一种(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的合成方法与流程

本发明属于化学有机合成技术领域，涉及一种铜催化芳基烯烃与溴乙腈通过c-c键偶联反应，合成(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的方法。

背景技术：

腈类化合物广泛存在于天然产物及医药产品中(kleemann,a.；engel,j.；kutscher,b.；reichert,d.pharmaceuticalsubstance:synthesis,patents,applications,4thed.；georgthieme:stuttgart,2001.)，同时，该类化合物在药物合成中也是非常重要的有机合成中间体，可以作为合成醛、酰胺、四氮唑、脒以及羧酸等化合物的前体((a)rappoportz.thechemistyofthecyanogroup,ed,interscience,london,1970；(b)larock,r.c.comprehensiveorganictransformations:aguidetofucntionalgrouppreparations,vch,newyork,1989.)。其中，特别是3-丁烯腈类化合物已经在维生素d受体、杀虫剂和抗真菌药物等生物活性化合物中被发现(otaka,k.；oohira,d.；okada,s.pctint.appl.wo2002090320a2,2002.)。此外，该化合物含有c＝c不饱和键和氰基，可以作为医药或有机合成中间体进一步地官能团化。因此，研究新颖、高效地合成3-丁烯腈类化合物的方法近年来已受到人们的普遍关注，并取得了重要的研究成果。

文献调研表明，合成3-丁烯腈类化合物的方法主要通过烯丙基底物的亲核取代实现，例如，可以通过烯丙基卤、烯丙基醇、烯丙基酯等与金属氰化合物或三甲基氰硅烷的亲核取代反应制备，但是这些反应一般要求苛刻的反应条件和贵重的催化剂。黄汉民、徐新芳和lee课题组分别报道了用偶氮二异丁腈和1,1′-偶氮双(环己烷甲腈)等作为氰源与肉桂酸、端炔或炔丙酸类化合物反应合成该类化合物((a)gaob.；xie,y.；yang,l.；huang,h.org.biomol.chem.,2016,14,2399；(b)rong,g.；mao,j.；zheng,y.；yao,r.；xu,x.chem.commun.,2015,51,13822；(c)irudayanathan,f.m.；lee,s.org.lett.,2017,19,2318.)。但是到目前为止，烯烃与溴乙腈通过c-c键偶联反应合成3-丁烯腈类化合物的方法尚无报道。因此，发展高效、廉价、环保的通过烯烃与溴乙腈偶联反应合成3-丁烯腈类化合物的方法是极其重要的工作。

技术实现要素：

本发明目的是提供一种芳基端烯类化合物与溴乙腈或碘乙腈通过c-c键交叉偶联反应，直接合成(e)-4-芳基-3-丁烯腈类化合物的方法，为(e)-4-芳基-3-丁烯腈类化合物的合成提供更加简单实用的新方法，便于高效、廉价、环保地实现工业化生产。

为实现本发明目的，本发明技术方案如下：

其反应方程式如下：

以cui为催化剂、邻菲罗啉(phen)为配体，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)为碱在乙腈溶剂中反应，由烯烃化合物和溴乙腈或碘乙腈经催化偶联一步反应得到(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物。

r为h、卤素、c1-3烷基或硝基，优选：r为h、f、cl、br、甲基或硝基。r在苯环上单取代。

化合物2为溴乙腈或碘乙腈。其用量为：化合物1、化合物2摩尔比为1:2。

具体方法如下：

将芳基烯烃(1.0equiv)加入到装有搅拌子的密封管中，加入乙腈溶剂，再加入溴乙腈或碘乙腈(2.0equiv)混合均匀。然后，依次加入邻菲罗啉、cui、dbu。用旋塞密封管口，在110℃-120℃条件下搅拌反应。反应结束后，将体系冷却至室温，向反应体系中加入蒸馏水，经萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析得到无色液体产物。

本发明的创新性及优点在于：本发明填补了由端烯直接有效合成(e)-4-芳基-3-丁烯腈类化合物方法的空白，提供了一种直接、高效、经济性高的合成(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物方法。该方法反应步骤简单、原料从工业产品中获得，试剂廉价，底物范围宽泛，且产率较高，达70％以上，适用于工业生产。为其进一步在医药、材料及有机合成中的拓展应用提供了简单实用的合成方法。

附图说明

图1为(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3a的¹hnmr谱图；

图2为(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3a的¹³cnmr谱图；

图3为(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3c的¹hnmr谱图；

图4为(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3c的¹³cnmr谱图；

图5为(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3d的¹hnmr谱图；

图6为(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3d的¹³cnmr谱图。

具体实施方式

实施例1：

首先，在35ml的密封管中放入搅拌子，依此加入35μl苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μl溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mgphen(0.03mmol),5.7mgcui(0.03mmol)和91μldbu(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得37.8mg无色液体产物3a，产率88％。反应见下式：

谱图解析数据：

¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ＝3.30(dd,j1＝1.6hz,j2＝5.6hz,2h),6.06(dt,j1＝15.6,j2＝5.6hz,1h),6.75(d,j＝15.6hz,1h),7.27-7.39(m,5h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝20.8,116.7,117.3,126.5,128.3,128.7,134.7,135.6.

实施例2：

首先，在35ml的密封管中放入搅拌子，依此加入37μl4-氟苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μl溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mgphen(0.03mmol),5.7mgcui(0.03mmol)和91μldbu(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得44.0mg无色液体产物3b，产率91％。反应见下式：

谱图解析数据：

¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ＝3.29(dd,j1＝1.2hz,j2＝5.6hz,2h),5.98(dt,j1＝15.6,j2＝5.6hz,1h),6.71(d,j＝15.6hz,1h),7.03(t,j＝8.8hz,2h),7.34(dd,j1＝5.6,j2＝8.4hz,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝20.7,115.7(d,j＝22.0hz),116.5(d,j＝2.0hz),117.2,128.1(d,j＝8.0hz),131.8(d,j＝3.0hz),133.5,162.7(d,j＝246.0hz).

实施例3：

首先，在35ml的密封管中放入搅拌子，依此加入40μl4-甲基苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μl溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mgphen(0.03mmol),5.7mgcui(0.03mmol)和91μldbu(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得33.5mg无色液体产物3c，产率71％。反应见下式：

谱图解析数据：

¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ＝2.43(s,3h),3.27-3.28(m,2h),5.99(dt,j1＝16.0,j2＝5.6hz,1h),6.69(d,j＝15.6,1h),7.14(d,j＝8.0,2h),7.26(d,j＝8.0,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝20.7,21.2,115.6,117.4,126.3,129.4,132.8,134.5,138.2.

实施例4：

首先，在35ml的密封管中放入搅拌子，依此加入40μl4-硝基苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μl溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mgphen(0.03mmol),5.7mgcui(0.03mmol)和91μldbu(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至120℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得42.9mg无色液体产物3d，产率76％。反应见下式：

谱图解析数据:

¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ＝3.38(dd,j1＝1.6hz,j2＝5.2hz,2h),6.26(dt,j1＝16.0,j2＝5.6hz,1h),6.83(d,j＝16.0,1h),7.51(d,j＝8.4,2h),8.20(d,j＝8.8,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝20.9,116.5,121.7,124.1,127.1,132.5,141.8,147.3.

实施例5：

首先，在35ml的密封管中放入搅拌子，依此加入40μl3-溴苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μl溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mgphen(0.03mmol),5.7mgcui(0.03mmol)和91μldbu(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得50.6mg无色液体产物3e，产率76％。反应见下式：

谱图解析数据:

¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ＝3.30(dd,j1＝1.6hz,j2＝5.6hz,2h),6.07(dt,j1＝16.0,j2＝5.6hz,1h),6.68(d,j＝16.0,1h),7.21(t,j＝8.0,1h),7.28(d,j＝8.0,1h),7.41(d,j＝8.0,1h),7.52(s,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝20.7,116.9,118.3,122.8,125.2,129.3,130.2,131.2,133.2,137.7.

实施例6：

首先，在35ml的密封管中放入搅拌子，依此加入39μl2-氯苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μl溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mgphen(0.03mmol),5.7mgcui(0.03mmol)和91μldbu(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得43.2mg无色液体产物3f，产率81％。反应见下式：

谱图解析数据:

¹hnmr(400mhz；cdcl3):δ＝3.34(dd,j1＝1.6hz,j2＝5.6hz,2h),6.05(dt,j1＝15.6,j2＝6.0hz,1h),7.11(d,j＝15.6,1h),7.21-7.25(m,2h),7.36-7.38(m,1h),7.46-7.49(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝21.0,117.0,119.7,127.0,127.0,129.3,129.8,131.3,133.1,133.9.

实施例7：

首先，在35ml的密封管中放入搅拌子，依此加入35μl苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，44μl碘乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mgphen(0.03mmol),5.7mgcui(0.03mmol)和91μldbu(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得36.5mg无色液体产物3a，产率85％。反应见下式：

谱图解析数据和实施例1数据一致。