盒还包含第二容器，该第二容器包含用于制备待向个体施用的制剂的药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂等。在一些实施方案中，试剂盒包括带有标签的容器。合适的容器包括例如瓶、小瓶和试管。容器可由诸如玻璃或塑料等的多种材料形成。容器可容纳本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)或其组合物。容器上的标签可指示结晶形式、组合物或药物活性剂(化合物(i))用于治疗或抑制对化合物(i)有反应的病况(例如，癌症)，并且还可指示针对供体内或体外使用的指导，如本文所述的那些。试剂盒可进一步包含从商业和用户角度考虑所期望的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器以及具有关于进行本文所述的任何方法的说明的包装插页。在一些实施方案中，试剂盒包含上述容器和含有缓冲液的第二容器。试剂盒可包括与本文所述的制剂结合使用的另外的药用剂。在一些变型中，该另外的药用剂可以是一种或多种抗癌药物。这些药剂可以以单独的形式提供，或者与本文所述的结晶形式混合，条件是这种混合不会降低本文所述的药用剂或制剂的有效性，并且与施用途径相容。类似地，试剂盒可包含用于辅助疗法的另外的药剂或本领域技术人员已知的对治疗或预防本文所述的病况(例如，癌症)有效的其他药剂。还可提供包含足够剂量的本文所述的化合物(包括其组合物)的试剂盒，以为个体提供延长时间段的有效治疗，如1-3天、1-5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或更长。试剂盒可包含以单位剂型或多次使用形式包装的如本文所述的组合物。试剂盒还可包含多个单位的单位剂型。试剂盒可用于本文所述的任何方法，包括例如治疗患有癌症的个体或延迟癌症。在某些实施方案中，试剂盒可包含一定剂量的至少一种如本文公开的制剂。试剂盒还可包含用于递送其组合物的手段。治疗方法本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)或其药学上可接受的盐可用于制备用于治疗哺乳动物的将会受益于pol1转录抑制的疾病或病况的药物。治疗需要这种治疗的哺乳动物的本文所述的任何疾病或病况的方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种本文所述的结晶形式或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。在一些实施方案中，本发明提供了治疗与聚合酶i转录相关的病况的方法，其包括：向有需要的患者施用有效量的本发明的结晶形式。在另一个实施方案中，本发明提供了抑制聚合酶i转录的方法，其包括使该酶与本发明的活性形式接触。在其他实施方案中，本发明提供了抑制聚合酶i转录的方法，其包括向受试者施用第一结晶形式，该第一结晶形式在体内转化为本发明的活性形式。“与聚合酶i转录相关的病况”包括其中抑制聚合酶i转录提供治疗益处的那些病症和疾病，如癌症、变态反应/哮喘、免疫系统的疾病和病况、炎症、中枢神经系统(cns)的疾病和病况、心血管疾病、病毒感染、皮肤疾病，以及与不受控制的血管生成相关的疾病和病况等。在本文中使用通用术语来描述与聚合酶i转录相关的病况的情况下，应理解的是，在各种诊断手册和其他材料中提及的更具体描述的病况包括在本发明的范围内。如本文使用的，术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖并在一些情况下转移(扩散)的细胞异常生长。癌症的类型包括但不限于实体瘤(如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤)的实体瘤)或血液肿瘤(如白血病)。参见dingxz等人,anticancerdrugs.2005年6月；16(5):467-73.review；chenx等人,clincancerres.2004年10月1日；10(19):6703-9，上述文献中的每一个通过引用而全文并入本文。例如，可以理解的是，癌症的治疗包括所有瘤形成的治疗，不论其组织病理学表现如何。具体地，可治疗的癌症包括但不限于：血癌，包括骨髓纤维化、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)；皮肤癌，包括黑素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌；骨癌；肝癌；肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)；脑癌；乳腺癌；前列腺癌；喉癌；胆囊癌；胰腺癌；直肠癌；胆管癌；甲状旁腺癌；甲状腺癌；肾上腺癌；神经组织癌；膀胱癌；脾癌；头颈癌，包括颌癌、口癌和鼻癌；结肠癌；胃癌；睾丸癌；食道癌；子宫癌、子宫颈癌和外阴癌；结肠直肠癌；支气管癌；胆管癌；膀胱癌；肾癌；卵巢癌；胰腺癌；多发性骨髓瘤；淋巴瘤；基底细胞癌；溃疡性鳞状细胞癌和乳头状鳞状细胞癌；骨肉瘤；尤文肉瘤；网状细胞肉瘤；骨髓瘤；巨细胞瘤；胰岛细胞瘤；急性和慢性淋巴细胞和粒细胞瘤；毛细胞瘤；腺瘤；增生；髓样癌；嗜铬细胞瘤；粘膜神经瘤；肠神经节瘤；增生性角膜神经瘤；马方综合征样体型肿瘤；维尔姆斯瘤；精原细胞瘤；卵巢瘤；平滑肌瘤；宫颈发育异常和原位癌；神经母细胞瘤；视网膜母细胞瘤；骨髓增生异常综合征；蕈样真菌病；横纹肌肉瘤；星形细胞瘤；非霍奇金淋巴瘤；卡波西肉瘤；成骨性肉瘤和其他肉瘤；恶性高钙血症；真性红细胞增多症；腺癌；多形性成胶质细胞瘤；神经胶质瘤；淋巴瘤；表皮样癌以及其他癌和肉瘤。良性肿瘤也可通过本发明的结晶形式治疗，包括但不限于血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、听神经瘤、纤维神经瘤、胆管腺瘤、胆管囊腺瘤、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节性再生性增生、沙眼、生脓性肉芽瘤等，以及错构瘤病况，如peutz-jeghers综合征(pjs)、cowden病、bannayan-riley-ruvalcaba综合征(brrs)、proteus综合征、lhermitte-duclos病和结节性硬化症(tsc)。本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)也可用于治疗由于手术期间对身体组织的损伤而引起的异常细胞增殖。这些损伤可由于各种外科手术程序(如关节手术、肠手术和瘢痕疙瘩形成)而引起的。产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。可使用本发明治疗的重复性运动障碍包括腕管综合症。本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)也可用于预防再狭窄，以控制响应于脉管疾病治疗中的支架引入的脉管系统中正常细胞的不期望增殖。可使用本发明的poli转录抑制剂治疗的与器官移植相关的增殖反应包括归因于潜在器官排斥或相关并发症的增殖反应。具体地，这些增殖反应可发生在心、肺、肝、肾和其他身体器官或器官系统的移植期间。本文所述的结晶形式(例如，形式1、2、3、4和5)也可用于治疗异常血管生成，包括伴随以下病症的异常血管生成：类风湿性关节炎、缺血再灌注相关脑水肿和损伤、皮质局部缺血、卵巢增生和血管增生(多囊卵巢综合征)、子宫内膜异位、银屑病、糖尿病性视网膜病变和其他眼部血管生成疾病如早产儿视网膜病变(晶状体后纤维增生)、黄斑变性、角膜移植排斥、神经肌肉性青光眼、osterwebber综合征、视网膜/脉络膜新血管形成和角膜新血管形成、best病、近视、视盘小凹、stargart病、paget病、静脉阻塞、动脉阻塞、镰状细胞性贫血、类肉瘤、梅毒、弹性假黄瘤、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、lyme病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病变、eale病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、bechet病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、假定的眼组织胞浆菌病、睫状体平坦部炎、慢性视网膜剥离、高粘稠度综合征、弓形体病、创伤和激光后并发症、与虹膜红变相关的疾病(虹膜角的新血管形成)、由纤维血管或纤维组织的异常增殖引起的疾病(包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变)、特异反应性角膜炎、上缘性角膜炎、翼状胬肉、干燥性角膜炎、sjogren综合征、红斑痤疮、腓肠肌病(phylectenulosis)、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、蚕蚀性角膜溃疡、terrien角膜边缘变性、边缘角质层分离、多动脉炎、wegener结节病、巩膜炎、类天疱疮、放射状角膜切开术、新生血管性青光眼和晶状体后纤维增生、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学性灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染和卡波西肉瘤、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(als)、癫痫、癫痫发作、亨廷顿舞蹈病、多聚谷氨酰胺疾病、创伤性脑损伤、缺血性和出血性中风、脑局部缺血或神经退行性疾病(包括由创伤性外伤、急性缺氧、局部缺血或谷氨酸神经毒性引起的凋亡驱动的神经退行性疾病)。例如，应理解的是，治疗的炎症包括但不限于急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、变态反应、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征和与不受控制的血管生成有关的慢性炎性疾病、炎性肠疾病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、结节病和类风湿性关节炎、结节病和多系统肉芽肿性疾病。例如，应理解的是，自身免疫病的治疗包括但不限于肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少、血小板减少、特异反应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、多发性硬化或sjoegren综合征。在某些实施方案中，施用含有本文所述的结晶形式的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，向已患有疾病或病况的患者施用足以治愈或至少部分地抑制该疾病或病况的至少一种症状的量的组合物。对该用途有效的量取决于疾病或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定治疗有效量。在预防性应用中，将含有本文所述的结晶形式的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或以其他方式处于其风险下的患者。将这样的量定义为“预防有效的量或剂量”。在该用途中，精确量也取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，对该用途有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括向先前经历过正在治疗的疾病的至少一种症状且目前正在缓解的哺乳动物施用施用包含本文所述的结晶形式或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病况的症状反复。在其中患者的病况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期(即持续延长的时间段，包括患者的整个一生)施用结晶形式，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。在其中患者状况确实改善的某些实施方案中，在某一段时长内(即，“休药期”)暂时减少或暂时停止正在施用的药用剂量。在具体的实施方案中，休药期的长度在2天到1年之间不等，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例而言，休药期期间的剂量减少10％-100％，仅举例而言包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。一旦患者病况出现改善，则在必要时施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，根据症状的变化，将施用的剂量或频率或两者降低至该改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。然而在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如特定结晶形式、疾病病况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如体重、性别)等因素而变化，但仍然根据关于病例的特定情况而确定，该特定情况包括例如正在施用的具体药剂、施用途径、正在治疗的病况以及正在治疗的受试者或宿主。然而，通常针对成年人治疗而采用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，针对成年人治疗而采用的剂量为每天约1mg-约1000mg。在一个实施方案中，所需的剂量方便地以单剂量或以分剂量呈现，该分剂量同时施用或以适当的间隔施用，例如每天2、3、4个或更多个亚剂量。在一个实施方案中，适合于本文所述的结晶形式或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与单个治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物的量比本文指出的范围更低或更高。在各种实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，该变量包括但不限于所使用的结晶形式的活性、待治疗的疾病或病况、施用模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及执业医师的判断。此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于ld50和ed50的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为ld50与ed50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的结晶形式的每日剂量处于循环浓度的范围内，该循环浓度包括具有最小毒性的ed50。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的施用途径在该范围内变化。在上述任何方面中是进一步的实施方案，其中有效量的本文所述的结晶形式(例如，形式1、2、3、4和5)或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)外部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身性地或局部地施用于哺乳动物。在上述任何方面中是进一步的实施方案，其包括单次施用有效量的本文所述的结晶形式(例如，形式1、2、3、4和5)，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)每天一次施用本文所述的结晶形式(例如，形式1、2、3、4和5)；或(ii)将本文所述的结晶形式(例如，形式1、2、3、4和5)在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。在上述任何方面中是进一步的实施方案，其包括多次施用有效量的本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)的，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)连续或间歇地施用：如以单剂量的形式；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)；(iv)每12小时向哺乳动物施用本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)；(v)每24小时向哺乳动物施用本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)。在进一步的或替代的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中止本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)的施用，或暂时减少所施用的剂量；在休药期结束时，恢复给药。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。在某些情况下，将至少一种本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂联合施用是合适的。在某些实施方案中，该药物组合物还包含一种或多种抗癌剂。在一个实施方案中，通过佐剂(即，佐剂本身具有极低的治疗益处，但是与另一种治疗剂联合使用时，对患者的总体治疗益处得到增强)的施用来增强本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)中的一种的治疗有效性。或者，在一些实施方案中，通过将本文描述的形式之一与也具有治疗益处的另一种药剂(也包括治疗方案)一起施用，来增加患者所感受到的益处。各种各样的治疗剂可与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)具有治疗的累加或协同作用。包含本文所述的一种或多种结晶形式(例如，形式1、2、3、4和5)与一种或多种其他治疗剂的联合疗法可用于例如：(1)增强本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)和/或一种或多种其他治疗剂的治疗效果；(2)减少本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)和/或一种或多种其他治疗剂显示出的副作用；和/或(3)减少本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)和/或一种或多种其他治疗剂的有效剂量。注意到，联合疗法旨在涵盖药剂在彼此之前或之后施用(顺序疗法)以及药剂同时施用的情况。可与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用的此类治疗剂的实例包括但不限于抗细胞增殖剂、抗癌剂、烷化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素剂、植物来源的药剂和生物剂。与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用的抗细胞增殖剂包括但不限于类视黄醇酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、angiostatintm蛋白质、endostatintm蛋白质、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1组织抑制剂、金属蛋白酶-2组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂1、纤溶酶原激活物抑制剂2、软骨衍生的抑制剂、紫杉醇、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸壳多糖衍生物(由雪花蟹壳制成)、硫酸多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂(包括例如脯氨酸类似物l-氮杂环丁烷-2-羧酸(laca)、顺式羟脯氨酸、d,l-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸)、富马酸β-氨基丙腈、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、血清2-巨球蛋白、chimp-3、胰凝乳蛋白酶抑制剂、β-环糊精十四硫酸酯、eponemycin、烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(cdpt)、血清β-1-抗胶原酶、α-2-抗纤溶酶、比山群、氯苯扎利二钠、n-(2-羧基苯基)-4-氯代氨茴酸或“cca”、沙利度胺、抑制血管生成的类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂如bb94。可使用的其他抗血管生成剂包括抗体，优选针对以下这些血管生成生长因子的单克隆抗体：bfgf、afgf、fgf-5、vegf同种型、vegf-c、hgf/sf和ang-1/ang-2。mtor、pi3k、mek、mapk、pim或erk激酶的抑制剂可与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用。具体地为(r)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯氨基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3h,8h)-二酮。hedgehog激酶的抑制剂可与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用。蛋白酶体抑制剂特别是硼替佐米可与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用。nae抑制剂、vps34抑制剂、极光激酶抑制剂(包括极光激酶a抑制剂)和egfr抑制剂(抗体和激酶抑制剂二者)可与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用。与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用的烷化剂包括但不限于：双氯乙胺类(氮芥，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、美法仑、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶类(例如硫替派)、烷基酮磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素)、非典型烷化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。预期包括聚合酶i抑制剂和烷化剂的联合疗法在癌症治疗中具有治疗的协同作用，并减少与这些化学治疗剂相关的副作用。与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用的抗生素剂的实例包括但不限于：蒽环类(例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮)、丝裂霉素c、博来霉素、放线菌素d、光辉霉素。这些抗生素剂通过靶向不同的细胞组分来干扰细胞生长。与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用的抗代谢剂的实例包括但不限于：氟尿嘧啶(5-fu)、氟尿苷(5-fudr)、甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-tg)、巯基嘌呤(6-mp)、阿糖胞苷、喷司他丁、氟达拉滨磷酸酯、克拉屈滨(2-cda)、天冬酰胺酶和吉西他滨。预期与抗代谢剂的联合疗法对癌症具有治疗的协同作用，并减少与这些化学治疗剂相关的副作用。与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用的激素剂的实例包括但不限于：合成雌激素(例如己烯雌酚)、抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睾酮和雷洛昔芬)、抗雄激素(比卡鲁胺、尼鲁米特和氟他胺)、芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。预期包括本文公开的结晶形式和激素剂的联合疗法对癌症具有治疗的协同作用，并减少与这些化学疗法药物相关的副作用。与本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)联合使用的植物来源的药剂的实例包括但不限于：长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素(例如依托泊苷(vp-16)和替尼泊苷(vm-26))、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他赛)。这些植物来源的药剂通常充当与微管蛋白结合并抑制有丝分裂的抗有丝分裂剂。鬼臼毒素如依托泊苷被认为通过与拓扑异构酶ii相互作用而干扰dna合成，从而导致dna链断裂。预期包括本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)和植物来源的药剂的联合疗法对癌症具有治疗的协同作用，并减少与这些化学疗法药物相关的副作用。在任何情况下，不论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所感受的总体益处均简单地为两种治疗剂的加和，或者患者感受到协同益处。在某些实施方案中，不同的治疗有效剂量的本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)将用于配制药物组合物，并且/或者在与一种或多种另外的药剂(如另外的治疗有效药物，佐剂等)联合施用时在治疗方案中使用。用于联合治疗方案的药物和其他药物的治疗有效剂量任选地通过类似于上文针对活性物本身提出的方法来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括使用节律式给药，即，提供更频繁、更低的剂量以使毒性副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案，其中在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始施用本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)或其药学上可接受的盐，并且一直持续到用第二药剂治疗期间的任何时间或持续到终止用第二药剂治疗之后。联合治疗方案还包括这样的治疗，其中在治疗期间，同时地或在不同时间并且/或者以递减或递增的间隔施用本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)或其药学上可接受的盐以及联合使用的第二药剂。联合治疗还包括在各个时间开始和停止的周期性治疗，以协助患者的临床管理。应当理解的是，用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案根据多种因素(例如，受试者所患有的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医学状况)而不同。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案是不同的，并且在一些实施方案中，与本文阐述的剂量方案有所偏差。对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所使用的共同药物的类型、所使用的特定药物、所治疗的疾病或病况等而不同。在另外的实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文提供的结晶形式与该一种或多种其他治疗剂同时施用或顺序施用。在联合疗法中，多种治疗剂(其中一种为本文所述的结晶形式)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，仅举例而言，以单一形式、统一形式或多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个分开的丸剂)来提供多种治疗剂。本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有结晶形式的组合物的时机各不相同。因此，在一个实施方案中，本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)被用作预防剂，并且被持续地施用于具有发展处病况或疾病的倾向的受试者，以便于阻止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽快施用于受试者。在特定的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽快施用本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需时长是不同的，并调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。例如，在特定的实施方案中，本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)或含有该结晶形式的制剂施用持续至少2周、约1个月至约5年。在一些实施方案中，将本文所述的结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)或其药学上可接受的盐与化学疗法、激素阻断疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合联合施用。通过参考以下实施例将会更容易地理解本发明，这些实施例仅以示例的方式提供，并非意在限制本发明。实施例实施例1：化合物(i)-多相形式的合成1h-苯并咪唑-2-基乙酸乙酯的合成将sm1(40g，370mmol)和sm2(73g，373mmol)在乙醇(200ml)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，真空去除溶剂。将水(300ml)和dcm(500ml)添加至残余物中。分离有机层，经na2so4干燥，并去除溶剂，得到呈淡黄色固体的1h-苯并咪唑-2-基乙酸乙酯(40g，53％产率)。2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-甲酸乙酯的合成向sm1(25.9g，148mmol)和sm2(30g，147mmol)在乙醇(400ml)中的悬浮液中添加sm3(33.5g，394mmol)，并将混合物在室温下搅拌20min。将反应混合物加热至回流保持6小时。然后将混合物冷却至20℃，并通过过滤收集沉淀物，得到呈淡黄色固体的2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-甲酸乙酯(40g，68％产率)。化合物(i)的合成将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-甲酸乙酯(40g，99mmol)在ch3nh2/etoh(2m，400ml，800mmol)中的悬浮液加热至回流保持6小时。然后将混合物冷却至20℃，并通过过滤收集沉淀物，得到呈淡黄色固体的粗品2g(35g，86％产率)。将粗产物溶解在dcm(500ml)中，并用水(3次)、盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到呈淡黄色固体的化合物i(30.2g，产率＝78％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(1h,d,j＝4.8hz),8.91(1h,d,j＝6.0hz),8.58(1h,s),8.25(1h,d,j＝8.8hz),7.91(1h,d,j＝8.0hz),7.55(1h,t,j＝7.6hz),7.47(1h,t,j＝7.6hz),6.99(1h,d,j＝88hz),4.06～3.95(4h,m),3.03(3h,d,j＝4.8hz),2.79～2.76(2h,m),2.50(2h,m),2.28(3h,s),2.02(2h,brs)。lc-ms:rt＝9.160min,389.5[m+h]+。实施例2：分析方法粉末x射线衍射(pxrd)在panalyticalx’pertpro上进行pxrd分析，在3和35°2θ之间扫描样品。将材料加载到具有kapton聚合物膜的多孔板上以支撑样品。然后将该多孔板加载到以透射模式运行的panalytical衍射仪中，并使用以下实验条件进行分析：偏光显微术(plm)使用配备有motic相机和图像捕获软件(moticimagesplus2.0)的olympusbx50偏光显微镜来确定结晶度(双折射)的存在。除非另有说明，否则所有图像均使用20倍物镜来记录。热重分析(tga)将大约5mg的材料称重到敞开的铝盘中，并加载到同时运行的热重/差热分析仪(tg/dta)中，并在室温下保持。然后将样品以10℃/min的速率从25℃加热到300℃，在此期间记录样品重量的变化以及任何差热事件(dta)。使用氮气作为吹扫气体，流速为300cm3/min。差示扫描量热法(dsc)将大约5mg的材料称重到铝制dsc盘中，并用穿孔的铝盖透气地密封。然后将样品盘加载到seikodsc6200(配备有冷却器)中，并冷却和保持在25℃下。一旦获得稳定的热流响应，以10℃/min的扫描速率将样品和参考样品加热至最高280℃，并监控得到的热流响应。1h核磁共振(1hnmr)在brukerpro500(频率：500mhz)上进行1h-nmr实验。在氘代氯仿中进行实验，并将每个样品制备成大约10mm浓度。重量法蒸汽吸附(gvs)将大约10-20mg样品放置到网式蒸汽吸附天平盘中，并加载到hidenanalytical的igasorp水分吸附分析仪天平上。使样品以10％的增量经历从40％到90％相对湿度(rh)的上升曲线，在每个步骤中维持样品直到达到稳定的重量(完成98％的步骤)。吸附周期完成后，使用相同的程序将样品干燥至0％rh，并最终返回至40％rh的起点。绘制了在吸附/解吸周期期间的重量变化，从而允许确定样品的吸湿性质。高效液相色谱-紫外检测(hplc-uv)仪器：配备有uv检测器的hplc-agilent1100柱：watersx-terramsc18(isox4.6x5μm)柱温：30℃自动进样器温度：环境温度uv波长：220nm注射体积：5μm流速：1ml/min流动相a：h2o中的0.1％tfa流动相b:mecn中的0.1％tfa梯度程序：时间(分钟)溶剂b[％]0535295029.0195309530.015395实施例3：初始表征将通过实施例1中描述的方法制备的化合物(i)通过pxrd、plm、tg/dta和dsc来表征。实施例4：快速溶剂溶解度筛选选择了十三种溶剂用于快速溶剂溶解度筛选(参见表1)。将10mg的根据实施例1制备的多相化合物(i)分别放入13个小瓶中，并将5个体积等分的合适的溶剂体系添加至每个小瓶中。在每次添加之间，检查混合物的溶解，如果没有明显的溶解，则将混合物加热至40℃并再次检查。继续该程序，直到观察到溶解或直到已添加100个体积的溶剂。表1：快速溶剂溶解度筛选中使用的溶剂溶剂ich类别1丙酮32乙腈23叔丁基甲基醚34二氯甲烷25二甲基甲酰胺26乙醇37乙酸乙酯38庚烷39甲醇210丙-2-醇311四氢呋喃212甲苯213水n/a实施例5：初级晶体形式筛选使用针对溶解度筛选所研究的十三种溶剂进行初级晶体形式筛选。通过将一定体积的每种溶剂添加至15mg材料而产生根据实施例1制备的化合物(i)的饱和溶液。然后将这些溶液分成四个不同的小瓶以供(1)冷却；(2)速冷；(3)蒸发；和(4)反溶剂添加实验。首先通过pxrd来分析所得固体。温度循环根据溶解度筛选的结果，将适当体积的溶剂添加至15mg的根据实施例1制备的多相化合物(i)。将所得浆液在热板上在5℃至25℃之间进行温度循环，持续72小时。在温度循环之后，将固体材料与溶液分开，并转移到pxrd板上以供分析。冷却(4℃)从来自初级晶体形式筛选的每个饱和溶液小瓶中取出子样品，并通过储存在4℃的冰箱中进行冷却。速冷(-20℃)从来自初级晶体形式筛选的每个饱和溶液小瓶中取出子样品，并通过储存在-20℃的冷冻箱中进行冷却。蒸发使从来自初级晶体形式筛选的每个饱和溶液小瓶中取出的子样品在室温条件下在无盖小瓶中通过蒸发而结晶。反溶剂添加从来自初级晶体形式筛选的每个饱和溶液小瓶中取出子样品，并添加50ml等分的反溶剂(庚烷或tbme)直到沉淀停止，或直到小瓶所含的最大体积为2.4ml。实施例6：二级晶体形式筛选将来自初级晶体形式筛选的阳性“命中(hit)”规模放大来测试再现性。通过使用pxrd、plm、tg/dta和dsc对干燥固体进行固体材料的全面表征。实施例7：在40℃和75％相对湿度下的7天稳定性测试将10mg的形式1、形式2、形式3、形式4和形式5称重到单独的小瓶中。将每个小瓶在40℃和75％相对湿度下的烘箱中放置7天。完成后，对这些样品中的每一个进行pxrd分析。实施例8：形式1和形式5的竞争性浆化在两种溶液中创建多相形式的化合物(i)的饱和溶液，该溶液各自二氯甲烷、庚烷和甲醇。将10mg的形式1和形式5添加至每个小瓶中。将每个小瓶在环境条件下搅拌24小时，同时将其他庚烷和甲醇小瓶在60℃下搅拌24小时。将余下的二氯甲烷小瓶在35℃下搅拌24小时。通过pxrd分析所得的材料，然后用真空泵干燥过夜来进行干燥，然后进行样品的dsc分析。实施例9：形式1的大规模放大为了产生浆液，将丙酮(3.5ml)添加至含有1.236g的根据实施例1制备的多相化合物(i)的小瓶中。然后将所得溶液进行温度循环持续24小时。然后使用pxrd、tga、dsc和plm来确认结晶形式。实施例10：进一步的稳定性研究-形式1将10mg的形式1称重到12个小瓶中的每一个中。将四(4)个小瓶放置在以下每种储存条件下：(1)40℃，盖打开；(2)75％rh，盖打开；(3)50℃，盖密封；和(4)室温，盖密封。在2和4周的每个时间点提取两(2)个小瓶，并进行pxrd、nmr和hplc分析。实施例11：快速溶剂溶解度筛选发现化合物(i)在大多数所评估的溶剂中大体上不溶解(<10mg/ml)。只有两种溶剂表现出溶解度>10mg/ml，其中化合物(i)在二氯甲烷(200mg/ml)中极其易溶，而在甲醇(12.5mg/ml)中微溶。针对溶解度筛选的未溶解材料进行pxrd分析。来自溶解度筛选的未溶解材料的pxrd均显示相同形式，该形式与多相形式(起始材料)具有明显的相似性。这些溶剂似乎“消除”了在2θ＝12和28.5°处的峰。表2由溶剂溶解度筛选确定的化合物(i)的溶解度溶剂溶解度1丙酮<10mg/ml2乙腈<10mg/ml3叔丁基甲基醚<10mg/ml4二氯甲烷200mg/ml5二甲基甲酰胺<10mg/ml6乙醇<10mg/ml7乙酸乙酯<10mg/ml8庚烷<10mg/ml9甲醇12.5mg/ml10丙-2-醇<10mg/ml11四氢呋喃<10mg/ml12甲苯<10mg/ml13水<10mg/ml图7提供了来自溶解度筛选的未溶解材料的pxrd分析的结果。实施例12：初级晶体形式筛选在初级筛选期间发现了化合物(i)的五种结晶形式(表3)。发现形式1是最常见的形式，并从丙酮、乙腈、tbme、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、甲醇、丙-2-醇、四氢呋喃和甲苯的浆液中均得到分离(参见图8)。形式2从1,4-二氧杂环己烷的浆液中得到分离，且形式3从二氯甲烷浆液的浆液中得到分离(参见图9)。形式4从二氯甲烷蒸发的浆液中得到分离(参见图10)。形式5从二氯甲烷反溶剂的浆液中得到分离(参见图11)。表3：初级晶体形式筛选结果矩阵由于化合物(i)在绝大多数溶剂体系中的不溶性，因此只有二氯甲烷产生了足够的材料以供在蒸发实验、反溶剂添加实验和速冷实验中进行分析。实施例13：形式1和形式5的竞争性浆化湿浆残余物的pxrd分析表明，所有实验均促进了形式5向形式1的转变(参见图53)。表4总结了与从二级筛选中识别的形式1和形式5的dsc迹线(分别参见图22和48)相比的竞争性浆液材料的dsc迹线(参见图54-59)。图53示出了形式1和形式5的竞争性浆化的pxrd。图54示出了来自庚烷环境温度竞争性浆液的材料的dcs分析。图55示出了来自庚烷60℃竞争性浆液的材料的dsc分析。图56示出了来自甲醇环境温度竞争性浆液的材料的dsc分析。图57示出了来自甲醇60℃竞争性浆液的材料的dsc分析。图58示出了来自dcm环境温度浆液的材料的dsc分析。可以看出，二氯甲烷环境温度的dsc迹线显示出初始吸热事件。干燥材料的后续pxrd分析表明，在干燥过程中该材料已转变为形式1和形式3的混合物(参见图60)。表4：dsc迹线的总结样品开始熔融熔融峰熔融焓(mj/mg)1形式1211.6214.9832形式5211.4213.5821庚烷环境温度211.5213.5802庚烷60℃211213823甲醇环境温度212.3214.6794甲醇60℃212.1215.9805二氯甲烷环境温度209.9213.7696二氯甲烷35℃209.5213.479在本说明书中例示和讨论的实施方案仅旨在教导本领域技术人员如何制造和使用本发明。在描述本发明的实施方案时，为了清楚起见使用了特定术语。然而，本发明并不旨在受限于所选择的特定术语。如本领域普通技术人员根据以上教导所理解的，可在不脱离本发明的情况下修改或改变本发明的上述实施方案。因此，应当理解，在权利要求及其等同物的范围内，本发明可以以不同于所具体描述的方式实施。当前第1页1 2 3