PACAP的稳定化肽的制作方法

【
技术领域：
】本发明涉及有pacap的生理活性的稳定化肽、含所述肽的神经保护剂、角膜神经突起形成促进剂、泪液分泌促进剂、干眼治疗剂、角膜上皮障碍治疗剂、角膜内皮障碍治疗剂、血管内皮功能改善剂、抗炎症剂、或者医药组合物。
背景技术：
：神经细胞是构成中枢神经系统和末梢神经系统中大不同的神经系统的细胞。神经细胞由脑卒中，脑梗塞等的脑血管障碍等的外部要因，或异常蛋白质的蓄积、氧化应激、炎症等的内在要因等易受障碍，而其再生能低，从而一旦发生障碍，则成为显著地降低该患者的qol的要因。作为伴随中枢神经系统的神经变性及脱落的神经变性疾病，除了阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索固化症、多发性固化症等的神经变性疾病之外，可举出青光眼等的视神经的变性疾病或神经性耳聋等的感觉神经变性疾病。随着神经科学的发展，发现了各种神经保护因子，期待作为神经障碍的预防或治疗药的开发。发现了使引起神经变性的自由基或兴奋性氨基酸减少的药剂或可保护和/或修复神经细胞的药剂(例如神经营养因子或免疫抑制剂等的免疫亲和素配体等)有神经保护作用，另一方面发现了垂体腺苷酸环化酶活化多肽(pacap)、cd44或人脑羧基肽酶b(hbcpb)等的生物体内蛋白质有神经保护作用(专利文献1及2)。垂体腺苷酸环化酶活化多肽(pacap)是从绵羊下丘脑提取物发现的神经肽。pacap可有在垂体前叶细胞中刺激camp形成的活性。作为pacap，存在由38个氨基酸残基构成的pacap38和由27个氨基酸残基构成的pacap27，两者均有同等的作用(非专利文献1及2)。pacap属于血管活性肠多肽(vip)/胰泌素/胰高血糖素超家族，人pacap27的序列与血管活性肠多肽(vip)有68％的相同性。pacap和vip与pac1受体(pac1r)、vpac1受体(vpac1r)及vpac2受体(vpac2r)结合，但其亲和性不同。pac1r对于pacap具有高的选择性而结合，对于pacap的亲和性与对于vip的亲和性比较而言是1000倍以上。一方面，vpac1r及vpac2r一同对于pacap和vip有同程度的亲和性。pacap有多样的生理作用，作为神经保护物质、已知免疫抑制因子、血管扩张因子、外分泌线分泌促进因子(专利文献3)、神经突起形成促进因子(专利文献4)的生理作用。利用pacap所具有的多样的生理活性而进行药品的开发。但是已知，如pacap一样的比较短的肽多在水溶液中不稳定，还由于缺乏蛋白酶抗性而有在生物体内的半衰期短这样的问题。【现有技术文献】【专利文献】【专利文献1】特表2014-510101号公报【专利文献2】特开2012-232952号公报【专利文献3】特开2009-269818号公报【专利文献4】wo2005/102375号单行本【非专利文献】【非专利文献1】s.bourgault(2009)currentmedicinalchemistry16,4462-4480【非专利文献2】louisedickson(2009)pharmacology&therapeutics,12,294-316【发明的概要】【发明要解决的课题】本发明旨在提供在水溶液中稳定性高的pacap的稳定化肽、含所述肽的神经保护剂、神经突起形成促进剂、泪腺分泌促进剂、干眼治疗或预防用医药组合物、角膜上皮障碍治疗或预防用医药组合物、神经障碍治疗或预防用医药组合物、角膜内皮障碍治疗或预防用医药组合物、血管内皮功能改善剂。【用于解决课题的手段】本发明人为了提高pacap在水溶液中的稳定性而进行锐意研究的结果，通过将存在于pacap肽中的天冬氨酸的羧基取代为四唑，发现可大幅地提高在水溶液中的稳定性，从而完成本发明。从而，本发明涉及以下项目：[1]由在下式所表示的序列中，3位和/或8位的天冬氨酸残基的羧基被四唑取代的序列或其改变序列构成的肽：h-x1-d-g-i-f-t-d-x2-y-x3-r-y-r-x4-x5-x6-a-x7-x8-x9-y-l-a-a-v-x10(seqidno:3)式中，x1是中性氨基酸、x2是中性氨基酸、x3是中性氨基酸、x4是碱性氨基酸、x5是中性氨基酸或egtz、x6是非极性氨基酸、x7是非极性氨基酸、x8是碱性氨基酸、x9是碱性氨基酸、x10是非极性氨基酸，其中上述肽有与pac1r、vpac1r及vpacr2的结合性，上述改变序列是在seqidno:3的序列中缺失或附加1个或多个氨基酸的序列。[2]项目1所述的肽，其中x1、x2及x3中的中性氨基酸是丙氨酸或丝氨酸。[3]项目1或2所述的肽，其中x4、x8及x9中的碱性氨基酸是赖氨酸或精氨酸。[4]项目1～3之任一项所述的肽，其中x5是谷氨酰胺、丙氨酸、或者egtz。[5]项目1～4之任一项所述的肽，其中x6还是甲硫氨酸、正亮氨酸、亮氨酸或丙氨酸。[6]项目1～5之任一项所述的肽，其中x7是缬氨酸或丙氨酸。[7]项目1～6之任一项所述的肽，其中x10是亮氨酸或丙氨酸。[8]项目1～7之任一项所述的肽，其中seqidno:3的3位及8位的天冬氨酸的羧基被四唑取代。[9]项目1～8之任一项所述的肽，其中在上述肽中，n末端被乙酰化或甲磺酰化。[10]项目1～9之任一项所述的肽，其中在上述肽中，n末端被乙酰化。[11]项目1～10之任一项所述的肽，其中1个或2个氨基酸缺失。[12]项目1～11之任一项所述的肽，其中选自下列的1个序列附加到上述肽的c末端：gkrykqrvknk(seqidno:37)；gkrykqrvkn(seqidno:38)；gkrykqrvk(seqidno:39)；gkrykqrv(seqidno:40)；gkrykqr(seqidno:41)；gkrykq(seqidno:42)；gkryk(seqidno:43)；gkry(seqidno:44)gkr；grr；gk；及gr；g。[13]神经保护剂，其含项目1～12之任一项所述的肽。[14]泪液分泌促进剂，其含项目1～12之任一项所述的肽。[15]抗炎症剂，其含项目1～12之任一项所述的肽。[16]血管内皮功能改善剂，其含项目1～12之任一项所述的肽。[17]角膜上皮障碍治疗剂或角膜内皮障碍治疗剂，其含项目1～12之任一项所述的肽。[18]干眼治疗剂，其含项目1～12之任一项所述的肽。[19]医药组合物，其含项目1～12之任一项所述的肽。[20]用于神经保护、泪液分泌促进、血管内皮功能改善或炎症抑制的方法，其包括：施用项目1～12之任一项所述的肽。[21]项目1～12之任一项所述的肽，其用于神经障碍、泪液减少疾病、角膜上皮障碍或角膜内皮障碍、炎症疾病或干眼的治疗或预防。[22]项目1～12之任一项所述的肽在神经保护剂、泪液分泌促进剂、角膜上皮障碍治疗剂、角膜内皮障碍治疗剂、抗炎症剂或干眼治疗剂的制造中的用途。【发明的效果】根据本发明，可使在水溶液中不稳定的pacap大幅地稳定化。【附图的简单的说明】【图1】图1显示在高表达pac1r的细胞株中的由各肽(肽1、2、6～9)的camp诱导作用。【图2】图2显示在高表达vpac1r的细胞株中的由各肽(肽1、2、6～9)的camp诱导作用。【具体实施方式】本发明涉及由pacap的3位和/或8位的天冬氨酸残基的羧基被四唑取代的序列或其改变序列构成的肽，涉及的肽与pacap比较，有向pac1r、vpac1r、和/或vpac2r的同程度的结合性。对各自的受体的ec50与pacap比较而是10倍以内即可，优选5倍以内、更优选为3倍以内。pacap也可为由38个残基构成的pacap38、或者由27个残基构成的pacap27之任一者。pacap38及pacap27有下述的序列：【化1】pacap38：hsdgiftdsysryrkqmavkkylaavlgkrykqrvknk(seqidno:1)pacap27：hsdgiftdsysryrkqmavkkylaavl(seqidno:2)在本发明中，改变序列是指对于原来的序列取代、缺失、附加1个或多个氨基酸的序列。更优选，改变序列是指对于原来的序列取代、缺失、或者附加1个或数个氨基酸的序列。氨基酸的取代只要不变更由改变序列构成的肽向pac1r、vpac1r、和/或vpac2r的结合性，可在任意的位置发生。在由改变序列构成的肽中，从维持结合性的观点来看，可在pacap27的2位、9位、11位、15位～17位、19位～21位及27位的位置发生氨基酸取代。在特别优选的实施方式中，在下述的序列中，x1～x10所示的位置的氨基酸可被取代：h-x1-d-g-i-f-t-d-x2-y-x3-r-y-r-x4-x5-x6-a-x7-x8-x9-y-l-a-a-v-x10(seqidno:3)。氨基酸取代可为1个或多个氨基酸被取代，但从维持活性的观点来看，1～10的任意的数、例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或者10个氨基酸可被取代。就是在其中，特别优选1～4个氨基酸的取代，更优选3个氨基酸被取代，再更优选为2个氨基酸被取代，特别优选为1个氨基酸被取代。氨基酸的缺失只要不变更由改变序列构成的肽向pac1r、vpac1r、和/或vpac2r的结合性，可在任意的位置发生。缺失的氨基酸的数选自1～10的任意的数、例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或者10。从不改变结合性的观点来看，特别优选1个或2个氨基酸的缺失。氨基酸的缺失可为从原来的序列的n末端侧或c末端侧缺失，也可为从序列的内部缺失。pacap27和pacap38各自有同等的向pac1r、vpac1r、和/或vpac2r的结合性，所以即使存在于pacap38的c末端侧的氨基酸缺失，也被认为对结合性影响少。氨基酸的附加只要不变更由改变序列构成的肽向pac1r、vpac1r、和/或vpac2r的结合性，可在任意的位置发生。附加的氨基酸的数选自1～10的任意的数、例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或者10。氨基酸可附加到原来的序列的n末端侧或c末端侧，也可附加到序列的内部。pacap27和pacap38各自有同等的向pac1r、vpac1r、和/或vpac2r的结合性，所以即使向pacap27的c末端附加任意的氨基酸，也被认为对结合性影响少。本发明的1个实施方式涉及由在下式所表示的序列中，3位和/或8位的天冬氨酸残基的羧基被四唑取代的序列或其改变序列构成的肽：h-x1-d-g-i-f-t-d-x2-y-x3-r-y-r-x4-x5-x6-a-x7-x8-x9-y-l-a-a-v-x10(seqidno:3)式中，x1是中性氨基酸、x2是中性氨基酸、x3是中性氨基酸、x4是碱性氨基酸、x5是中性氨基酸或egtz、x6是非极性氨基酸、x7是非极性氨基酸、x8是碱性氨基酸、x9是碱性氨基酸、x10是非极性氨基酸，所述肽有向pac1r、vpac1r、和/或vpac2r的结合性。x1～x10所表示的氨基酸可被有相同的属性的氨基酸保守取代。作为一例，保存的取代是指下述的组之内的氨基酸的取代：(1)非极性氨基酸：val、leu、ile、met、phe、trp、pro、nle、ala(2)中性氨基酸：ala、ser、thr、tyr、cys、asn、gln、gly(3)碱性氨基酸：lys、arg、his(4)酸性氨基酸：asp、glux1、x2及x3中的中性氨基酸是ala、ser、thr、tyr、cys、asn、gln、或者gly，更优选为ala或ser。x4、x8及x9中的碱性氨基酸是lys、arg、或者his，更优选为lys或arg。x5中的中性氨基酸是ala、ser、thr、tyr、cys、asn、gln、或者gly，更优选为ala、或者gln。x5也可为谷氨酰胺的酰胺被四唑取代的氨基酸(egtz)。x6中的非极性氨基酸是val、leu、ile、met、phe、trp、pro、nle、或者ala，更优选为met、nle、leu、或者ala。x7中的非极性氨基酸是val、leu、ile、met、phe、trp、pro、nle、或者ala，更优选为val、或者ala。x10中的非极性氨基酸是val、leu、ile、met、phe、trp、pro、nle、或者ala，更优选为leu或ala。在seqidno:3的序列中，3位和/或8位的天冬氨酸残基的羧基被四唑取代的序列的改变序列是指对于seqidno:3所表示的氨基酸序列缺失或附加1个或多个氨基酸的序列。更优选可对于seqidno:3所表示的氨基酸序列缺失1个或2个氨基酸，可对于seqidno:3所表示的氨基酸序列附加下述的c末端附加序列。不旨在受理论限定，pacap27和pacap38各自有同等的向pac1r、vpac1r、和/或vpac2r的结合性，所以在pacap27中向c末端侧的氨基酸附加无对pac1r的结合性的影响。从而，在本发明涉及pacap27时，可还含c末端附加序列，也可不存在c末端附加序列。c末端附加序列是指由1～11个任意的氨基酸构成的序列。c末端附加序列优选对应于pacap38的28位～38位的氨基酸。从而，作为c末端序列，可举出下述的序列：gkrykqrvknk(seqidno:37)；gkrykqrvkn(seqidno:38)；gkrykqrvk(seqidno:39)；gkrykqrv(seqidno:40)；gkrykqr(seqidno:41)；gkrykq(seqidno:42)；gkryk(seqidno:43)；gkry(seqidno:44)gkr；grr；gk；及gr；g。本发明涉及的肽只要不失对于pac1r、vpac1r、和/或vpac2r的结合性，可由d体或l体的氨基酸、2-氨基异酪酸或如l-2-氨基异酪酸一样的非天然氨基酸构成，也可含n末端的氨基、c末端的羧基或氨基酸侧链的官能团任意地被修饰的衍生物。作为修饰的例，可举出向氨基附加保护基(例如，乙酰化、甲磺酰化、脲化、氨基甲氧化、甲酰化、boc化、fmoc化)、羧基的酯化(乙酯化等)等。另外，通常可在生物体内发生的修饰、例如磷酸化、酰胺化、甲基化、酯化、乙酰化等之外，也可含在合成过程中发生，或者使纯化变得容易的修饰、例如生物素化。另外，也可以延长肽的生物体内半衰期的目的进行peg化等的修饰。特别是，从提高稳定性的观点来看，n末端的氨基酸的游离氨基可被乙酰化或甲磺酰化。在由pacap的3位和/或8位的天冬氨酸残基的羧基被四唑取代的序列构成的肽中，通过n末端被乙酰化或甲磺酰化，稳定性进一步提升。c末端可为羧基(-cooh)、羧酸基(-coo-)、酰胺(-conh2)或酯(-coor)的任何，也可还附加糖链(参照例如，wo2017/027848)。在本发明的具体的实施方式中，本发明涉及有下表1所示的序列的肽3～34：【表1】天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸有下述的结构：【化2】另外，在本说明书中，作为序列中的表述，使用“tz”。再者，谷氨酰胺的酰胺被四唑取代的氨基酸有下述的结构：【化3】另外，在本说明书中，作为序列中的表述，使用“egtz”。本发明涉及的肽可由任意的制造方法制造。例如，可通过使用boc法或fmoc法等而进行固相合成或液相合成制造。另外，在别法中，可通过将编码本发明的肽的核酸由基因导入法导入宿主细胞，由宿主细胞合成来制造。此时，通过以向肽的末端附加聚组氨酸标签等的标签肽的方式设计，可在表达后容易进行纯化。本发明涉及的肽含医药上容许的盐。作为医药上容许的盐，可举出与无机酸的盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、与有机酸的盐(例如，甲磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、蚁酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐等)、或者与碱的盐(例如，铵盐、甲基吡啶鎓盐、乙酰吡啶鎓盐等)。本发明涉及的肽也含水合物、或者溶剂和物。n末端被甲磺酰化的组氨酸可由反应式1所示的方法或基于其的方法制造。【化4】反应式1式中，trt表示三苯甲基、me表示甲基。在反应式1的方法中，通过使通式化合物(i)所表示的化合物在碱存在下与甲磺酰氯反应，制造化合物(ii)，接下来，可将化合物(ii)在甲醇中，由使用碱的水解制造化合物(iii)。在化合物(ii)的制造中，碱对于化合物(i)是0.2～5当量、优选1～3当量使用。使用的碱可举出三乙基胺、n,n-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，优选可举三乙基胺。甲磺酰氯是0.1～5当量、优选1～2当量使用。溶剂只要是不影响反应，就不特别限定，例如，可举出四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等，优选可举二氯甲烷。反应温度通常是1℃～30℃、优选为15℃～25℃，反应时间通常是0.5小时～12小时、优选为0.5小时～2小时。在化合物(iii)的制造中，碱对于化合物(ii)是0.1～10当量、优选1～3当量使用。作为碱，可举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选可举氢氧化钾。溶剂可举出有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、1、4-二噁烷及四氢呋喃)和水的混合溶剂，优选可举与甲醇及水的混合溶剂。反应时间因使用的试剂或溶剂而不同，通常是0.5小时～12小时、优选为0.5小时～3小时。反应温度因使用的试剂或溶剂而不同，通常是0℃～100℃、优选为60℃～100℃。本发明涉及的肽通过结合于pac1r、vpac1r、和/或vpac2r，可发挥与pacap同样的生理活性。即本发明涉及的肽，作为一例，可发挥作为神经保护物质、神经再生因子、创伤治愈促进因子、炎症抑制因子、外分泌线分泌促进因子的生理作用。从而，在本发明的别的实施方式中，也可涉及含本发明涉及的肽的神经保护剂、神经再生剂、创伤治愈剂、抗炎症剂、角膜上皮障碍治疗剂、角膜内皮障碍治疗剂、血管内皮功能改善剂、干眼治疗剂或外分泌线分泌促进剂。再者，在别的实施方式中，还涉及含本发明涉及的肽的医药组合物。本发明涉及的神经保护剂是指有神经保护作用的药剂。从而，神经保护剂可从伴随神经细胞的损伤、变性和/或细胞死亡的障碍保护神经，也可为神经细胞死亡(凋亡和/或坏死)抑制剂、神经细胞变性抑制剂、神经细胞应激减轻剂、神经细胞毒性抵抗性的改善剂、神经细胞的生存性的改善剂、异常蛋白质蓄积抑制剂这样的。在本说明书中，神经保护作用是指从其损伤、变性、和/或细胞死亡保护神经细胞的作用，优选是指从神经细胞死亡保护的作用。更具体而言，在神经保护作用中，也可含神经细胞死亡(凋亡和/或坏死)的抑制、神经细胞变性的抑制、神经细胞应激的减轻、神经细胞毒性的抵抗性的提升、神经细胞的生存性的提升、异常蛋白质蓄积抑制等。神经细胞除了物理损伤之外，暴露于神经毒性物质、由氧或营养物质的缺乏受损伤，损伤超一定的水平，则引起细胞死亡。另外，神经细胞通过蓄积神经毒性物质受变性，最终引起细胞死亡。神经毒性物质大分为外源性的毒性物质和内源性的毒性物质。作为外源性的毒性物质，可举出重金属或醇、肉毒杆菌毒素等的化学物质。作为内源性的毒性物质，已知活性氧种、谷氨酸等的神经传递物质、异常蛋白质等。只要是本领域技术人员，就可容易地测定神经保护作用。作为一例，在各种应激、例如低氧负荷、暴露于神经毒性物质、营养枯渴、紫外线照射等的条件下，用含受试物质的培养基(药物组)或不含受试物质的培养基(对照组)培养神经细胞，测定培养基中的生存细胞数和死细胞数，算出生存细胞数相对于全细胞数的比例，药物组的活细胞数的比例比对照组的活细胞数的比例高时，可判断为受试物质有神经保护作用。在更优选的实施方式中，可由与添加已知有神经保护作用的物质、例如igf-1或ngf等的阳性对照组比较，有与阳性对照组同等或其以上的保护作用与否来测定。作为别的例，也可通过进行体内的动物实验对神经保护作用进行测定。本发明的肽有pacap所具有的外分泌腺分泌促进作用。作为外分泌腺，可举出泪腺、唾液腺等，从而可作为外分泌腺分泌促进剂、例如泪液分泌促进剂或唾液分泌促进剂使用。不旨在限定于理论，pacap及本发明的肽通过与外分泌腺的腺泡细胞中表达的受体(pac1r、vpac1r、vpac2r)结合，促进唾液或泪液的分泌。泪液覆盖角结膜的表面，保持其湿润性的同时，泪液充满由角膜表面的微绒毛导致的陷凹而使表面平滑的而得到鲜明的像变得可能。另外，角结膜的上皮细胞活跃地进行代谢，变得不需要的细胞或代谢产物从其最表面脱落排出，泪液冲洗它们，另一方面，供给必要的氧或养分。再者，泪液冲洗混入角结膜表面的异物，对于从外界进入的病毒、细菌、真菌等，由泪液的抑菌作用担负感染防御的作用。另外，作为眼睑和角结膜之间的滑液，以瞬目或眼球运动顺利进行的方式活动。这样，泪液是在角结膜表面形成微少的薄膜的微量的液体，各种各样的精巧的结构对于角膜的透明性或恒定性的维持是不能缺少的。将由泪液的分泌障碍在角结膜表面发生异常的状态一般称为干眼，但在发生由干眼的角结膜障碍时，创制促进泪液分泌的化合物成为对干眼及伴随干眼的疾病有用的预防治疗药。本发明涉及的肽作为泪液分泌促进剂，可配合到眼药等的点眼剂。本发明的肽有pacap所具有的炎症抑制作用，从而可作为抗炎症剂使用。不旨在限定于理论，pacap、及本发明的肽可抑制vegf以及炎症性细胞因子(tnf-α、il-6、il-12等)的产生。特别是，作为pacap的受体的vpac1r和vpac2r广泛分布在消化管，还显示炎症抑制作用，从而可特别在炎症性肠疾病等的治疗中使用。在别的方面，本发明还涉及含治疗有效量的上述的肽的医药组合物。本发明的医药组合物可在由pacap的生理作用改善的疾病的治疗或预防中使用。作为由pacap的生理作用改善的疾病，可举出神经障碍、与泪液减少关联的疾病、炎症性疾病等。本发明的医药组合物通过对于患者施用，可治疗由pacap的生理作用改善的疾病，或通过对于有患这样的疾病的可能性的患者施用，可预防疾病。另外，“治疗”是指在患障碍或疾病时防止它们的状态的恶化，推迟进程，维持它们的状态的现状、减轻或消退，“预防”是指在其发病前防止障碍或疾病的发病。神经障碍是指起因于神经细胞的变性－细胞死亡而损害其功能的病态，含脑及网膜血管障碍及神经变性疾病。作为血管障碍，可举出出血性的障碍、例如脑出血、蛛网膜下出血和由脑血管的闭塞的障碍、例如脑血栓、脑梗塞、脑循环不全症等。即使是出血性障碍及闭塞性障碍之任一者的障碍，脑内的神经细胞处于低氧状态，发生细胞死亡。另外，作为在网膜的血管障碍，有高血压性网膜症或糖尿病性网膜症、网膜中心动脉闭塞、网膜中心静脉闭塞等，网膜内的神经细胞处于低氧状态，发生细胞死亡。从而，对于这样的血管障碍，本发明涉及的肽、神经保护剂、血管内皮功能改善剂、或者医药组合物可以治疗或预防的目的施用。作为神经变性疾病，非限定地，可举出认知症、帕金森病、脊髓小脑变性症、克雅氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞踏病、多发性固化症、狂牛病、癫痫等的脑－中枢神经变性疾病、脊椎性进程性肌萎缩症、肌萎缩性侧索固化症、球脊椎性肌萎缩症等的运动神经变性疾病、知觉神经变性疾病等。作为知觉神经变性疾病，非限定地，可举出视觉、听觉、触觉、味觉及嗅觉神经的变性疾病，作为视觉变性疾病，可举出青光眼、网膜染料变性症、年龄的增加性黄斑变性症、糖尿病性网膜症等，作为听觉神经变性疾病，可举出耳聋等。作为与泪液减少关联的疾病，非限定地，可举出干眼、干性角结膜炎、泪液减少症、等。角膜上皮障碍是指角膜上皮细胞增殖能被抑制，或上皮脱落亢进则上皮恒定性的平衡崩塌患的疾病。另外，角膜上皮障碍是指角膜上皮由角膜溃疡、角膜上皮剥离、糖尿病性角膜症、干性角结膜炎、慢性表层角膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂、持续性角膜上皮缺损等的内源性疾病、药剂性、外伤、接触透镜安装等导致的外源性疾病、或者物理的或化学障碍受损伤。干眼是指由各种各样的要因的泪液及角结膜上皮的慢性疾病，伴随眼不快感或视功能异常的疾病。作为泪液的异常，有泪液量减少的量的异常和改变泪液的性质或保持泪液的能力的质的异常。另外，作为干眼，可举出例如泪液减少症、泪液蒸发亢进型干眼及伴随斯耶格伦综合征、stevens-johnson综合征、角膜上皮糜烂、眼睑缘炎、眼类天疱疮、春季粘膜炎、过敏性结膜炎、维生素a缺乏症等的干眼等。作为炎症性疾病，非限定地，可举出哮喘、特应性皮肤炎、荨麻疹、花粉症、过敏反应休克、副鼻腔炎(含嗜酸性粒细胞性副鼻腔炎)、类风湿、多发性固化症、关节炎、全身性红斑狼疮、干癣、强直性脊椎炎、炎症性肠疾病(例如，溃疡性大肠炎、克隆病、谷蛋白感受性肠疾病等)、斯耶格伦综合征、慢性移植片对宿主病(gvhd)、角膜感染症、过敏性结膜炎、角膜外伤、多发性肌炎、皮肤肌炎、重症肌无力症、慢性闭塞性肺疾病(copd)、硬皮症等。作为角膜内皮障碍，可举出fuchs角膜内皮营养不良、角膜移植后的持续的角膜内皮密度减少、与外伤、眼科手术、年龄的增加、及角膜内皮炎关联的障碍。作为确认到血管内皮细胞的障碍的疾病，非限定地，可举出糖尿病、高血压症、动脉硬化症等。本发明涉及的肽、或含所述肽的神经保护剂、神经再生剂、抗炎症剂、创伤治愈促进剂或外分泌线分泌促进剂、或者医药组合物可对应于治疗对象疾病非经口施用或经口施用。作为经口施用，可举出舌下、口腔内、内服施用。作为非经口施用，例如，可以静脉内、动脉内、皮下、局部、腹腔内、肌肉内、经鼻、经皮、经粘膜、髓膜内、经直肠、肌肉内、脑内、髓膜内、蛛网膜下、硬膜内、硬膜外、点眼、点耳、点鼻、眼内的通路施用。作为眼内通路，再者具体性地，可举出结膜下、眼球筋膜囊下、玻璃体内的通路。含本发明涉及的肽的医药组合物可对应于其施用通路适宜剂形，例如点眼剂、注射剂、粉末剂、输液制剂、颗粒剂、锭剂、栓剂等任何，从非经口施用的观点来看，优选点眼剂、注射剂、输液制剂、用时调制用的粉末剂等。作为眼内施用用的制剂，可举出例如玻璃体内注射剂、结膜下注射剂、及眼球筋膜囊下注射剂。另外，这些制剂也可含有制药上容许的各种辅助剂、即，载体或其他助剂、例如，稳定剂、防腐剂、无痛化剂、乳化剂等的添加剂。另外，也可与有神经保护效果、炎症抑制效果或外分泌线分泌效果的别的药剂组合使用。在本说明书中言及的全部文献其整体通过引用并入本说明书。接下来说明的本发明的实施例仅以例示作为目的，不限定本发明的技术性范围。本发明的技术性范围仅由专利权利要求的记载限定。可以不脱离本发明的宗旨作为条件，进行本发明的变更、例如，本发明的构成要件的追加、删除及取代。【实施例】【实施例1：肽合成1】【ms-his(trt)-ome的合成】【化5】向n-im-三苯甲基-l-组氨酸甲基酯盐酸盐(2.02g、4.5mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)加三乙基胺(1.0ml、7.2mmol)及甲磺酰氯化物(326.8mg、2.9mmol)的二氯甲烷溶液(1.0ml)，在室温下搅拌1小时。其后，加饱和碳酸氢钠水溶液而使反应停止，用醋酸乙酯提取，将得到的有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和生理盐水清洗，将有机层用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去，得到淡黄色的固体(2.35g,＞100％)。得到的固体不进一步纯化而在以下的反应中使用。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(1h,d,j＝1.2hz),7.34-7.31(9h,m),7.12-7.08(6h,m),6.57(1h,d,j＝2.4hz),6.30(1h,d,j＝8.4hz),4.40(1h,dt,j＝8.4,5.2hz),3.65(3h,s),3.05(2h,d,j＝5.2hz),2.97(3h,s)。【ms-his(trt)-oh的合成】【化6】向ms-his-ome(2.21g,4.5mmol)的甲醇溶液(15ml)加1m的氢氧化钾水溶液(9.0ml,9.0mmol)，回流1.5小时。将反应溶液冷却至室温，用10％柠檬酸水溶液调至ph5酸性，用二氯甲烷进行萃取。将得到的有机层用硫酸钠干燥，将溶液减压馏去之后，向残渣加二氯甲烷和己烷，使白色固体析出，滤取(2.32g,＞100％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(1h,s),7.31-7.33(9h,m),7.12-7.09(6h,m),6.82(1h,s),4.13(1h,m),3.34(1h,dd,j＝14.8,3.6hz),3.17(1h,dd,j＝14.8,6.8hz),2.90(3h,s)。【实施例2：肽合成2】使用肽合成仪(模型：pssm-8岛津制作所制)而由利用fmoc法的固相合成法合成在试验中使用的肽。在固相合成中使用的作为非天然氨基酸的fmoc-tz-oh、fmoc-tz(trt)-oh、及fmoc-egtz(trt)-oh从astatech公司购入。合成有下述的序列的肽1～34，合成肽的分子量实施质谱分析(malditof)。如下表2所示，任何的测定值均与理论值良好一致。【表2】【实施例3：肽的稳定性试验1】【测定样品的调制】对在实施例2中合成的肽1及3～5进行秤量，溶解于磷酸缓冲液(ph7.0)而调制1.0mm的肽溶液。再者，将1.0mm的肽溶液用磷酸缓冲液稀释为100μm。用色谱盘(merckmillipore公司制millex-gv，0.22μm)过滤，向lc瓶(watersdeactivatedqsertvial)分注滤液。对于调制的肽溶液，在40℃的恒温槽内温育1个月或2个月而得到保存后样品。另外，以同时调制的肽溶液之中未供于保存的样品作为标准样品(初始样品)。将标准样品及保存后样品于-30℃保存至试样分析。【水分透过率】以肽水溶液和保存容器的合计重量作为受试体重量，对保存前的受试体重量进行秤量，在各条件的保存后也同样地对保存后的受试体重量进行秤量。另外，对保存容器的空重量进行秤量，基于下式而求出水分透过率。【数1】将标准样品及保存后样品用涡旋混合器搅拌后，向hplc瓶(waters公司制deactivatedqsertvial)移肽溶液。在下表3的条件下操作逆相hplc(hplc系统：岛津制作所制prominence)而进行肽溶液的分析，得到层析谱。【hplc分析条件1】柱：waters公司制xselectcshc18、5μm、4.6×250mm护柱：waters公司制xselectcshc18、5μm、4.6×20mmguardcartridge检测波长：220nm移动相a：0.1％蚁酸水溶液移动相b：0.1％蚁酸乙腈溶液测定时间：30分钟测定样品注入量：50μl流速：1.0ml/min样品冷却器：4℃柱温度：40℃移动相的送液：如下表3一样改变移动相a及移动相b的混合比而进行直线浓度梯度控制。【表3】样品注入后的时间(分)移动相a(vol％)移动相b(vol％)0～30.090→7510→2530.0～30.575→025→10030.5～36.5010036.5～37.00→90100→1037.0～49.59010在层析谱中，求出肽的峰面积值，由式(2)算出残留率(水分修正前残留率)。另外，通过对于水分修正前残留率，根据式(3)，将容器的水分透过率纳入考虑而算出水分修正后残留率。【数2】【数3】在保存后样品中的肽的水分修正后残留率示于表4。【表4】肽编号40℃、保存1个月40℃、保存2个月肽137.4％21.3％肽376.5％60.7％肽442.8％28.2％肽594.7％85.6％将肽1(pacap)于40℃保存1个月后，稳定性降低至37.4％、于40℃保存2个月后，稳定性降低至21.3％。对于肽1，在将肽1的仅第3个残基的天冬氨酸侧链的羧基取代为四唑的肽3中，显示比肽1高的稳定性，另外，将仅第8个残基的天冬氨酸侧链的羧基取代为四唑的肽4也与肽1比稳定性提升。但是显示，将肽1的仅第3及8个残基的天冬氨酸侧链的羧基取代为四唑的肽5相比肽3及肽4而稳定性进一步提升，与1个四唑被取代相比，2个四唑被取代对于pacap的稳定性提升而言更有效。【实施例4：肽的稳定性试验2】对在实施例2中合成的肽1、2及6～9进行秤量，溶解于tris缓冲液(ph7.0)而调制1.0mm的肽溶液。将此溶液用色谱盘(merckmillipore公司制millex-gv，0.22μm)过滤。将滤液用tris缓冲液(ph7.0)稀释为100μm，分注到管(eppendorf公司制的proteinlobindtube)中。将调制的肽溶液在60℃的恒温槽内温育1周或2周而得到保存后样品。另外，以同时调制的肽溶液之中未供于保存的样品作为标准样品(初始样品)。将标准样品及保存后样品于-30℃保存至试样分析。在下述的hplc分析条件2测定保存后样品，与实施例3同样地算出在保存后样品中的肽的水分修正后残留率。结果示于表6。【hplc分析条件2】柱：waters公司制xselectcshc18、5μm、4.6×250mm护柱：waters公司制xselectcshc18、5μm、4.6×20mmguardcartridge检测波长：220nm移动相a：0.1％蚁酸水溶液移动相b：0.1％蚁酸乙腈溶液测定时间：20分钟测定样品注入量：50μl流速：1.0ml/min柱温度：40℃样品冷却器：25℃移动相的送液：如下表5一样改变移动相a及移动相b的混合比而进行直线浓度梯度控制。【表5】样品注入后的时间(分)移动相a(vol％)移动相b(vol％)0～20.085→7515→2520.0～20.175→025→10020.1～24.5010024.5～25.00→85100→1525.0～40.08515【表6】肽编号60℃、保存1周60℃、保存2周肽126.6％15.8％肽228.7％17.2％肽691.3％82.4％肽791.7％84.8％肽898.1％92.9％肽998.4％92.8％将肽1(pacap)于60℃保存1周后稳定性是26.6％，在保存2周后稳定性是15.8％，稳定性极差，另外，使pacap的n末端乙酰化的肽2也仅有同等的稳定性。一方面，在将3位和8位的天冬氨酸的羧基取代为四唑的肽6及7(在肽6中，17位的甲硫氨酸被进一步取代为正亮氨酸(作为序列中的表述，使用“nl”)，在肽7中17位的甲硫氨酸被进一步取代为亮氨酸)中，于60℃保存1周后稳定性大幅地提升至91.3％及91.7％，在保存2周后稳定性大幅地提升至82.4％及84.8％。再者，在肽6及7的n末端被乙酰化的肽8及9中，于60℃保存1周后稳定性进一步提升至98.1％及98.4％，在保存2周后稳定性进一步提升至92.9％及92.8％。其中，在60℃中的1周及2周的加速试验相当于室温(25℃)下的约1年及约2年。从而，肽8及9被期待于室温稳定2年(90％以上的残留率)。【实施例5：肽的稳定性试验3】对在实施例2中合成的肽12～25、27及28进行秤量，溶解于tris缓冲液(ph7.0)而调制1.0mm的肽溶液。将此溶液用色谱盘(merckmillipore公司制millex-gv，0.22μm)过滤。将滤液用tris缓冲液(ph7.0)稀释为100μm，分注到管(eppendorf公司制的proteinlobindtube)中。将调制的肽溶液在60℃的恒温槽内温育1周或2周而得到保存后样品。另外，以同时调制的肽溶液之中未供于保存的样品作为标准样品(初始样品)。将标准样品及保存后样品于-30℃保存至试样分析。与实施例4同样地算出在保存后样品中的肽的水分修正后残留率，结果示于表7。【表7】肽编号60℃、保存1周60℃、保存2周肽1297.0％93.6％肽1397.4％95.4％肽1496.7％94.5％肽1597.3％94.9％肽1698.1％93.5％肽1797.8％93.4％肽1896.7％90.6％肽1995.8％92.7％肽2093.9％91.8％肽2197.8％93.5％肽2298.2％未测定肽2396.5％93.1％肽2498.1％94.3％肽2595.8％91.2％肽2796.4％93.5％肽2894.6％90.5％肽12(将肽9的n末端乙酰基取代为甲磺酰基的肽)显示与肽9同等的稳定性，n末端甲磺酰基取代也显示高的稳定性。肽13(将肽9的第16个残基的谷氨酰胺侧链取代为四唑的肽)显示与肽9同等的稳定性，将谷氨酰胺侧链取代为四唑的肽也显示维持高的稳定性。肽9的任意的残基被丙氨酸或精氨酸取代或附加的肽14～25、肽27及肽28也维持高的稳定性。【实施例5-2：肽的稳定性试验3】对在实施例2中合成的肽29～34进行秤量，溶解于tris缓冲液(ph7.0)而调制1.0mm的肽溶液。将此溶液用色谱盘(merckmillipore公司制millex-gv，0.22μm)过滤。将滤液用tris缓冲液(ph7.0)稀释为100μm，分注到管(eppendorf公司制的proteinlobindtube)中。将调制的肽溶液在60℃的恒温槽内温育2周而得到保存后样品。另外，以同时调制的肽溶液之中未供于保存的样品作为标准样品(初始样品)。将标准样品及保存后样品于-30℃保存至试样分析。与实施例4同样地算出在保存后样品中的肽的水分修正后残留率，结果示于表7-2。【表7-2】肽编号60℃、保存2周肽2991.9％肽3092.2％肽3190.1％肽3288.7％肽3385.3％肽3496.9％肽29(将肽15的n末端乙酰基取代为甲磺酰基的肽)显示与肽15同等的稳定性，n末端甲磺酰基取代也显示高的稳定性。肽30(将肽23的n末端乙酰基取代为甲磺酰基的肽)显示与肽23同等的稳定性，n末端甲磺酰基取代也显示高的稳定性。肽32～34是，肽9的任意的残基被丙氨酸取代的肽32～34也维持高的稳定性。肽31(将肽32的n末端乙酰基取代为甲磺酰基的肽)显示与肽32同等的稳定性。【实施例6：肽的稳定性试验4】对在实施例2中合成的肽10及11进行秤量，溶解于磷酸缓冲液(ph7.0)而调制1.0mm的肽溶液。将此溶液用色谱盘(merckmillipore公司制millex-gv，0.22μm)过滤。将滤液用磷酸缓冲液(ph7.0)稀释为100μm，分注到管(eppendorf公司制的proteinlobindtube)中。对于调制的肽，在40℃的恒温槽内温育1个月或2个月而得到保存后样品。另外，以同时调制的肽溶液之中未供于保存的样品作为标准样品(初始样品)。将标准样品及保存后样品于-30℃保存至试样分析。与实施例4同样地测定在保存后样品中的肽的水分修正后残留率，结果示于表8。【表8】肽编号40℃、保存1个月40℃、保存2个月肽1094.0％87.8％肽1194.2％88.8％从n末端是乙酰基的肽10和n甲磺酰基的肽11的结果得知，无论是n末端取代基是乙酰基及n甲磺酰基之任一者的情况，肽以同程度被稳定化。【实施例7：肽的稳定性试验5】对在实施例2中合成的肽26进行秤量，溶解于tris缓冲液(ph7.0)而调制1.0mm的肽溶液。将此溶液用色谱盘(merckmillipore公司制millex-gv，0.22μm)过滤。将滤液用tris缓冲液(ph7.0)稀释为100μm，分注到管(eppendorf公司制的proteinlobindtube)中。将调制的肽溶液在60℃的恒温槽内温育1周或2周而得到保存后样品。另外，以同时调制的肽溶液之中未供于保存的样品作为标准样品(初始样品)。将标准样品及保存后样品于-30℃保存至试样分析。将保存后样品在下述的hplc分析条件3测定，与实施例3同样地算出在保存后样品中的肽的水分修正后残留率。结果示于表10。【hplc分析条件3】柱：waters公司制xselectcshc18、5μm、4.6×250mm护柱：waters公司制xselectcshc18、5μm、4.6×20mmguardcartridge检测波长：220nm移动相a：0.1％蚁酸水溶液移动相b：0.1％蚁酸乙腈溶液测定时间：20分钟测定样品注入量：50μl流速：1.0ml/min柱温度：40℃样品冷却器：25℃移动相的送液：如下表9一样改变移动相a及移动相b的混合比而进行直线浓度梯度控制。【表9】样品注入后的时间(分)移动相a(vol％)移动相b(vol％)0～20.082.5→72.517.5→27.520.0～20.172.5→027.5→10020.1～24.5010024.5～25.00→82.5100→17.525.0～40.082.517.5【表10】肽编号60℃、保存1周60℃、保存2周肽2698.0％94.8％肽26也同样地显示高的稳定性。【实施例7：pacap27及其改变肽的camp测定】【细胞培养】将丝裂霉素处理完了的冷冻的cho-k1细胞(高表达pac1或vpac1受体的细胞株：从discoverx公司购入)以成为1.35×104个细胞/100μl/孔的方式用细胞平铺试剂(cellplatingreagent)(discoverx公司制)调制后，接种到96孔培养板上。将细胞在5％co2温育器内、于37℃培养18～24小时而使细胞接附到板上。【试剂调制】将在实施例2中合成的肽1、2及6～9的粉末以成为0.1mm的方式溶解于水之后，以成为20μm的方式用细胞测定缓冲液(cellassaybuffer)(discoverx公司制)(含0.5mm的ibmx、0.001％bsa)稀释。从其用相同的细胞测定缓冲液(cellassaybuffer)制作稀释5倍系列，在测定中使用。【camp测定】camp测定使用hithuntercampassayforbiologics试剂盒(discoverx公司制、cat.no.90-0075lm25)而根据试剂盒附属的说明书进行。将camp抗体溶液和稀释的各浓度的肽1、2、6～9溶液混合，制作肽-camp抗体混合液。接下来，从cho-k1细胞的培养板除去培养基，用pbs清洗后，向细胞添加肽-camp抗体混合液，在37℃的5％co2气氛下温育30分钟。接下来，添加工作检测溶液(workingdetectionsolution)，将培养板用铝箔遮光后，于25℃温育1小时。温育后，添加溶液a(solutiona)，将培养板用铝箔遮光后，于25℃温育3小时。最后，使用glomax检测器(prω公司制)，在luminescence，integrationtime(1sec)的条件下检测化学发光信号。用graphpadprismver6.05(graphpad公司制)解析得到的相对发光单位(rlu)值，算出在各肽中的ec50值。由高表达各肽的pac1r或vpac1r的细胞株的camp诱导作用的ec50值的结果示于图1、图2及表11。【表11】肽编号ec50(pac1r)ec50(vpac1r)肽10.052nm0.097nm肽20.032nm0.062nm肽60.079nm0.093nm肽70.112nm0.114nm肽80.072nm0.046nm肽90.063nm0.043nm合成的肽1、2及6～9对于高表达pac1r和vpac1r各自的细胞显示camp诱导能，它们的ec50值与天然肽(肽1：pacap27)是同程度。将表6及表11的结果综合，则本发明涉及的肽(肽6～9)与pacap比较而有在水溶液中的极其改善的稳定性的同时，维持与pacap同等的生理活性。特别是，通过有在室温超2年的储藏寿命，开发为液体制剂、例如瓶、安瓿、点眼剂等的制品变得可能。【实施例8：pacap27改变肽的camp测定2】【试剂调制】将在实施例2中合成的肽3～5及10～28的粉末以各自成为0.1mm的方式溶解于水之后，以成为20μm的方式用细胞测定缓冲液(cellassaybuffer)(discoverx公司制)(含0.5mm的ibmx、0.001％bsa)稀释。从其用相同的细胞测定缓冲液(cellassaybuffer)制作稀释5倍系列，在测定中使用。用与实施例7同样的方法算出在肽3～5及10～28中的ec50值。由高表达各肽的pac1或vpac1的细胞株的camp诱导作用的ec50值的结果示于表12。【表12】本发明涉及的肽(肽3～5、10～28)与pacap比较而有在水溶液中的极其改善的稳定性的同时，维持与pacap同等的生理活性。【实施例8-2：pacap27改变肽的camp测定2】【试剂调制】将在实施例2中合成的肽29～34的粉末以各自成为0.1mm的方式溶解于水之后，以成为20μm的方式用细胞测定缓冲液(cellassaybuffer)(discoverx公司制)(含0.5mm的ibmx、0.001％bsa)稀释。从其用相同的细胞测定缓冲液(cellassaybuffer)制作稀释5倍系列，在测定中使用。用与实施例7同样的方法算出在肽27～34中的ec50值。由高表达各肽的pac1或vpac1的细胞株的camp诱导作用的ec50值的结果示于表12-2。【表12-2】肽编号ec50(pac1r)ec50(vpac1r)肽290.025nm0.090nm肽30o.032nm0.057nm肽310.034nm0.035nm肽320.148nm0.076nm肽330.089nm0.143nm肽340.210nm0.089nm本发明涉及的肽(肽29～34)与pacap比较而有在水溶液中的极其改善的稳定性的同时，维持与pacap同等的生理活性。【制剂例】含有本发明的肽作为有效成分的医药，例如，可由如以下一样的处方制造。举制剂例而进一步具体性地说明本发明的药剂，但本发明不仅限于这些制剂例。【1.胶囊剂】(1)肽540mg(2)乳糖70mg(3)微晶纤维素9mg(4)硬脂酸镁1mg1胶囊120mg将(1)、(2)、(3)的全量、及(4)的1/2混合之后，颗粒化。向其加其余的(4)而将整体封入明胶胶囊。【2.锭剂】(1)肽640mg(2)乳糖58mg(3)玉米淀粉18mg(4)微晶纤维素3.5mg(5)硬脂酸镁0.5mg1锭120mg将(1)、(2)、(3)的全量、(4)的2/3及(5)的1/2混合之后，颗粒化。向此颗粒加其余的(4)及(5)而加压成型为锭剂。【3.玻璃体注射液】1ml中(1)肽540mg(2)纯化白糖50mg(3)氯化钠2.34mg(4)聚山梨酯80适量(5)磷酸氢二钠适量(6)磷酸二氢钠适量(7)灭菌纯化水适量将(1)～(6)溶解于(7)灭菌纯化水而调制玻璃体注射液。【4.眼药】100ml中(1)肽6100mg(2)氨丁三醇300mg(3)氯化钠900mg(4)氯化苯扎铵适量(5)灭菌纯化水适量将(1)～(4)溶解于(5)灭菌纯化水，调整ph，调制点眼液。序列表<110>senjupharmaceuticalco.,ltd.<120>pacap的稳定化肽<130>p180584<150>jp2017-219181<151>2017-11-14<160>44<170>patentinversion3.5<210>1<211>38<212>prt<213>智人（homosapiens）<400>1hisseraspglyilephethraspsertyrserargtyrarglysgln151015metalavallyslystyrleualaalavalleuglylysargtyrlys202530glnargvallysasnlys35<210>2<211>27<212>prt<213>智人（homosapiens）<400>2hisseraspglyilephethraspsertyrserargtyrarglysgln151015metalavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>3<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>misc_feature<222>(2)..(2)<223>xaa是中性氨基酸<220><221>misc_feature<222>(9)..(9)<223>xaa是中性氨基酸<220><221>misc_feature<222>(11)..(11)<223>xaa是中性氨基酸<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>xaa是碱性氨基酸<220><221>misc_feature<222>(16)..(16)<223>xaa是中性氨基酸或谷氨酰胺的酰胺被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(17)..(17)<223>xaa是非极性氨基酸<220><221>misc_feature<222>(19)..(19)<223>xaa是非极性氨基酸<220><221>misc_feature<222>(20)..(20)<223>xaa是碱性氨基酸<220><221>misc_feature<222>(21)..(21)<223>xaa是碱性氨基酸<220><221>misc_feature<222>(27)..(27)<223>xaa是非极性氨基酸<400>3hisxaaaspglyilephethraspxaatyrxaaargtyrargxaaxaa151015xaaalaxaaxaaxaatyrleualaalavalxaa2025<210>4<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<400>4hisseraspglyilephethraspsertyrserargtyrarglysgln151015metalavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>5<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>5hisserxaaglyilephethraspsertyrserargtyrarglysgln151015metalavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>6<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>6hisseraspglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysgln151015metalavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>7<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>7hisserxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysgln151015metalavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>8<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(17)..(17)<223>xaa是nle<400>8hisserxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysgln151015xaaalavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>9<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>9hisserxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysgln151015leualavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>10<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(17)..(17)<223>xaa是nle<400>10hisserxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysgln151015xaaalavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>11<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>11hisserxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysgln151015leualavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>12<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>12hisserxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysgln151015metalavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>13<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>甲磺酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(17)..(17)<223>xaa是nle<400>13hisserxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysgln151015xaaalavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>14<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>甲磺酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>14hisserxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysgln151015leualavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>15<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(16)..(16)<223>xaa是谷氨酰胺的酰胺基被四唑取代的氨基酸<400>15hisserxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysxaa151015leualavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>16<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>16hisalaxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysgln151015leualavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>17<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>17hisserxaaglyilephethrxaaalatyrserargtyrarglysgln151015leualavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>18<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>18hisserxaaglyilephethrxaasertyralaargtyrarglysgln151015leualavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>19<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<400>19hisserxaaglyilephethrxaasertyrserargtyrarglysala151015leualavallyslystyrleualaalavalleu2025<210>20<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是天冬氨酸的羧基被四唑取代的氨基酸<220><221>misc_feat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