以引用方式并入任何优先权申请
在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式在37cfr1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2017年7月28日提交的美国临时专利申请号62/538,486。
本专利申请涉及作为雌激素受体调节剂和/或降解剂的化合物以及将其用于治疗以过度细胞增殖为特征的病症(诸如癌症)的方法。
描述
许多癌细胞表达雌激素受体(er)并且具有由雌激素调节的生长特性，例如乳腺癌细胞。er属于核激素受体超家族，并且可激活基因的转录。在女性和男性中，雌激素在多种生理过程的调节中起到重要作用。已知人类具有两种不同的er亚型：erα和erβ。每种亚型均具有不同的组织分布和不同的生物学作用。例如，erα在子宫内膜、乳腺癌细胞、卵巢基质细胞和下丘脑中大量存在。erβ的表达已经在肾、脑、骨、心脏、肺、肠粘膜、前列腺、膀胱、卵巢、睾丸和内皮细胞中被证明。
技术实现要素：
一些实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(i)化合物中的一种或多种，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
本文所公开的一些实施方案涉及治疗方法，该方法可包括鉴定需要对erα依赖性和/或erα介导的疾病或病症进行治疗的受试者；并且向所述受试者施用有效量的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所公开的其他实施方案涉及式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗erα依赖性和/或erα介导的疾病或病症的药物中的用途。本文所公开的其他实施方案涉及式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗erα依赖性和/或erα介导的疾病或病症。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制细胞生长的方法，所述方法可包括鉴定具有介导细胞的生长特性的erα的细胞；以及使所述细胞与有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐接触。本文所公开的其他实施方案涉及式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于抑制细胞生长的药物中的用途，所述细胞具有介导细胞的生长特性的erα。本文所公开的其他实施方案涉及式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于抑制细胞的生长，所述细胞具有介导细胞的生长特性的erα。
具体实施方式
已开发了多种靶向er的乳腺癌药物疗法。在许多情况下，药物是对er具有激动和/或拮抗作用的选择性er调节剂(serm)。例如，氟维司群是用于治疗转移性乳腺癌的药物。它对erα具有拮抗作用，并且被认为是选择性erα降解剂(serd)。氟维司群具有以下化学结构：
其他serd包括，例如，elacestrant(rad1901)、brilanestrant(gdc-0810)和azd9496。分别参见garner等人，anti-cancerdrugs26(9),948-956(2015)，desavi等人，j.med.chem.58,8128-8140(2015)和lai等人，j.med.chem.58,4888-4904(2015)。
与所有核受体的结构类似，erα包括六个功能结构域并且被归类为配体依赖性转录因子。在其与17β雌二醇(e2)缔合后，该复合物结合至命名为雌激素受体元件(ere)的基因组序列以调节靶基因的转录。已示出大量结构上不同的化合物与er结合。这些化合物可根据它们的功能效果分成2类。选择性雌激素受体调节剂(serm)诸如他莫昔芬既充当受体激动剂又充当受体拮抗剂。第二组(氟维司群作为示例)是全拮抗剂。氟维司群是目前唯一被批准用于临床使用的serd，然而尽管其具有机制特性，但该药物的药理特性由于其较差的吸收和对500mg月剂量的当前限制而限制其功效，这导致相比于体外乳腺细胞系实验中看到的受体完全下调，患者样品中的受体转换少于50％。参见，例如，wardell等人，biochem.pharm.，第82卷，第122-130页(2011)。
氟维司群的临床功效也受到限制，因为其必须经由肌内注射给药。多种口服给药的serd目前处于临床开发中，例如，brilanestrant、elacestrant、azd9496、lsz102、h3b-6545、sar439859、g1t48和srn-927，但目前在美国似乎没有被批准用于治疗乳腺癌的口服serd。参见，desavi,c.等人，j.med.chem.58,8128-8140(2015)。因此，仍然长期需要良好耐受的口服给药的serd和/或serm，其可用于研究和治疗具有由雌激素调节的生长特征的增殖性疾病，诸如乳腺癌。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
如本文所用，“生长特性”是指细胞生长和发育的方面，包括但不限于细胞增殖潜能、细胞分裂速率、细胞粘附、接触抑制、细胞迁移、在存在/不存在生长因子的情况下的细胞响应、细胞周期调节、细胞表面受体的表达和功能以及程序性细胞死亡。
每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲酰基、o-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-磺酰氨基、n-磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。
如本文所用，“ca至cb”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“c1至c4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch2-、ch3ch2ch(ch3)-和(ch3)3c-。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
如果两个“r”基团被描述为“合在一起”，则r基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果nrarb基团的ra和rb被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可以为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。芳基基团可以是取代的或未取代的。
本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个碳双键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代的。
本文所用的术语“炔基”是指包含一个或多个碳三键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连环烷基”是指其中环烷基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。环烷基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。单环环烷基基团的示例包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化萘基、十二氢-1h-苯并噻吩基和十四氢蒽基；桥连的环烷基基团的示例为二环[1.1.1]戊基、金刚烷基和降冰片基；并且螺环烷基基团的示例包括螺[3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。环烯基基团可在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为c6-c14芳基基团、c6-c10芳基基团或c6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1、2或3个杂原子)的单环或多环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，该杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的一个或多个环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在一个或多个环中含有4至14个原子，在一个或多个环中含有5至10个原子，或者在一个或多个环中含有5至6个原子，诸如九个碳原子和一个杂原子；八个碳原子和两个杂原子；七个碳原子和三个杂原子；八个碳原子和一个杂原子；七个碳原子和两个杂原子；六个碳原子和三个杂原子；五个碳原子和四个杂原子；五个碳原子和一个杂原子；四个碳原子和两个杂原子；三个碳原子和三个杂原子；四个碳原子和一个杂原子；三个碳原子和两个杂原子；或两个碳原子和三个杂原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连杂环基”或“桥连杂脂环基”是指其中杂环基或杂脂环基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。杂环基或杂脂环基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。例如，五个碳原子和一个杂原子；四个碳原子和两个杂原子；三个碳原子和三个杂原子；四个碳原子和一个杂原子；三个碳原子和两个杂原子；两个碳原子和三个杂原子；一个碳原子和四个杂原子；三个碳原子和一个杂原子；或两个碳原子和一个杂原子。另外，杂脂环中的任何氮可以是季铵化的。杂环基或杂脂环基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2h-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶n-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4h-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和/或3,4-亚甲基二氧基苯基)。螺杂环基基团的示例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、和咪唑基烷基以及它们的苯并稠合类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环或杂脂环基团。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2h-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2h-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
如本文所用，“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-ch2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基(-ch2ch2ch2-)和亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)。低级亚烷基基团可被替代低级亚烷基基团中的一个或多个氢并且/或者通过用环烷基基团(例如，
如本文所用，术语“羟基”是指-oh基团。
如本文所用，“烷氧基”是指式-or，其中r为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
“氰基”基团是指“-cn”基团。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
“硫代羰基”基团是指其中r可与相对于o-羧基所定义的相同的“-c(＝s)r”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“o-氨甲酰基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-oc(＝o)n(rarb)”基团。o-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“n-氨甲酰基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“roc(＝o)n(ra)-”基团。n-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“o-硫代氨甲酰基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-oc(＝s)-n(rarb)”基团。o-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“n-硫代氨甲酰基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“roc(＝s)n(ra)-”基团。n-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“c-酰氨基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-c(＝o)n(rarb)”基团。c-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“n-酰氨基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“rc(＝o)n(ra)-”基团。n-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“s-磺酰氨基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-so2n(rarb)”基团。s-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“n-磺酰氨基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“rso2n(ra)-”基团。n-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“o-羧基”基团是指其中r可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“rc(＝o)o-”基团。o-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“c-羧基”是指其中r可与相对于o-羧基所定义的相同的“-c(＝o)or”基团。酯和c-羧基可以是取代的或未取代的。
“硝基”基团是指“–no2”基团。
“亚氧硫基”基团是指其中r可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-sr”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中r可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-s(＝o)-r”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中r可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“so2r”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基和多卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基和五氟乙基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“氨基”是指-nh2基团。
“单取代的胺”基团是指其中ra可以为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-nhra”基团。ra可以为取代或未取代的。单取代的氨基基团的示例包括但不限于-nh(甲基)、-nh(苯基)等。
“二取代的胺”基团是指其中ra和rb可独立地为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-nrarb”基团。ra和rb可独立地为取代或未取代的。二取代的氨基基团的示例包括但不限于-n(甲基)2、-n(苯基)(甲基)、-n(乙基)(甲基)等。
当未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“c1至c3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，自由基指具有单个未成对电子的物质，使得含有自由基的物质可共价键合到另一种物质。因此，在该上下文中，自由基不一定是游离的自由基。相反，自由基指较大分子的特定部分。术语“自由基”可与术语“基团”互换使用。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸(诸如，2,3-二羟丙基二氢磷酸盐))反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、2-氧代戊二酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠、钾或锂盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱(诸如，二环己基胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、c1-c7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。对于式(i)的化合物，本领域技术人员理解，当盐由基于氮的基团(例如，nh2)的质子化形成时，基于氮的基团可与正电荷缔合(例如，nh2可变成nh3+)并且该正电荷可由带负电的抗衡离子(诸如，cl-)平衡。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为r构型或s构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为e或z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为e或z或它们的混合物。同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应当理解，本文所述的方法和组合包括晶体形式(也称为多晶型体，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可在与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)的结晶过程期间形成。溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文所提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。一般来讲，溶剂化形式被认为等同于用于本文所提供的化合物和方法的目的的非溶剂化形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除另外的未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表；以及术语如“优选地”、“优选”、“期望”和“期望的”和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而是仅旨在突出可用于或不可用于特定实施方案中的替代或另外的特征。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包括所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。同样，除非另外明确地指出，否则用连接词“和”连接的一组项目不应被理解为要求这些项目中的每一个均存在于分组中，而是应被理解为“和/或”。类似地，除非另外明确地指出，否则用连接词“或”连接的一组项目不应被理解为要求这组项目之间的互斥性，而是应被理解为“和/或”。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求中的任何参考标记不应被理解为限制其范围。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
其中：r1中的一个或多个可独立地选自：卤素、-cn、任选地取代的c1-c6烷基、未取代的c1-c6卤代烷基和任选地取代的c3-c6环烷基；r2中的一个或多个可独立地选自：卤素、-cn、任选地取代的c1-c6烷基、未取代的c1-c6卤代烷基和任选地取代的c3-c6环烷基；r3选自任选地取代的c1-c6烷基、未取代的c1-c6卤代烷基和任选地取代的c3-c6环烷基；m可以为0、1、2、3、4或5；n可以为0、1、2、3或4；并且当m为0时，则n为1、2、3或4。
在一些实施方案中，r1中的一个或多个可独立地为卤素。在一些实施方案中，r1中的一个或多个可以为氟。在其他实施方案中，r1中的一个或多个可以为氯。在一些实施方案中，每个r1可以为氟。在其他实施方案中，每个r1可以为氯。
在一些实施方案中，r1中的一个或多个可以为-cn。在其他实施方案中，r1中的一个或多个可独立地为任选地取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1中的一个或多个可独立地为取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1中的一个或多个可独立地为未取代的c1-c6烷基。c1-c6烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链的)和己基(直链或支链的)。在一些实施方案中，r1中的一个或多个可以为甲基。在其他实施方案中，r1中的一个或多个可独立地为未取代的c1-c6卤代烷基，诸如-cf3、-ccl3、-chf2、-chcl2、-ch2f、-ch2cl、-ch2cf3、-cf2chf2、-cf2cf3和-cf2cl。在一些实施方案中，r1中的一个或多个可独立地为任选地取代的c3-c6环烷基。在一些实施方案中，r1中的一个或多个可独立地为取代的c3-c6环烷基。在一些实施方案中，r1中的一个或多个可独立地为未取代的c3-c6环烷基。当r1为任选地取代的c3-c6环烷基时，c3-c6环烷基可为单环或桥连的双环。c3-c6环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和双环[1.1.1]戊基，其中前述基团中的每一个均可任选地被取代。
在一些实施方案中，m可为0。在其他实施方案中，m可为1。在其他实施方案中，m可为2。在另外的实施方案中，m可为3。在一些实施方案中，m可为4。在一些实施方案中，m可为5。当m大于1时，r1基团中的一个或多个可以相同和/或r1基团中的一个或多个可以不同。例如，当m为2时，一个r1可以为氟，并且一个r1可以为氯。又如，当m为2时，一个r1可以为氟并且一个r1可以为任选地取代的c1-c6烷基，诸如未取代的甲基。
在一些实施方案中，r2中的一个或多个可独立地为卤素。在一些实施方案中，r2中的一个或多个可以为氟。在其他实施方案中，r2中的一个或多个可以为氯。在一些实施方案中，每个r2可以为氟。在其他实施方案中，每个r2可以为氯。
在一些实施方案中，r2中的一个或多个可以为-cn。在其他实施方案中，r2中的一个或多个可独立地为任选地取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，r2中的一个或多个可独立地为取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，r2中的一个或多个可独立地为未取代的c1-c6烷基。c1-c6烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链的)和己基(直链或支链的)。在一些实施方案中，r2中的一个或多个可以为甲基。在其他实施方案中，r2中的一个或多个可独立地为未取代的c1-c6卤代烷基。例如，r2可以为-cf3、-ccl3、-chf2、-chcl2、-ch2f、-ch2cl、-ch2cf3、-cf2chf2、-cf2cf3和-cf2cl。在一些实施方案中，r2中的一个或多个可独立地为任选地取代的c3-c6环烷基。
在一些实施方案中，n可为0。在其他实施方案中，n可为1。在另外的实施方案中，n可为2。在另外的实施方案中，n可为3。在一些实施方案中，n可为4。当n大于1时，r2基团中的一个或多个可以相同和/或r2基团中的一个或多个可以不同。例如，当n大于1时，每个r2基团可以为氟。
在一些实施方案中，r3可以为任选地取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，r3可以为取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，r3可以为未取代的c1-c6烷基。c1-c6烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链的)和己基(直链或支链的)。在一些实施方案中，r3可以为乙基。在其他实施方案中，r3可以为未取代的c1-c6卤代烷基，诸如-cf3、-ccl3、-chf2、-chcl2、-ch2f、-ch2cl、-ch2cf3、-cf2chf2、-cf2cf3和-cf2cl。在一些实施方案中，r3可为任选地取代的c3-c6环烷基。在一些实施方案中，r3可为取代的c3-c6环烷基。在一些实施方案中，r3可为未取代的c3-c6环烷基。当r3为任选地取代的c3-c6环烷基时，c3-c6环烷基可为单环或桥连的双环。c3-c6环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和双环[1.1.1]戊基，其中前述基团中的每一个均可任选地被取代。
在一些实施方案中，m可以为1、2或3；并且r1中的一个或多个可独立地选自：卤素(诸如氯或氟)、未取代的c1-c6烷基和未取代的c1-c6卤代烷基。在其他实施方案中，m可为1或2；并且r1中的一个或多个可独立地为卤素或未取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，m可为1或2；并且每个r1可以为氟。在其他实施方案中，m可为1或2；并且每个r1可以为氯。在其他实施方案中，m可为1或2；并且每个r1可以为甲基。在该段落的一些实施方案中，r3可以为未取代的c1-c6烷基，诸如乙基。
在一些实施方案中，n可为0、1或2；并且r2中的一个或多个可独立地选自：卤素(例如，氟或氯)、未取代的c1-c6烷基和未取代的c1-c6卤代烷基。在其他实施方案中，n可为1或2；并且r2中的一个或多个可以为卤素或未取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，n可为1或2；并且每个r2可以为氟。在其他实施方案中，n可为1或2；并且每个r2可以为氯。在其他实施方案中，n可为1或2；并且每个r2可以为甲基。
在一些实施方案中，m可为2；n可为0；一个r1可以为氯；并且另一个r1可以为氟。在其他实施方案中，m可为2；n可为0；一个r1可以为氟；并且另一个r1可以为未取代的c1-c6烷基，诸如甲基。在其他实施方案中，m可为1；n可为0；并且r1可以为氯。在其他实施方案中，m可为2；n可为2；一个r1可以为氯；另一个r1可以为氟；并且每个r2可以为氟。在一些实施方案中，m可为2；n可为2；一个r1可以为氟；另一个r1可以为未取代的c1-c6烷基，诸如甲基；并且每个r2可以为氟。在其他实施方案中，m可为1；n可为2；r1可以为氯；并且每个r2可以为氟。在该段落的一些实施方案中，r3可以为未取代的c1-c6烷基，诸如乙基。下文表1和2提供了另外的实施方案。在表1和2的一些实施方案中，r3可以为未取代的c1-c6烷基，诸如乙基。
表1中提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐的m和n的一些实施方案。例如，表1中的第一条目为“a”并且对应于式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0并且n为1。
表1
表2
在表2中的实施方案中的任一个中，每个卤素可独立地为氟或氯。在表2中的实施方案中的任一个中，每个任选地取代的c1-c6烷基可独立地为取代的c1-c6烷基。在表2中的实施方案中的任一个中，每个任选地取代的c1-c6烷基可独立地为未取代的c1-c6烷基。本文提供了c1-c6烷基基团的示例。在表2中的实施方案中的任一个中，每个任选地取代的c3-c6环烷基可独立地为取代的c3-c6环烷基。在表2中的实施方案中的任一个中，每个任选地取代的c3-c6环烷基可独立地为未取代的c3-c6环烷基。本文提供了c3-c6环烷基基团的示例。在表2中的实施方案中的任一个中，未取代的c1-c6卤代烷基可选自-cf3、-ccl3、-chf2、-chcl2、-ch2f、-ch2cl、-ch2cf3、-cf2chf2、-cf2cf3和-cf2cl。在表2中的实施方案中的任一个中，r3可为任选地取代的c1-c6烷基。在表2中的实施方案中的任一个中，r3可以为取代的c1-c6烷基。在表2中的实施方案中的任一个中，r3可以为未取代的c1-c6烷基。本文提供了c1-c6烷基基团的示例。在表2中的实施方案中的任一个中，r3可以为乙基。在表2中的实施方案中的任一个中，r3可以为未取代的c1-c6卤代烷基，诸如-cf3、-ccl3、-chf2、-chcl2、-ch2f、-ch2cl、-ch2cf3、-cf2chf2、-cf2cf3和-cf2cl。在表2中的实施方案中的任一个中，r3可以为任选地取代的c3-c6环烷基。在表2中的实施方案中的任一个中，r3可以为取代的c3-c6环烷基。在表2中的实施方案中的任一个中，r3可以为未取代的c3-c6环烷基。本文提供了c3-c6环烷基基团的示例。
在一些实施方案中，当n为0时，则m为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m和n不同时为0。
在一些实施方案中，当m为1或2时，至少一个r1取代基可位于连接苯环与分子其余部分的键的邻位。在其他实施方案中，当m为1或2时，至少一个r1取代基可位于连接苯环与分子其余部分的键的间位。在一些实施方案中，当m为1或2时，至少一个r1取代基可位于连接苯环与分子其余部分的键的对位。在一些实施方案中，当m为2时，一个r1取代基可位于邻位，并且另一个r1可位于相对于苯环与式(i)化合物的其余部分的连接点的对位。在一些实施方案中，当m为2时，r1取代基可连接到相邻的环碳上(r1取代基占据彼此邻位的位置)。在其他实施方案中，当m为2时，r1取代基可由1个环碳间隔开(r1取代基占据彼此间位的位置)。在其他实施方案中，当m为2时，r1可由2个环碳间隔开(r1取代基占据彼此对位的位置)。
在一些实施方案中，当n为2时，r2取代基可连接到相邻的环碳上(r2取代基占据彼此邻位的位置)。在其他实施方案中，当n为2时，r2取代基可由2个环碳间隔开(r1取代基占据彼此对位的位置)。在其他实施方案中，当n为2时，r2取代基可由1个环碳间隔开(r2取代基占据彼此间位的位置)。
式(i)的化合物的示例包括：
式(i)化合物的示例包括以下物质：
合成
式(i)化合物或其药学上可接受的盐可由技术人员使用已知技术以各种方式制备，如由本文提供的详细教导内容所指导的。例如，在一个实施方案中，根据如本文所示的一般方案1制备式(i)化合物。
一种形成式(i)化合物的方法示于下文的一般方案中，其中r1、r2、r3、m和n在本文中有所描述。一般来讲，如一般方案1中所示的用于形成式(i)化合物的通式c、d、e、f和g的化合物之间的偶联反应、去保护反应和烯烃化反应可以以与如本文实施例1中所述的反应类似的方式进行。用于形成通式a的起始化合物或其他前体所需的任何预备反应步骤可由本领域技术人员进行。类似地，根据本文提供的详细教导内容，本领域技术人员可容易地将由于提供通式b、c、d、e、f和g的化合物的反应所形成的任何中间体反应产物转化成式(i)的化合物，例如，通过适当调节实施例1中所述的用于制备(e)-3-(4-((e)-2-(2-氯-4-氟代苯基)-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的试剂和条件。在一些实施方案中，一个或多个r1和r2基团可使用r1-或r2-官能化芳基基团，通过连续钯催化的suzuki偶联反应来引入。如本文所述，例如在实施例1中进行剩余的转化。
一般方案1
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
术语“药物组合物”是指本文所公开的一种或多种化合物和/或盐与其它化学组分(诸如，稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有利于向生物体施用化合物。药物组合物还可通过使化合物与无机酸或有机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸，乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应来获得。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
术语“生理上可接受的”定义不会消除化合物的生物活性和特性且不会引起对该组合物旨在递送到的动物的明显的损伤或伤害的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(dmso)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有明显药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的ph和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的基本上惰性的物质。例如，稳定剂诸如抗氧化剂和金属螯合剂是赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含抗氧化剂和/或金属螯合剂。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所述的药物组合物可施用于人类患者本身，或者施用到组合物中，其中该药物组合物与其它活性成分混合(如在组合疗法中)，或者与载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合混合。正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。另外，以有效实现其预期用途的量含有活性成分。用于本文所公开的药物组合中的许多化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
本领域中存在施用化合物、盐和/或组合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、肺部、局部、气溶胶、注射、输注和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻内和眼内注射)。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可口服施用。
也可以局部方式而非系统方式施用化合物、盐和/或组合物，例如，经由通过以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射或植入到受影响区域中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向到器官并且由器官选择性地摄取。例如，鼻内或肺部递送以靶向呼吸道疾病或病症可能是期望的。
组合物可(如果期望)存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂量形式。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附随施用说明。包装或分配器还可附随调节药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的与容器形式相关联的通知，该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的药品的形式的批准。例如，此类通知可为美国食品和药品管理局批准的用于处方药品的标签或经批准的产品插页。可包含本文所述的配制在相容药物载体中的化合物和/或盐的组合物也可在适当的容器中制备、放置，并且被标记用于治疗所指示的病症。
用途和治疗方法
本文所公开的一些实施方案涉及治疗方法，该方法可包括鉴定需要对erα依赖性和/或erα介导的疾病或病症进行治疗的受试者；并且向所述受试者施用有效量的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所公开的其他实施方案涉及式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗erα依赖性和/或erα介导的疾病或病症的药物中的用途。本文所公开的其他实施方案涉及式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗erα依赖性和/或erα介导的疾病或病症。
在各种实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐可用于改善或治疗er依赖性和/或er介导的疾病或病症。在一些实施方案中，疾病或病症为erα依赖性和/或erα介导的。在一些实施方案中，疾病可以为癌症。在一些实施方案中，癌症可以为肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、乳腺癌和/或妇科癌症。在一些实施方案中，癌症可选自肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌。在一些实施方案中，癌症可选自乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌。在一些实施方案中，癌症可以为乳腺癌。在一些实施方案中，癌症可以为肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)。在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐可以是选择性er调节剂(serm)和/或可以是选择性er降解剂(serd)。在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐可以为serm。在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐可以为serd。本文其他地方描述了关于各种用途和治疗方法的附加细节。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制细胞生长的方法，所述方法可包括鉴定具有介导细胞的生长特性的erα的细胞；以及使所述细胞与有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐接触。本文所公开的其他实施方案涉及式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于意指细胞生长的药物中的用途，所述细胞具有介导细胞生长特性的erα。本文所公开的其他实施方案涉及式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于抑制细胞的生长，所述细胞具有介导细胞生长特性的erα。
如本文所述，一种或多种式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、或本文所述的药物组合物可用于抑制细胞的生长。在一些实施方案中，细胞可被鉴定为具有介导细胞的生长特性的er。细胞的生长可通过使细胞与有效量的本文所述化合物中的至少一种、或其药学上可接受的盐、或如本文其他地方所述的药物组合物接触来抑制。
一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的此类接触可以各种方式和位置发生，其包括但不限于远离活体受试者(例如，在实验室、诊断和/或分析环境中)或邻近活体受试者(例如，在动物(例如人类)的外部部分内或上)。例如，一个实施方案提供了治疗受试者的方法，所述方法可包括鉴定需要对erα依赖性和/或erα介导的疾病或病症进行治疗的受试者，并且向所述受试者施用有效量的一种或多种式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文其他地方所述的药物组合物。在一些实施方案中，er为erα。在一些实施方案中，已知受试者具有野生型erα。在一些实施方案中，已知受试者过表达erα。在一些实施方案中，已知受试者具有突变型erα。在一些实施方案中，已知受试者具有突变型erα，其带有一个或多个选自e380q、s463p、p535h、l536q、l536r、l536h、l536p、y537c、y537n、y537s、d538g和v543e的突变。附加的实施方案提供了一种治疗方法，所述方法可包括向患有erα依赖性和/或erα介导的疾病或病症的受试者施用有效量的一种或多种式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文其他地方所述的药物组合物。
如本文所述，式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文其他地方所述的药物组合物可通过各种方法施用于此类受试者。在本文所述的任何方法中，施用可通过本领域技术人员已知的多种途径进行，包括但不限于向对其有需要的受试者进行口服、静脉内、肌内、局部、皮下、全身和/或腹膜内施用。
如本文所用，“受试者”是指动物，其为治疗、观察或实验的对象。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如，猴子、黑猩猩和猿类)以及特别是人。在一些实施方案中，受试者可为人。在一些实施方案中，受试者可为儿童和/或婴儿，例如，发烧的儿童或婴儿。在其他实施方案中，受试者可为成人。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”、“treatment”、“therapeutic”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除er依赖性和/或er介导的疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望体征或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，治疗有效量的化合物、盐或组合物可为预防、减轻或改善er依赖性和/或er介导的疾病或病症的症状，或延长被治疗的受试者的存活率所需的量。该响应可在组织、系统、动物或人类中发生，并且包括减轻被治疗的er依赖性和/或er介导的疾病或病症的体征或症状。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物的作为剂量所必需的治疗有效量将取决于施用途径、被治疗的动物类型(包括人)以及考虑的特定动物的身体特性。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
用于治疗所需的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的量将不仅随所选择的具体化合物或盐而有所不同，而且随施用途径、被治疗的er依赖性和/或er介导的疾病或病症的性质和/或症状以及患者的年龄和病症而有所不同，并且最终将由主治医师或临床医生决定。在施用药学上可接受的盐的情况下，可以游离碱来计算剂量。如本领域技术人员将理解的那样，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过本文所述的剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地且积极地治疗特别具有侵袭性的er依赖性和/或er介导的疾病或病症。
然而，一般来讲，合适的剂量将通常在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。例如，合适的剂量可以在约0.10mg/kg体重/天至约7.5mg/kg体重/天的范围内，诸如约0.15mg/kg受体体重/天至约5.0mg/kg受体体重/天、约0.2mg/kg受体体重/天至4.0mg/kg受体体重/天，或介于其间之间的任何量。所述化合物可以单位剂型施用；例如，包含1mg至500mg、10mg至100mg、5mg至50mg或介于其间的任何量的活性成分/单位剂型。
所需剂量可方便地以单剂量形式或以适当间隔施用的分剂量形式(例如，以每天两次、三次、四次或更多次次的亚剂量形式)提供。亚剂量自身可进一步分成(例如)多个离散的松散间隔开的施用。
如对本领域技术人员而言将是显而易见的，待施用的可用体内剂量和具体的施用模式将根据年龄、体重、病痛的严重程度、接受治疗的哺乳动物的物种、采用的具体化合物以及采用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平(即实现期望结果所必需的剂量水平)的确定可由本领域技术人员使用常规方法来完成，例如，人临床试验、体内研究和体外研究。例如，式(i)化合物或其药学上接受的盐的可用剂量可通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。此类比较可通过与已确立的药物(例如氟维司群)进行比较来完成。
可单独地调整剂量和间隔时间，以提供活性部分足以维持调节作用或最小有效浓度(mec)的血浆水平。每种化合物的mec将变化，但可根据体内数据和/或体外数据来估计。实现mec所必需的剂量将取决于个体特性征和施用途径。然而，hplc测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用mec值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比mec高10％至90％的时间、优选地介于30％至90％之间、最优选地介于50％至90％之间的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药品的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。
应注意，在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下，主治医师将会知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地，在临床响应不够充分的情况下(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗的er依赖性和/或er介导的疾病或病症的严重程度和施用途径而变化。例如，er依赖性和/或er介导的疾病或病症的严重程度可部分地通过标准预后评估方法来评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于兽医医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物、盐和组合物的功效和毒性。例如，特定化合物或该化合物的子集(共享某些化学部分)的毒理学可通过确定其对细胞系(诸如，哺乳动物并且优选地人类细胞系)的体外毒性来建立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如，哺乳动物或更特别地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔子、狗或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。在选择模型来确定功效时，技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
实施例
在以下实施例中更详细地公开了另外的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1
(e)-3-(4-((e)-2-(2-氯-4-氟代苯基)-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
在室温(rt)下，向密封管中添加pd(oac)2(2.54g，3.79mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2.09g，3.78mmol)、cs2co3(31.8g，97.7mmol)、kf(0.87g，15.2mmol)和1-碘代-4-(甲氧基甲氧基)苯(20g，75.8mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(200ml)中的脱气溶液。将混合物搅拌10分钟，然后用氩气鼓泡，然后添加丁-1-炔基三甲基硅烷(28.6g，227mmol)和cui(0.71g，3.79mmol)。在100℃下搅拌16小时之后，将混合物冷却至室温、用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(etoac)(50ml)萃取。分离有机相，在na2so4上干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过色谱法(sio2，10％etoac/己烷)纯化残余物以获得1-(丁-1-炔基)-4-(甲氧基甲氧基)苯，其为浅棕色液体(10.0g，69％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝9.0hz,2h),6.93(d,j＝9.0hz,2h),5.16(s,2h),3.46(s,3h),2.41(q,j＝6.8hz,2h),1.27(t,j＝6.9hz,3h)。
向1-(丁-1-炔-1-基)-4-(甲氧基甲氧基)苯(10g，52.6mmol)的2-甲基四氢呋喃(100ml)的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(14.7g，57.9mmol)。将氩气鼓入该混合物并持续10分钟，之后加入pt(pph3)4(0.69g，0.52mmol)。在60℃下搅拌12小时之后，将混合物冷却至室温，用水稀释(50ml)并用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，在na2so4上干燥、过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(sio2，10％etoac/己烷)纯化残余物以得到2,2'-(1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-1-烯-1,2-二基)双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)，其为黄色液体(8.0g，34％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.02(d,j＝9hz,2h),6.92(d,j＝9hz,2h),5.16(s,2h),3.49(s,3h),2.11(q,j＝7.2hz,2h),1.33(s,12h),1.27(s,12h),0.95(t,j＝6.2hz,3h)。
向2,2'-(1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-1-烯-1,2-二基)双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.1g，6.98mmol)在2-甲基四氢呋喃(30ml)的搅拌溶液中添加4-碘苯甲醛(1.93g，8.37mmol)和cs2co3(5.68g，17.5mmol)。将氩气鼓入该混合物并持续10分钟，之后添加pdcl2(pph3)2(0.48g，0.698mmol)。在40℃下搅拌12小时之后，将混合物冷却至室温，并且用水/etoac(1:1，总共100ml)淬灭。分离有机层，在na2so4上干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过色谱法(sio2，10％etoac/己烷)纯化残余物，得到(z)-4-(1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛，其为黄色液体(2.0g，69％，其中～10-15％为另一种位置异构体)。主要异构体：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.97(s,1h),7.75(d,j＝9.0hz,2h),7.36–7.34(m,2h),7.05–6.96(m,4h),5.16(s,2h),3.48(s,3h),2.31(q,j＝6.7hz,2h),1.25(t,j＝6.9hz,3h),1.10(s,12h)；ms(esi)m/z423.21[m+h]+。
向(z)-4-(1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛(12g，28.4mmol，其中～10-15％为另一位置异构体)在2-甲基四氢呋喃(120ml)的搅拌溶液中，添加2-氯-4-氟-1-碘苯(5.5ml，40.5mmol)和koh(45ml，3m水性溶液，142.2mmol)。用氩气将所得混合物脱气10分钟，之后添加pdcl2(pph3)2(0.7g，2.84mmol)。在60℃下搅拌12小时之后，将混合物冷却至室温，并且用水：etoac(1:1，100ml)淬灭。分离有机层，用盐水洗涤，在na2so4上干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过色谱法(sio2，10％etoac/己烷)纯化粗化合物，得到(e)-4-(2-(2-氯-4-氟代苯基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛，其为浅黄色固体(6.0g，67％，其中～10-15％为另一种位置异构体)。主要异构体：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.84(s,1h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),7.20–7.17(m,2h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),7.04–6.97(m,4h),6.84–6.80(m,1h),5.19(s,2h),3.50(s,3h),2.55–2.45(m,2h),0.97–0.93(m,3h)；ms(esi)m/z425.19[m+h]+。
在室温下，向(e)-4-(2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛(5.3g，12.3mmol，其中～10-15％为另一种位置异构体)在acn(60ml)中的搅拌溶液中，添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(3.36g，15mmol)、licl(1.05g，25mmol)和dbu(2ml，13.8mmol)。在室温下搅拌16小时后，用水/etoac(1:1，总共100ml)淬灭混合物。分离有机层，用盐水洗涤，在na2so4上干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过色谱法(sio2，10％etoac/己烷)纯化残余物，得到(e)-3-(4-((e)-2-(2-氯-4-氟代苯基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(5g，82％，灰白色固体，其中～10-15％为另一种位置异构体)。ms(esi):m/z495.18[m+h]+。
在室温下，向(e)-3-(4-((e)-2-(2-氯-4-氟代苯基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(5g，10.1mmol，其中～10-15％为另一种位置异构体)在meoh(50ml)的搅拌溶液中，添加ptsa(1.35g，7.08mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物浓缩，并且通过色谱法(sio2，25％etoac/己烷)纯化残余物，得到(e)-3-(4-((e)-2-(2-氯-4-氟代苯基)-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯，其为灰白色固体(4.1g,91％(其中～10-15％为另一种位置异构体))。ms(esi)m/z451.21[m+h]+。
在室温下，向(e)-3-(4-((e)-2-(2-氯-4-氟代苯基)-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(5.2g，9.45mmol，其中～10-15％为另一种位置异构体)在thf:水(2:1,60ml)的搅拌溶液中，添加lioh(1.3g，56.7mmol)。在室温下搅拌16小时后，用乙酸乙酯萃取混合物，并且用hcl水溶液(1n)酸化水层以形成沉淀。通过色谱法(sio2，30％etoac/己烷)过滤并纯化沉淀，得到4.3g(e)-3-(4-((e)-2-(2-氯-4-氟代苯基)-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸，其中～10-15％为另一种位置异构体。在冻干期望的级分(1.4g，35％)之后，通过rphplc进一步纯化，得到(e)-3-(4-((e)-2-(2-氯-4-氟代苯基)-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(1)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.50(brs,2h),7.35–7.27(m,5h),7.12–7.07(m,1h),7.04(d,j＝8.4hz,2h),6.90(d,j＝8.0hz,2h),6.80(d,j＝8.0hz,2h),6.36(d,j＝16.0hz,1h),2.40(q,j＝8.0hz,2h),0.87(t,j＝8hz,3h)；ms(esi)m/z423.18[m+h]+。
表3中所示的式(i)化合物可使用本领域技术人员已知的技术以各种方式制备，如本文提供的详细教导内容所指导的。例如，表3中所示的式(i)化合物可根据如下所述的一般方案1制备。
表3
实施例a
乳腺癌细胞增殖测定(mcf-7)
将mcf7细胞扩增并维持在dmem(hyclonesh30272.01，不含酚红)中，所述dmed具有neaa(gibco11140-050)、丙酮酸钠(gibco11360-070)、重新处理的活性炭处理胎牛血清(gemini100-119)。将细胞调节至3,000个细胞/ml的浓度并温育(37℃，5％co2)。第二天，将10点连续稀释的化合物以10μm至0.000005μm范围内的最终浓度加入细胞中，以用于测试化合物(将17β-雌二醇用作对照)。将附加的细胞接种在30孔中以用作第1天(预处理)比较。在化合物暴露5天后，将celltiter-glo试剂加入细胞中，并测定每个孔的相对发光单位(rlu)。还将celltiter-glo加入32μl无细胞的培养基中以获得背景值。使平板在室温下温育10分钟以稳定发光信号，并且用enspire记录发光信号。如下测定每种样品的细胞数的相对增加：(rlu样品-rlu背景/仅rlu雌激素处理的细胞-rlu背景)×100＝抑制％。结果示于表4中。
实施例b
通过蛋白质印迹法进行er降解测定
将mcf-7细胞以30万个细胞/ml(3ml/孔)的浓度接种在6孔板中的实验室培养基中，并在37℃，5％co2下温育48小时。在dmso中制备化合物的10x溶液，并将溶液加入细胞中以实现10μm的最终浓度。包括dmso对照以能够测定测试化合物的相对功效。氟维司群用作erα降解的阳性对照，而4-oh他莫西芬用作雌激素受体稳定化的对照。在将细胞与指示的化合物温育18-24小时之后，制备细胞裂解物(2x细胞裂解缓冲液：100mmtris，ph8，300mmnacl，2％np40，1％脱氧胆酸钠，0.04％sds和2mmedta)并充分混合并且在冰上温育。使用bca试剂盒对蛋白质浓度进行定量。使用1×mes电泳缓冲液在4％–20％nupagenovex4-12％bis-tris蛋白凝胶上分离蛋白质。然后将凝胶转移到硝化纤维素膜上。用抗esr1蛋白(雌激素受体α)的抗体(santacruz，sc-8005)探测印迹。gapdh蛋白用作内部对照。结果示于表4中。
实施例c
erαec50测定
将mcf-7细胞以30万个细胞/ml(3ml/孔)的浓度接种在6孔板中的培养基中(如实施例a中所述)并在37℃，5％co2下温育48小时。在dmso中制备10mm化合物溶液，并将溶液加入细胞中以获得10μm的最终浓度。就ec50测定而言，将mcf-7细胞与10mm化合物的3x或5x系列稀释液一起温育，这提供从10μm至基于化合物的效价所设计的浓度的化合物最终浓度(例如，对于实施例1的化合物，为0.0256nm)。包括dmso对照以能够测定测试化合物的相对功效。氟维司群用作erα降解的阳性对照，而4-oh他莫西芬用作雌激素受体稳定化的对照。在将细胞与化合物温育18-24小时之后，制备细胞裂解物(2x细胞裂解缓冲液：100mmtris，ph8，300mmnacl，2％np40，1％脱氧胆酸钠，0.04％sds和2mmedta)并充分混合并且在冰上温育。使用bca试剂盒对蛋白质浓度进行定量。使用1×mes电泳缓冲液在4％–20％nupagenovex4-12％bis-tris蛋白凝胶上分离蛋白质。然后将凝胶转移到硝化纤维素膜上，用抗esr1蛋白的抗体(santacruz,sc-8005)探测印迹，其中gapdh蛋白作为内部对照。印迹在azurec600成像仪上成像，并且用azurespot定量印迹的条带密度。利用graphpadprism计算ec50。结果示于表4中。
表4
对于mcf7ic50：a＝单个ic50≤25nm；b＝单个ic50≥25nm且≤250nm；c＝单个ic50≥250nm。对于erαδ％降解：a＝erα％降解>80％；b＝erα％降解<80％。对于erαec50：a＝单个ec50≤25nm；b＝单个ec50≥25nm且≤250nm；c＝单个ec50≥250nm。
实施例d
药代动力学测定
将重量为20-30g的雌性cd小鼠或重量为200-300g的雌性sd大鼠随机分成两组；一组通过静脉注射以3.0mg/kg的剂量施用测试化合物，另一组以10.0mg/kg的剂量口服施用测试化合物。iv组的制剂为dmso/peg400/150mm甘氨酸(ph9)(5/10/85)，并且po组的制剂为peg400/pvp/tween80/0.5％cmc的水溶液(9/0.5/0.5/90)。施用之后，在给药前、0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时的时间点处收集静脉注射组的血液样品。在给药前、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时的时间点处收集口服组的血液样品。基于适当范围内的样品浓度绘制标准曲线，通过使用lc-ms/ms测定血浆样品中的测试化合物的浓度。通过winnonlin(phoenixtm，版本6.1)或其他类似软件使用非房室方法，根据药物浓度-时间曲线计算药代动力学参数。
表5：实施例1的小鼠和大鼠pk
虽然前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的精神的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖与本发明的真实精神和范围一致的所有修改和替代方案。