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本申请要求2017年6月9日提交的美国临时申请序号62/517,203的权益，将其通过引用以其整体特此并入。
背景技术：
本发明涉及作为甲酰基肽2(fpr2)受体激动剂和/或甲酰基肽1(fpr1)受体激动剂的新型哌啶酮化合物，包含它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(copd)、和相关疾病的方法。
甲酰基肽受体2(fpr2)属于七跨膜结构域g蛋白偶联受体的小组，所述g蛋白偶联受体主要由哺乳动物吞噬白细胞表达并且已知在宿主防御和炎症中很重要。fpr2与fpr1和fpr3共享显著的序列同源性。这些受体共同结合一组大量结构上多样的激动剂，包括充当化学引诱剂并且激活吞噬细胞的n-甲酰基肽和非甲酰基肽。内源性抗炎症肽膜联蛋白a1及其n端片段也结合人fpr1和fpr2。重要的是，属于新发现的小型促消退介质(spm)的抗炎症类花生酸脂氧素a4已被确定为针对fpr2的激动剂(yerd.,等人,pharmacol.rev.,2009,61,119-61)。
内源性fpr2促消退配体(诸如脂氧素a4和膜联蛋白a1)经由fpr2触发一系列广泛的细胞质级联反应，诸如gi偶联、ca2+动员和β-抑制蛋白募集。脂氧素a4激活fpr2会改变肽激动剂(诸如血清淀粉样蛋白a(saa))的作用，并且根据细胞类型对磷酸化途径具有替代作用。脂氧素调节天然免疫系统和适应性免疫系统的组分，包括中性粒细胞、巨噬细胞、t细胞和b细胞。在中性粒细胞中，脂氧素调节其运动、细胞毒性和寿命。在巨噬细胞中，脂氧素阻止其细胞凋亡并且增强胞葬作用。在大多数炎症细胞中，脂氧素还下调若干种促炎症细胞因子(诸如il-6、il-1β和il-8)的表达，并且上调抗炎症细胞因子il-10的表达(chandrasekharanja,sharma-walian,.j.inflamm.res.,2015,8,181-92)。脂氧素对中性粒细胞和巨噬细胞的主要作用是终止炎症和引发炎症消退。后者主要负责增强抗纤维化伤口的愈合和使受伤的组织恢复至稳态(romanom.,等人,eur.j.pharmacol.,2015,5,49-63)。
慢性炎症是许多人类疾病发病机理途径的一部分，并且使用fpr2激动剂刺激消退途径可能具有保护作用和修复作用。局部缺血再灌注(i/r)损伤是若干种与高发病率和高死亡率相关的疾病(诸如心肌梗塞和中风)的共同特征。与局部缺血再灌注损伤引起的心肌细胞死亡和病理学重塑相关的非生产性伤口(non-productivewound)愈合会导致疤痕形成、纤维化、和心脏功能的逐步丧失。提出fpr2调节以增强损伤后的心肌伤口愈合并且减少不良的心肌重塑(kainv.,等人,j.mol.cell.cardiol.,2015,84,24-35)。此外，中枢神经系统中的fpr2促消退激动剂可能是用于治疗各种临床i/r病症的有用治疗剂，所述临床i/r病症包括脑中风(gavinsfn.,trendspharmacol.sci.,2010,31,266-76)和i/r诱导的脊髓损伤(liuzq,等人,int.j.clin.exp.med.,2015,8,12826-33)。
除了用新型促消退激动剂靶向fpr2来治疗i/r诱导的损伤治疗剂的有益作用外，这些配体的效用也可应用于其他疾病。在心血管系统中，发现fpr2受体及其促消退激动剂均负责致动脉粥样化斑块的稳定和愈合(petrimh.,等人,cardiovasc.res.,2015,105,65-74；和fredmang.,等人,sci.trans.med.,2015,7(275)；275ra20)。在慢性炎症人类疾病的临床前模型中，fpr2激动剂也已被显示是有益的，所述慢性炎症人类疾病包括：感染性疾病、银屑病、皮炎、眼部炎症、败血症、疼痛、代谢疾病/糖尿病、癌症、copd、哮喘和过敏性疾病、囊性纤维化、急性肺损伤和纤维化、类风湿性关节炎和其他关节疾病、阿尔茨海默病、肾脏纤维化、和器官移植(romanom.,等人,eur.j.pharmacol.,2015,5,49-63,perrett,m.,等人,trendsinpharm.sci.,2015,36,737-755)。
技术实现要素：
本发明包括作为甲酰基肽2(fpr2)受体激动剂和/或甲酰基肽1(fpr1)受体激动剂的式i的化合物，含有它们的组合物，以及例如在动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(copd)、和相关疾病的治疗中使用它们的方法。
本发明的一个方面是一种式i的化合物：
其中：
ar1是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或苯并二氧基，并且被1-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、氟烷氧基、和烷硫基的取代基取代；
ar2是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、环烷基、烷氧基、和氟烷氧基的取代基取代；
r1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、氟、烷基、氟烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氟烷氧基、(r2)(r3)n、烷基羰基、((r2)(r3)n)羰基、烷基磺酰基、和氧代基的取代基取代；
或者r1是4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、或四氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3h)-基；并且
r2是氢、烷基、卤代烷基、烷基羰基、或烷基磺酰基；
r3是氢或烷基；
或nr2r3合起来选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉基，并且被0-3个选自氟、烷基、氟烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；并且
x是氢、氟、羟基、或烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是一种式i的化合物，其中
ar1是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或苯并二氧基，并且被1-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、氟烷氧基、和烷硫基的取代基取代；
ar2是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、和氟烷氧基的取代基取代；
r1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、氟、烷基、氟烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、和氧代基的取代基取代；
或者r1是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基；并且
x是氢、氟、羟基、或烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是一种式i的化合物，其中ar1是苯基或吡啶基，并且被1-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、氟烷氧基、烷硫基、和烷基磺酰基的取代基取代。
本发明的另一方面是一种式i的化合物，其中ar2是苯基或吡啶基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、和氟烷氧基的取代基取代。
本发明的另一方面是一种式i的化合物，其中r1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、氟、烷基、氟烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、氟烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、和氧代基的取代基取代。
对于式i的化合物，可变取代基(包括ar1、ar2、r1、r2、r3、和x)的任何例子的范围可以独立于可变取代基的任何其他例子的范围使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另有说明，这些术语具有以下含义。“烷基”意指由1至6个碳构成的直链或支链烷基。“烯基”意指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链烷基。“炔基”意指具有至少一个三键的由2至6个碳构成的直链或支链烷基。“环烷基”意指由3至7个碳构成的单环的环体系。具有烃部分的术语(例如，烷氧基)包括对于烃部分的直链和支链异构体。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代到全卤代的所有卤代异构体。“芳基”意指具有6至12碳原子的单环或双环芳族烃基团。双环的环体系可以由与芳族或非芳族碳环的环稠合的苯基组成。芳基的代表性例子包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、和四氢萘基。“杂芳基”意指具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元单环的或8至11元双环的芳族环体系。如果不指定键合附接位置，那么所述键合可以在如本领域从业者所理解的任何适当的位置附接。取代基和键合模式的组合只是产生如本领域从业者所理解的稳定化合物的那些组合。括号中的和多重括号中的术语旨在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语如((r)烷基)意指烷基取代基进一步被r取代基取代。
杂芳基包含n取代的吡啶酮基：
本发明包括所述化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是其中抗衡离子不显著促进所述化合物的生理活性或毒性并因此起药理学等效物作用的那些盐。这些盐可以根据常用的有机技术采用可商购的试剂来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苯乍生(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
一些本发明的化合物以立体异构形式存在。本发明包括所述化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体。制造和分离立体异构体的方法在本领域是已知的。本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明旨在包括在所述化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13c和14c。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未经标记的试剂来制备。此类化合物可以具有多种潜在用途，例如在确定生物活性中用作标准品和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可以具有有利地改变生物学、药理学或药物动力学特性的潜力。
生物学方法
n-甲酰基肽受体(fpr)是一类化学引诱剂受体，其可促进炎症过程中的白细胞反应。fpr属于七跨膜g蛋白偶联受体超家族，并且与抑制性g蛋白(gi)相关。已在人类中鉴定出三个家族成员(fpr1、fpr2和fpr3)，并且主要以不同的分布存在于骨髓细胞中，并且也已报道在多个器官和组织中。激动剂结合后，fpr激活多种生理途径，诸如细胞内信号转导、ca2+动员和转录。所述家族与一组多样的配体相互作用，所述配体包括激活促炎症和促消退下游反应的蛋白质、多肽和脂肪酸代谢物。
fpr2受体结合多个配体，以引起炎症反应和抗炎症反应。由fpr2释放的炎症介质由诸如血清淀粉样蛋白a(saa)和淀粉样蛋白β(1-42)的内源性蛋白质配体促进，而炎症的消退则由配体诱导的，所述配体包括花生四烯酸代谢产物脂氧素a4(lxa4)和epi-脂氧素(atl)以及二十二碳六烯酸代谢产物消退素d1(rvd1)。促消退脂肪酸代谢产物通过刺激巨噬细胞对凋亡的中性粒细胞的吞噬作用来经由fpr2受体介导炎症的抑制和消退。去除凋亡的中性粒细胞诱导激活促消退途径的细胞因子的释放。
fpr1受体最初是作为针对含有n-甲酰基甲硫氨酸的肽(诸如n-甲酰基甲硫氨酸-亮氨酰基-苯丙氨酸(fmlp))的高亲和力受体分离的。所述蛋白将哺乳动物的吞噬细胞和血液白细胞引导到入侵的病原体或发炎的组织的部位并且激活这些细胞以杀死病原体或清除细胞碎片。
fpr2和fpr1环腺苷一磷酸(camp)测定。将毛喉素(对于fpr2为最终5μm或对于fpr1为最终10μm)和ibmx(最终200μm)的混合物添加到预先用在dmso中的测试化合物(最终1％)以在1.7nm至100μm范围内的最终浓度点样的384孔proxiplate(perkin-elmer)中。在补充有10％合格fbs、250μg/ml博莱霉素和300μg/ml潮霉素(lifetechnologies)的f-12(ham's)培养基中培养过表达人fpr1或人fpr2受体的中国仓鼠卵巢细胞(cho)。通过在补充有0.1％bsa(perkin-elmer)的达尔伯克pbs(dulbecco’spbs)(含钙和镁)(lifetechnologies)中添加2,000个人fpr2细胞/孔或4,000个人fpr1细胞/孔来开始反应。将反应混合物在室温下孵育30min。根据制造商的说明，使用htrfhirangecamp测定试剂盒(cisbio)确定细胞内camp的水平。分别在提供的裂解缓冲液中制备缀合穴状物的抗camp和d2荧光团标记的camp的溶液。反应完成后，将细胞用等体积的d2-camp溶液和抗camp溶液裂解。室温孵育1h后，使用envision(perkin-elmer)在400nm激发下以及在590nm和665nm处的双重发射下测量时间分辨的荧光强度。用浓度在从1μm至0.1pm范围内的外部camp标准品通过绘制从665nm发射的荧光强度与从590nm发射的荧光强度比率与camp浓度的关系曲线来构建校准曲线。然后通过从camp水平与化合物浓度的关系图拟合4参数逻辑斯谛方程来确定化合物抑制camp产生的效力和活性。
以下公开的示例性实施例在上述fpr2和fpr1camp测定中进行测试，并且发现具有fpr2和/或fpr1激动剂活性。在其中一种测定中观察到ic50值的范围为≤1μm(1000nm)。下表1列出了针对以下实施例测量的在fpr2和fpr1camp测定中的ec50值。
表1.
在上述hfpr2测定中测试以下实施例，并且发现所述实施例具有ec50值≤0.010μm(10nm)的hfpr2激动剂活性：1、5、13、18、21、26、30、35、38、39、46、66、67、68、71、72、73、74、75、76、78、79、80、82、84、85、86、87、88、89、90、91、93、94、96、97、98、99、100、101、103、105、106、108。
在上述hfpr2测定中测试以下实施例，并且发现所述实施例具有ec50值在0.010μm与0.100μm之间的hfpr2激动剂活性：2、3、4、6、7、10、16、25、27、31、33、36、37、40、41、42、43、44、52、53、55、57、58、59、60、61和67。
在上述hfpr2测定中测试以下实施例，并且发现所述实施例具有ec50值在0.10μm与1μm之间的hfpr2激动剂活性：8、9、11、12、19、20、22、23、24、28、29、32、47、48、49、51、62、63、和64。
药物组合物和使用方法
可以将本发明的化合物给予患者以治疗多种病症和障碍，包括动脉粥样硬化，心力衰竭，包括哮喘、copd、囊性纤维化在内的肺部疾病，包括多发性硬化在内的神经炎症疾病，阿尔茨海默病，中风，和诸如炎症性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、败血症、狼疮和肾脏纤维化的慢性炎症疾病。
本发明的另一方面是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式i的化合物与药物载体的组合。
本发明的另一方面是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式i的化合物与至少一种其他治疗剂和药物载体的组合。
除非另有说明，否则以下术语具有所叙述的含义。术语“患者”意指如本领域从业者所确定的适合于疗法的受试者，并且包括如本领域从业者所理解的所有合适的哺乳动物物种，包括可能从用fpr2和/或fpr1激动剂的治疗中受益的人。常见风险因素包括但不限于年龄，性别，体重，家族史，睡眠呼吸暂停，饮酒或吸烟，缺乏运动性心律不齐，或胰岛素抵抗迹象，诸如黑棘皮病、高血压、血脂异常、或多囊卵巢综合征(pcos)。如本领域从业者所理解的，“治疗”(“treating”或“treatment”)包括对患者的治疗，并且包括抑制疾病状态，即阻止其发展；减轻疾病状态，即引起疾病状态的消退；和/或防止患者发生疾病状态。“治疗有效量”旨在包括如本领域从业者所理解的有效或有益的化合物的量。
“药物组合物”意指这样的组合物，所述组合物包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合。“药学上可接受的载体”是指如本领域从业者所理解的用于递送生物活性剂的介质，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂、和分配剂。药学上可接受的载体是根据本领域普通技术人员已知的许多因素来配制的。这些包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待给予含有所述药剂的组合物的受试者；所述组合物的预期给予途径；以及目标治疗适应症。合适的药学上可接受的载体以及其选择中涉及的因素的描述在本领域中是已知的，例如参考文献allen,l.v.,jr.等人,remington:thescienceandpracticeofpharmacy(2卷),第22版,pharmaceuticalpress(2012)。
固体组合物通常以剂量单位来配制，并且提供从约1至1000mg活性成分/剂量的组合物是优选的。剂量的一些例子是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、和1000mg。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，液体组合物将在1-100mg/ml的单位剂量范围内。剂量的一些例子是1mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml和100mg/ml。
本发明的另一方面是一种用于治疗心脏病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式i的化合物给予患者。
本发明的另一方面是一种用于治疗心脏病的方法，其中所述心脏病选自心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、急性冠状动脉疾病、急性心力衰竭、慢性心力衰竭和心脏医源性损害。
本发明的另一方面是一种用于治疗心脏病的方法，其中所述治疗是在心肌梗塞后进行的。
本发明的另一方面是其中所述心脏病与慢性心力衰竭相关的方法。
本发明的另一方面是其中所述治疗是为了改善心肌伤口愈合的方法。
本发明的另一方面是其中所述治疗是为了减少心肌纤维化的方法。
本发明涵盖所有常规给予方式；口服方法和肠胃外方法是优选的。通常，给药方案将类似于临床上使用的其他心血管药剂。用于本发明的化合物的剂量方案和给予方式将取决于本领域从业人员已知的因素，包括接受者的年龄、性别、健康、医疗状况、和体重；症状的性质和程度；同期治疗的种类；治疗频率；给予途径、和所希望的作用。典型地，日剂量将为每日0.1-100mg/kg体重。通常，口服给予需要化合物较多，而肠胃外给予需要化合物较少。然而，具体的给药方案将由医生使用合理的医学判断来确定。
本发明的另一方面是一种用于治疗心脏病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式i的化合物与至少一种其他治疗剂联合给予患者。
本发明的化合物可以与可用于治疗上述疾病或障碍的其他合适治疗剂组合使用，所述其他合适治疗剂包括：抗动脉粥样硬化药剂、抗血脂异常药剂、抗糖尿病药剂、抗高血糖药剂、抗高胰岛素血症药剂、抗血栓形成药剂、抗视网膜病变药剂、抗神经病药剂、抗肾病药剂、抗局部缺血药剂、抗高血压药剂、抗肥胖症药剂、抗血脂过多药剂、抗高甘油三酯血症药剂、抗高胆固醇血药剂、抗再狭窄药剂、抗胰腺药剂、降血脂药剂、厌食药剂、记忆增强药剂、抗痴呆药剂、认知促进药剂、食欲抑制剂、用于治疗心力衰竭的药剂、用于治疗外周动脉疾病的药剂、用于治疗恶性肿瘤的药剂、以及抗炎症药剂。
本发明的化合物可与以下一种或多种、优选一种至三种心力衰竭药剂一起使用，所述心力衰竭药剂选自髓袢利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素ii受体阻滞剂(arb)、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(arni)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、硝酰基供体、rxfp1激动剂、apj激动剂和强心剂。这些药剂包括但不限于呋塞米、布美他尼、托拉塞米、沙库必曲-缬沙坦(sacubitrial-valsartan)、噻嗪类利尿剂、卡托普利、依那普利、赖诺普利、卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔、serelaxin、螺旋内酯甾酮、依普利酮、伊伐布雷定、坎地沙坦、依普沙坦、irbestarain、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、和缬沙坦。
本发明的化合物在涉及fpr2的测试或测定中也可用作标准或参比化合物，例如作为质量标准或对照。可以将此类化合物以商业试剂盒提供，例如用于在涉及fpr2活性的药物研究中使用。例如，可以将本发明的化合物在测定中用作参比，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者正确地进行测定，并且提供比较基础，特别是如果测试化合物是参比化合物的衍生物。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。本发明化合物也可用于涉及fpr2的诊断测定。
化学方法
将如本文所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“aq”表示水性，“col”表示柱，“eq”表示一个或多个当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“l”表示升，“ml”表示毫升，“μl”表示微升，“n”表示当量浓度，“m”表示摩尔，“nm”表示纳摩尔，“mol”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“rt”表示保留时间，“on”表示过夜，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩的，“aq”表示“水性”，“sat”或“sat'd”表示饱和的，“mw”表示分子量，“mw”或“μ波”表示微波，“mp”表示熔点，“wt”表示重量，“ms”或“massspec”表示质谱，“esi”表示电喷雾电离质谱，“hr”表示高分辨率，“hrms”表示高分辨率质谱，“lcms”表示液相色谱质谱，“hplc”表示高压液相色谱，“rphplc”表示反相hplc，“tlc”或“tlc”表示薄层色谱，“nmr”表示核磁共振光谱，“noe”表示核欧弗豪塞(overhauser)效应光谱，“1h”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”代表单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“hz”表示赫兹，并且“α”、“β”、“r”、“s”、“e”和“z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
本发明的化合物可以通过本领域已知的多种方法来制备，包括以下方案和具体实施方案部分中的那些方法。合成方案中所示的结构编号和变量编号不同于权利要求书或说明书其余部分中的结构或变量编号，并且不应与其混淆。方案中的变量仅意图说明如何制备本发明的一些化合物。
本公开文本并不限于前述说明性实施例，并且所述实施例在所有方面中都应视为说明性而不是限制性的，并且因此意图包含在权利要求的等效内容的含义和范围内的所有变化。
还将认识到，在此领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向训练有素的从业者描述的权威性报道是greene,t.w.等人,protectinggroupsinorganicsynthesis,第4版,wiley(2007))。
具有通式(ia)的化合物：其中环a、b和c分别如上定义为ar1、ar2和r1，并且可以通过以下一种或多种合成方案制备。
其中环a和b是经取代的苯基或杂芳基环并且环c是经取代的饱和杂环的本发明的1-芳基哌啶酮化合物可以通过方案1所示的通用途径，由经适当保护的3-氨基哌啶-2-酮1a(其中pg是保护基团，诸如boc或cbz)开始制备。在碱诸如碳酸钾和合适的配体诸如n,n'-二甲基乙二胺的存在下，在合适的溶剂诸如丁醇或二噁烷中，1a与经取代的碘苯1b或其他合适的卤代芳基或杂芳基化合物的铜催化偶联可以得到1-芳基哌啶酮1c。用于这种转化的另外方法包括根据环b的性质，ullmann、goldberg和buchwald铜催化的酰胺化或buchwaldpd催化的酰胺化的其他变化，其中使用本领域技术人员已知的用于这些类型的偶联的方法(参见例如yin&buchwaldorganiclett.2000,2,1101；klapers等人jacs,2001,123,7727；klapars等人jacs,2002,124,7421；yin&buchwaldjacs.2002,124,6043；kiyomor,madoux&buchwald,tet.lett.,1999,40,2657,surryandbuchwaldangew.chem.int.编辑,2008,47,6338)。随后钯催化的1c胺化为经适当取代的胺1d可提供化合物1e。用于形成此键的其他方法可以在文献中找到，并且可以被本领域技术人员使用。(surry&buchwaldchemsci.2011；2(1):27-50；shaughnessy,ciganek&devasher,organicreactions.2014,85:1:1-668)。从1e上除去保护基团，然后将所得游离胺与经适当取代的异氰酸苯酯1g或氨基甲酸苯酯1h缩合可以提供脲1f。合适的异氰酸酯或氨基甲酸4-硝基苯基酯是可商购的，或者可以通过本领域技术人员已知的方法容易地从相应的苯胺获得。可替代地，可以通过用氯甲酸4-硝基苯酯处理脱保护的3-氨基哌啶酮中间体以形成氨基甲酸酯，然后与经适当取代的苯胺1j缩合来获得脲1f。本领域技术人员还将认识到，也可以使用方案1中概述的方法通过用适当的杂芳基碘或杂芳基溴取代1b以及用杂芳基胺、异氰酸酯或氨基甲酸对硝基苯酯取代1e来制备其中环a和b是杂芳基环(诸如吡啶、嘧啶、噻唑等)的本发明的另外的化合物。
方案1
可替代地如方案2中所述，可以通过以下方法由中间体1c制备本发明的化合物：首先使用上述将1e转化为1f的条件将胺脱保护并且形成与环a连接的脲键以提供化合物2a。然后可以在如方案1中将1c转化为1e所示的pd催化或cu催化条件下将化合物2a与胺偶联。
方案2
另外，可以通过以下方式从中间体2a制备本发明的化合物：根据suzuki和miyaura的方法使用钯催化的硼基化将其转化为硼酸酯3b，然后通过铜催化的chan-lam偶联将所得频哪醇合硼物质与胺偶联以提供化合物1f(j.org.chem.,2016,81(9),第3942-3950页)。
方案3
可替代地，本发明的化合物可以由中间体4b通过芳基氟化物与环胺(1d)的亲核置换形成中间体4c而制备。如以上方案所示，脲的脱保护和安装导致合成本发明所述的一些化合物。
方案4
即使在方案1-4中，环a和b显示为苯基并且c显示为哌啶，本领域技术人员也可以使用类似的化学方法制造本专利中要求保护的其他化合物。例如，也可以与其他环胺一起使用用于引入环c的化学方法。
在为说明本发明并且不旨在限制本发明而给出的示例性实施方案的以下描述过程中，本发明的其他特征将变得显而易见。
除了在另有说明的情况下，在示例性实施例中使用以下方法。中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱法进行。除非另有指示，否则使用预填充的sio2小柱用己烷和etoac或dcm和meoh的梯度洗脱进行正相色谱法。进行反相制备型hplc，其中使用c18柱用溶剂a(在水中的10mm乙酸铵)和溶剂b(acn，uv220nm)的梯度、或用溶剂a(在水中的10mm乙酸铵)和溶剂b(meoh，uv220nm)的梯度、或用溶剂a(在水中的0.1％tfa)和溶剂b(acn，uv220nm)的梯度进行洗脱(或)sunfireprepc18obd5μ19x150mm从0-100％b的25min梯度进行洗脱。a＝在水中的10mm乙酸铵。b＝acn/meoh(或)watersxbridgec18，19x1500mm，5-μm颗粒；a＝10mm在水中的乙酸铵。b＝acn/meoh；梯度：经25分钟0-100％b，然后在100％b下保持5分钟；流量：15ml/min。
除非另有说明，否则最终产物的分析通过反相分析型hplc进行。
方法a：sunfirec18柱(3.5μmc18，3.0×150mm)。使用在12min内从10％-100％溶剂b并且然后在3min内100％溶剂b的梯度洗脱(1.0ml/min)。溶剂a是95％水、5％乙腈、0.05％tfa，并且溶剂b是5％水、95％乙腈、0.05％tfa，uv220nm。
方法b：xbridgephenyl柱(3.5μmc18，3.0×150mm)。使用在12min内从10％-100％溶剂b并且然后在3min内100％溶剂b的梯度洗脱(1.0ml/min)。溶剂a是95％水、5％乙腈、0.05％tfa，并且溶剂b是5％水、95％乙腈、0.05％tfa，uv220nm。
方法c：ascentisexpressc18，2.1x50mm，2.7-μm颗粒；溶剂a：95％水、5％乙腈、0.05％tfa；溶剂b：95％乙腈、5％水、0.1％tfa；温度：50℃；梯度：在4分钟内0-100％b，然后在100％b下保持1分钟；流量：1.1ml/min。
方法d：ascentisexpressc18，2.1x50mm，2.7-μm颗粒；溶剂a：95％水、5％乙腈，含10mm乙酸铵；溶剂b：95％乙腈、5％水，含10mm乙酸铵；温度：50℃；梯度：在4分钟内0-100％b，然后在100％b下保持1分钟；流量；1.1ml/min。
方法e：ascentisexpressc18，2.1x50mm，2.7-μm颗粒；溶剂a：95％水、5％乙腈、0.05％tfa；溶剂b：95％乙腈、5％水、0.1％tfa；温度：50℃；梯度：在3分钟内0-100％b，然后在100％b下保持1分钟；流量：1.1ml/min。
方法f：ascentisexpressc18，2.1x50mm，2.7-μm颗粒；溶剂a：95％水、5％乙腈，含10mm乙酸铵；溶剂b：95％乙腈、5％水，含10mm乙酸铵；温度：50℃；梯度：在3分钟内0-100％b，然后在100％b下保持1分钟；流量；1.1ml/min。
方法g：sunfirec18柱(3.5μmc18，3.0×150mm)。使用在25min内从10％-100％溶剂b并且然后在5min内100％溶剂b的梯度洗脱(1.0ml/min)。溶剂a是95％水、5％乙腈、0.05％tfa，并且溶剂b是5％水、95％乙腈、0.05％tfa，uv220nm。
方法h：xbridgephenyl柱(3.5μmc18，3.0×150mm)。使用在25min内从10％-100％溶剂b并且然后在5min内100％溶剂b的梯度洗脱(1.0ml/min)。溶剂a是95％水、5％乙腈、0.05％tfa，并且溶剂b是5％水、95％乙腈、0.05％tfa，uv220nm。
方法i：sunfirec18柱(3.5μm，4.6×150mm)。使用在12min内从10％-100％溶剂b并且然后在3min内100％溶剂b的梯度洗脱(1.0ml/min)。溶剂a是95％水、5％乙腈、0.05％tfa，并且溶剂b是5％水、95％乙腈、0.05％tfa，uv220nm。
方法j：xbridgephenyl柱(3.5μm，4.6×150mm)。使用在12min内从10％-100％溶剂b并且然后在3min内100％溶剂b的梯度洗脱(1.0ml/min)。溶剂a是95％水、5％乙腈、0.05％tfa，并且溶剂b是5％水、95％乙腈、0.05％tfa，uv220nm。
方法k：sunfirec18柱(3.5μm，4.6×150mm)。使用在25min内从10％-100％溶剂b并且然后在5min内100％溶剂b的梯度洗脱(1.0ml/min)。溶剂a是95％水、5％乙腈、0.05％tfa，并且溶剂b是5％水、95％乙腈、0.05％tfa，uv220nm。
方法l：xbridgephenyl柱(3.5μm，4.6×150mm)。使用在25min内从10％-100％溶剂b并且然后在5min内100％溶剂b的梯度洗脱(1.0ml/min)。溶剂a是95％水、5％乙腈、0.05％tfa，并且溶剂b是5％水、95％乙腈、0.05％tfa，uv220nm。
方法m：sunfirec18柱(3.5μm，4.6×150mm)。使用在18min内从10％-100％溶剂b并且然后在5min内100％溶剂b的梯度洗脱(1.0ml/min)。溶剂a是95％水、5％乙腈、0.05％tfa，并且溶剂b是5％水、95％乙腈、0.05％tfa，uv220nm。
方法n：xbridgephenyl柱(3.5μm，4.6×150mm)。使用在18min内从10％-100％溶剂b并且然后在5min内100％溶剂b的梯度洗脱(1.0ml/min)。溶剂a是95％水、5％乙腈、0.05％tfa，并且溶剂b是5％水、95％乙腈、0.05％tfa，uv220nm。
sfc和手性纯度方法
方法i：chiralpakad-h，250x4.6mm，5.0-μm颗粒；％co2：60％，％助溶剂：40％{在ipa中的0.2％dea:acn(1:1)}，总流量：4.0g/min，背压：100巴，温度：25℃，uv：218nm。
方法ii：chiralpakod-h，250x4.6mm，5.0-μm颗粒；％co2：60％，％助溶剂：40％{在ipa中的0.2％dea:acn(1:1)}，总流量：4.0g/min，背压：104巴，温度：24.9℃，uv：287nm。
方法iii：chiralpakoj-h，250x4.6mm，5.0-μm颗粒；％co2：60％，％助溶剂：30％(在甲醇中的0.3％dea)，总流量：4.0g/min，背压：101巴，温度：23.6℃，uv：272nm。
方法iv：chiralpakas-h，250x4.6mm，5.0-μm颗粒；％co2：60％，％助溶剂：40％(在甲醇中的0.3％dea)，总流量：4.0g/min，背压：102巴，温度：25.4℃，uv：272nm。
方法v：chiralceloj-h，250x4.6mm，5.0-μm颗粒；％co2：60％，％助溶剂：40％(在甲醇中的0.2％dea)，总流量：4.0g/min，背压：102巴，温度：24.6℃，uv：272nm。
方法vi：luxcellulose-2，250x4.6mm，5.0-μm颗粒；％co2：60％，％助溶剂：35％(在甲醇中的0.2％dea)，总流量：3.0g/min，背压：101巴，温度：23.6℃，uv：260nm。
方法vii：chiralcelas-h，250x4.6mm，5.0-μm颗粒；％co2：60％，％助溶剂：40％(在甲醇中的0.2％dea)，总流量：4.0g/min，背压：101巴，温度：24.4℃，uv：270nm。
方法viii：chiralpakic，250x4.6mm，5.0-μm颗粒；％co2：60％，％助溶剂：40％(在甲醇中的0.2％dea)，总流量：4.0g/min，背压：101巴，温度：24.4℃，uv：270nm。
方法ix：柱：chiralpakif(250x4.6mm)，5微米，流动相：-在乙醇中的0.2％dea，流量：1.0ml/min。
方法x：柱：luxamylose2(250x4.6mm)，5微米，流动相：在正己烷中的0.2％dea:乙醇：5:95，流量：1.0ml/min。
方法xi：柱：chiralcelod-h(250x4.6mm)，5微米，流动相：-在正己烷中的0.2％dea:乙醇：70:30，流量：1.0ml/min。
方法xii：柱：chiralpakid250x4.6mm)，5微米，流动相：-在甲醇中的0.1％dea，流量：1.0ml/min。
用于表征实施例的nmr。使用在以下频率下运行的bruker或
中间体1：(r)-(1-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在1l密封管中，向(r)-叔丁基(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸酯(23g，110mmol)在1,4-二噁烷(300ml)中的溶液中添加1,4-二溴苯(28g，120mmol)、磷酸三钾(34g，160mmol)、碘化亚铜(8.2g，43mmol)、n,n'-二甲基乙二胺(4.7ml，43mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10-15分钟，并且然后加热至60℃过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，并且用盐水溶液(200ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且浓缩以产生粗产物。将粗化合物通过330g二氧化硅柱纯化，并且用乙酸乙酯:石油醚(40:60)洗脱以得到(1-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯灰白色固体(20g)。纯化产物的手性sfc分析显示约10％的差向异构化。然后将所述化合物经由sfc纯化以得到呈白色固体的中间体1(15g，40mmol，38％产率)。ms(esi)m/z:369.0/371.0(m+h)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm7.48(d,j＝4.8hz,2h),7.11(d,j＝4.8hz,2h),5.48(br-s,1h),4.25-4.18(m,1h),3.70-3.62(m,2h),2.60-2.52(m,1h),2.08-1.95(m,2h),1.74-1.64(m,1h),1.43(s,9h)。[α]d25(c＝0.1,meoh):+30.0。手性纯度(sfc)：99.9％，保留时间＝4.15min(峰-01的时间(0.105％)＝3.03min并且峰-02的保留时间(99.9％)＝4.15min；助溶剂：在甲醇中的0.2％dea；柱：whelk-01(r,r)(250x4.6)mm5u；柱温：24.5；总流量：3；co2流速：1.8；助溶剂流速：1.2；助溶剂％40；背压100。)
制备型sfc条件：柱/尺寸：whelk(r,r)(250x30)mm，5u；co2％：70％；助溶剂％：30％(在甲醇中的0.2％dea)；总流量：120g/min；背压：100巴；温度：30℃；uv：240nm。峰-01的保留时间＝3.20min并且峰-02的保留时间＝4.60min。
中间体2：(r)-(1-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
中间体3：(r)-(1-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将碘化亚铜(3.6g，18mmol)添加到(r)-(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10g，47mmol)、4-溴-2-氟-1-碘苯(14g，47mmol)、和磷酸三钾(15g，70mmol)在二噁烷(100ml)中的混合物中，并且将混合物用氮气吹扫20分钟。添加n,n'-二甲基乙二胺(2.0ml，18.7mmol)，并且将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化(在石油醚中的30％乙酸乙酯)。将混合物通过sfc进一步纯化以给出(r)-(1-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，7.8mmol，17％产率)和(r)-(1-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.1mmol，8.8％产率)。中间体2的分析数据：1hnmr(300mhz,cdcl3):δppm7.30-7.37(m,2h),7.10-7.18(m,1h),5.46(s,1h),4.27(m,1h),3.53-3.68(m,2h),2.54-2.66(m,1h),2.01-2.12(m,2h),1.46(s,9h)；19fnmr:-117,ms(esi)m/z:387.2/389.2(m+h)+。中间体3的分析数据：1hnmr(300mhz,cdcl3-d)δppm7.49-7.00(m,2h),6.92-7.00(m,1h),5.46(s,1h),4.27(dt,j＝11.71,6.00hz,1h),3.54-3.68(m,2h),2.54-2.66(m,1h),2.01-2.12(m,2h),1.74(m,1h),1.46(s,9h)；19fnmr:-117,ms(esi)m/z:435.0(m+h)+。
实施例1：1-(1-(4-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例1a：(1-(4-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(r)-吡咯烷-3-醇(0.24g，2.7mmol)和cs2co3(1.8g，5.4mmol)添加到(r)-(1-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)在甲苯(10ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氮气吹扫5min，并且装填pd(oac)2(0.061g，0.27mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(0.25g，0.54mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫3min，并且加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物使用柱色谱法纯化以得到呈淡黄色固体的(1-(4-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.66mmol，产率25％)。ms(esi)m/z:376.2(m+h)+。
实施例1b：3-氨基-1-(4-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2-酮盐酸盐
将在1,4-二噁烷中的4nhcl(1.7ml，6.7mmol)添加到(1-(4-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.67mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的冰冷却的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌两小时。将溶剂在减压下蒸发以获得胶状固体。将所述固体与乙醚(2x20ml)一起研磨，并且干燥以得到呈灰白色固体的3-氨基-1-(4-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2-酮盐酸盐(0.20g，0.64mmol，96％产率)。ms(esi)m/z:275.9(m+h)+。
实施例1：在氮气下，向3-氨基-1-(4-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2-酮盐酸盐(0.20g，0.64mmol)在dmso(1ml)中的冰冷却溶液中添加k2co3(0.052ml，0.37mmol)和(4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(0.20g，0.71mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并且搅拌15小时。将反应混合物通过注射器式过滤器过滤并且在减压下浓缩。将粗混合物通过反相色谱法纯化，然后通过手性hplc纯化以得到实施例1(6mg，0.013mmol，2.71％)。ms(esi)m/z:463.2(m+h)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.19(s,1h),7.70-7.47(m,4h),7.13-6.98(m,j＝9.0hz,2h),6.66(d,j＝6.4hz,1h),6.56-6.41(m,j＝9.0hz,2h),4.94(d,j＝3.4hz,1h),4.39(br.s.,1h),4.30-4.21(m,1h),3.58(t,j＝6.1hz,2h),3.42-3.38(m,2h),3.26(dd,j＝8.3,3.4hz,1h),3.05(d,j＝10.5hz,1h),2.30(d,j＝5.9hz,1h),2.09-1.83(m,4h),1.79-1.68(m,1h)。rt＝1.56min，98.7％(方法f)；通过手性sfc分析确定手性纯度(方法iv)。
使用实施例1中所述的程序或有机合成领域技术人员已知的其变型的组合制备表1中所示的本发明化合物的另外的实施例。
实施例54：(r)-1-(1-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例54a：(1-(6-氟吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，23mmol)在dmf(50ml)中的溶液中添加5-溴-2-氟吡啶(2.9ml，28mmol)、磷酸三钾(9.9g，47mmol)和n,n'-二甲基乙二胺(0.41g，4.7mmol)。将反应混合物用氮气吹扫5min，并且装填碘化铜(i)(0.44g，2.3mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫3min并且在60℃下加热16h。将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物使用柱色谱法纯化以得到呈白色固体的实施例54a(3.5g，11mmol，49％产率)。ms(esi)m/z:310.5[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.79(dd,j＝2.50,0.50hz,1h),7.95(s,1h),7.93-7.90(m,1h),7.25(dd,1h,j＝8.8,3.2hz),4.18-4.05(m,1h),4.70-4.55(m,2h),2.10-1.71(m,4h),1.32(s,9h)。
实施例54b：(1-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下在氮气气氛下，向实施例54a(1.0g，3.2mmol)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中添加吗啉(0.34g，3.9mmol)和dipea(1.7ml，9.7mmol)。将反应混合物逐渐温热至130℃并且搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并且用etoac洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，并且将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到呈淡黄色固体的实施例54b(0.50g，1.3mmol，41％产率)。ms(esi)m/z:377.5[m+h]+。
实施例54c：3-氨基-1-(6-吗啉代吡啶-3-基)哌啶-2-酮盐酸盐
向实施例54b(0.80g，2.1mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的冰冷却溶液中添加1,4-二噁烷中的4nhcl(5.3ml，21mmol)，并且将混合物在室温下搅拌两小时。将溶剂蒸发，并且将样品在减压下干燥以获得胶状固体。将固体用乙醚(2x20ml)研磨并且干燥以得到呈灰白色固体的实施例54c(0.66g，2.1mmol，99％产率)。将产物不经纯化用于随后的步骤。
实施例54：在室温下在氮气下，将tea(0.20ml，1.4mmol)和1-异氰酰基-4-(三氟甲基)苯(0.15g，0.80mmol)顺序地添加到实施例54c(0.20g，0.64mmol)在thf(3ml)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用水淬灭并且用etoac萃取。将有机层用冰冷的水、盐水洗涤，经na2so4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法，然后通过手性hplc纯化以得到实施例54(18mg，0.038mmol，5.9％产率)。ms(esi)m/z:464.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.19(s,1h),8.06(d,j＝2.7hz,1h),7.63-7.54(m,4h),7.50(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),6.66(d,j＝6.4hz,1h),4.30(dt,j＝11.6,6.1hz,1h),3.72-3.66(m,4h),3.65-3.56(m,2h),3.45-3.40(m,4h),2.29(dd,j＝12.5,6.1hz,1h),2.04-1.92(m,2h),1.86-1.74(m,1h)。rt＝1.521min,97.9％,(方法f)
使用实施例54中所述的程序或有机合成领域技术人员已知的其变型的组合制备下表2中所示的本发明化合物的另外的实施例。
实施例65：1-((3r)-5-羟基-1-(4-吗啉代苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
实施例65a：反式-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代哌啶-3-基乙酸酯
使用在gordon,sandra等人,farmaco,52(10),603-608；1997中发现的程序合成反式-5-羟基-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。在室温下，将乙酸酐(20ml，210mmol)添加到反式-(5-羟基-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8.0g，35mmol)在吡啶(20ml)中的溶液中，并且将反应混合物在氮气气氛下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色固体的实施例65a(8.0g，29mmol，85％产率)。
实施例65b：反式-1-(4-溴苯基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代哌啶-3-基乙酸酯
在室温下在氧气气氛下，将实施例65a(6.0g，22mmol)、4-溴苯基硼酸(5.3g，26mmol)、乙酸铜(ii)(4.8g，26mmol)和tea(9.2ml，66mmol)在dcm(30ml)中的混合物搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将所述粗产物经由柱色谱法(1:4乙酸乙酯/己烷)纯化以得到实施例65b(3.0g，7.0mmol，32％产率)。ms(esi)m/z:427.0/429.0(m+h)+。
实施例65c：(反式-1-(4-溴苯基)-5-羟基-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将lioh(0.19g，8.0mmol)添加到实施例65b(3.4g，8.0mmol)在thf/水(1:1，30ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以除去挥发物并且用柠檬酸水溶液酸化。将溶液过滤并且将沉淀物用水洗涤并且在真空中干燥。将粗化合物通过制备型hplc纯化以得到实施例65c(2.0g，5.2mmol，65％产率)。ms(esi)m/z:385.0/387.0(m+h)+。
实施例65d：(5-羟基-1-(4-吗啉代苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例65c(0.30g，0.78mmol)在甲苯(2ml)中的搅拌溶液中添加吗啉(0.14g，0.78mmol)和cs2co3(0.51g，1.56mmol)。将反应混合物用氮气吹扫5min，并且装填pdoac2(0.017g，0.078mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(0.073g，0.16mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫3min，并且加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过柱色谱法纯化以得到呈淡黄色固体的实施例65d的反式对映异构体的混合物(0.12g，0.22mmol，27.6％)。ms(esi)m/z:392.3[m+h]+。
实施例65e：3-氨基-5-羟基-1-(4-吗啉代苯基)哌啶-2-酮盐酸盐
向实施例65d(0.15g，0.38mmol)在1,4-二噁烷(0.5ml)中的冰冷却溶液中添加1,4-二噁烷中的4nhcl(0.96ml，3.8mmol)，并且将混合物在室温下搅拌两小时。将溶剂在减压下蒸发以获得胶状固体。将固体用乙醚(2x20ml)研磨并且干燥以得到呈灰白色固体的实施例65e(0.12g，0.26mmol，67％)。ms(esi)m/z:291.9[m+h]+。
实施例65：向实施例65e(0.10g，0.31mmol)在dmso(1ml)中的冰冷却的溶液中添加k2co3(0.11g，0.76mmol)和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(0.095g，0.34mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并且搅拌15小时。将反应混合物通过注射器式过滤器过滤并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法，然后通过手性hplc纯化以给出实施例65(1.5mg，0.003mmol，1.0％)。ms(esi)m/z:480.2(m+h)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.43(s,1h),8.67(s,1h),8.15(d,j＝9.3hz,1h),7.76(d,j＝8.6hz,1h),7.20-7.04(m,j＝8.3hz,2h),7.02-6.86(m,j＝8.3hz,2h),6.76(d,j＝7.3hz,1h),5.30(br.s.,1h),4.68-4.46(m,1h),4.17(br.s.,1h),3.80(d,j＝9.3hz,1h),3.73(br.s.,4h),3.48(d,j＝13.4hz,1h),3.10(br.s.,4h),2.24(d,j＝12.0hz,1h),2.13-1.98(m,1h)；rt＝1.11min，93.2％(方法f)。sfc分离：保留时间：峰01＝6min，峰02＝7.8min，峰03＝10.7min，并且峰04＝13.5min；方法：柱/尺寸：luxcellulose-2(250x21.5)mm，5u；温度：30℃；总流量：70.0g/min；％co2：60％；％助溶剂：40％的在甲醇中的0.2％nh4oh；背压：100巴。
使用前述实施例中所述的程序或有机合成领域技术人员已知的其变型的组合制备下表3中所示的本发明化合物的另外的实施例。
对于本领域技术人员来说应清楚的是，本公开文本并不限于前述说明性实施例，并且其可以在不背离本公开文本的基本属性的情况下体现为其他具体形式。因此，希望所述实施例在所有方面都被视为说明性的而非限制性的，参考所附的权利要求而不是前述实施例，并且因此落入权利要求的等同内容的含义和范围内的所有变化均旨在包含在其中。