依拉戈利及其钠盐的中间体及其盐的制备方法和应用与流程

发明涉及医药品中间体及其制备方法和应用。

背景技术：

子宫内膜异位症（endometriosis，ems）是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。

目前，复方口服避孕药（coc）、非甾体类抗炎药（nsaids）是目前子宫内膜异位症治疗的一线用药。对结合临床症状考虑诊断子宫内膜异位症的患者，并非必须进行手术检查，可直接经验给药。如果一线用药无法有效缓解疼痛症状，推荐进行腹腔镜检查后启动二线治疗方案15-17。目前二线用药方案包括如gnrh激动剂（gnrha），gnrh拮抗剂（gnrhant）等。

有研究认为，子宫内膜异位症患者的一线治疗用药复合口服避孕药（combinedhormonalcontraceptives，cocs）和非甾体类抗炎药（nsaids）联用可明确缓解疼痛症状，但nsaids副作用相对较多。

依拉戈利钠盐是由艾伯维（abbvie）公司和neurocrinebiosciences公司联合开发的用于治疗子宫内膜异位症的新药，依拉戈利钠盐是一种新型的gnrh拮抗剂，并且是一种口服制剂。依拉戈利钠盐通过改变垂体的gnrh抑制水平来改变对雌激素水平的影响。通过这种方法，依拉戈利钠盐将提供某些疾病的治疗条件，如子宫内膜异位症和子宫肌瘤相关的疼痛缓解，而不需要再主动控制骨质流失，能够减少副作用的产生，各项临床结果也证实了这些优势的存在。美国食品和药物管理局（fda）已于2018年7月23日批准了妇科药物依拉戈利钠盐治疗子宫内膜异位症相关疼痛的上市申请。

它是近十年来美国食品药品监督管理局批准的用于子宫内膜异位症治疗的首个口服药物。依拉戈利由于其非肽类的小分子的特性以及口服优势等被作为第二代促性腺激素释放激素拮抗剂进行上市。该化合物的化学名称为4-[[(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2h)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸钠，结构如下所示：

其公布的合成方法可见专利cn100424078c和us8765948b2，该路线中一个重要的中间体是化合物5。将化合物7以四氢呋喃为溶剂，bh3作为还原剂，在60°c下反应16h，后处理得到化合物5；然后以化合物5为起始原料，通过多步取代，偶联和水解反应，得到目标产物依拉戈利钠盐。具体合成路线如下所示：

上述专利中的合成方法，其使用的原料为2-氟-6-（三氟甲基）苯甲腈，价格较贵，不利于放大生产。

专利申请cn107935863a公布了一种制备化合物5的方法，具体合成路线如下，该专利申请第一步反应使用二异丙醇胺作为辅助试剂。

目前已有制备化合物5的方法主要存在如下问题：1.使用硼烷类还原剂或zn粉等，安全性较差；2.采用分步合成法，对化合物2实施分离，由于化合物2的沸点很低，分离过程容易造成较大的损失。3.化合物3直接通过催化氢化合成化合物5，易导致杂质a和杂质b的生成。

在本发明人此前的专利申请文件201810941650.4中，通过研究发现，加入boc酸酐，在催化氢化的条件下，合成化合物4，再经过脱除boc保护，得到化合物5或其盐，该方法反应条件温和，不实施中间体2的分离，同时化合物5中可以有效的控制杂质a和杂质b。

关于依拉戈利钠的合成，目前已有报导中，最后一步反应主要经过依拉戈利乙酯的酯水解反应然后制备得到钠盐。

依拉戈利乙酯的熔点较低，很难进行结晶操作，对其进行纯化存在较大的难度。工艺专利wo2009/062087中，对依拉戈利乙酯的纯化是通过柱层析来进行的，放大困难，限制了其工业化生产，得到的依拉戈利乙酯直接进行后续反应，不利于原料药质量及生产过程控制，对其的存贮，运输等都存在一定的困难。

依拉戈利乙酯由于其结构的特殊性，比较容易发生分子内的胺酯交换反应，生成内酰胺结构的杂质化合物y。

依拉戈利是一个游离的羧酸，专利wo2009/062087中，公布了依拉戈利为白色固体，为无定型。在研究中发现，游离态的依拉戈利，由于分子中有裸露的氨基和羧基，其分子很容易发生分子内的关环，得到一个内酰胺结构的化合物y。因此，依拉戈利游离酸不稳定，不利于保存。

多盐型、晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型、盐型在溶解度、稳定性等方面有显著的差异，从而对药物的稳定性、生物利用度、疗效和安全性产生影响。在药物的研发过程中对化合物的晶型或盐型进行开发，是重要的研究工作之一。

专利ep3388421a1，报道了依拉戈利的硫酸盐和盐酸盐，可以改观游离态依拉戈利的易潮解及吸水性，更加利于保存。对于其他盐型的开发，同样具有重要的意义。

技术实现要素：

本发明目的之一，提供一种与合成依拉戈利钠中间体相关的杂质，所述杂质具有式b结构或其盐。

在本发明人此前的专利申请文件201810941650.4中，报道了一种制备化合物5或其盐的新方法，通过该方法制备的化合物5或其盐，可有效的抑制杂质a的生成，同时可以有效的控制杂质b的生成，杂质b和化合物5结构相似，杂质b及其反应产物在合成路线的每一步反应中伴随产生并传导至最终产品中，导致最终产品中杂质x或其盐的含量无法通过常规纯化手段进行去除。因此本工艺路线的最终产品中的杂质x或其盐含量控制对于路线的实用性至关重要，若无法控制杂质x或其盐的含量则工艺路线无法用于原料药生产。

通过下面路线从化合物5合成依拉戈利钠，如果中间体c中杂质c’的含量较高，该杂质由化合物5中杂质b传导而来。我们可以发现，在后续的每一步反应中，该杂质会同步传导至最终产品依拉戈利钠中，整个工艺对该杂质无去除效果。因此，在化合物5中如何控制杂质b的含量是一个关键的问题。

本发明通过控制化合物5中杂质b的含量则可以有效控制杂质x或其盐在依拉戈利钠原料药中的含量，从而提高原料药的品质。

与现有技术相比，本申请用于合成依拉戈利及其钠盐的中间体方法具有以下益处：

1.反应条件温和，不需要使用硼烷类还原剂或zn粉等易爆类还原剂，环境友好安全；

2.有效控制产品中的杂质生成，杂质a和杂质b明显减少，产品品质高；

本发明所述的依拉戈利乙酯硫酸盐、依拉戈利磷酸盐的优势形态，其xrpd谱图分别如图1和图2所示，可以看出该优势形态符合本领域对于无定型的定义，因此所述硫酸盐、磷酸盐为无定型。

本发明另一目的提供一种依拉戈利乙酯的硫酸盐的合成方案，其合成路线如下：

依拉戈利乙酯在有机溶剂中与硫酸反应，生成依拉戈利乙酯硫酸盐。反应中使用的有机溶剂为醋酸异丙酯，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯，1,4-二氧六环，正庚烷等其中的一种或多种，优选的为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂，更优选的，其比例为1：1。

本发明提供的依拉戈利乙酯硫酸盐型，其xrpd图谱如附图1所示。

本发明目的另一目的是提供一种依拉戈利磷酸盐的合成方案，其合成路线如下：

依拉戈利在有机溶剂中与磷酸反应，生成依拉戈利磷酸盐。反应中使用的有机溶剂为醋酸异丙酯，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯，1,4-二氧六环，甲基四氢呋喃等其中的一种或多种，优选的为乙酸乙酯。

本发明提供的依拉戈利磷酸盐型，其xrpd图谱如附图2所示。

本发明目的另一目的是提供一种与合成依拉戈利钠相关的主要杂质，所述杂质具有式x结构或其盐，

所述杂质式x化合物或其盐所占的质量百分比小于等于0.10%，其中式x化合物或其盐所占的质量百分比由高效液相色谱、核磁共振氢谱、质谱、红外等物质鉴定方法测试确认。

本发明通过合成中间体5或其盐的方法，对中间体5或其盐的品质进行了有效的控制，从而在依拉戈利钠的合成中对杂质x的生成得到了有效的控制，同时，通过对两个中间体的成盐，起到了一定的纯化效果，进一步对该杂质进行了有效的控制。

本发明提供了一种依拉戈利乙酯的硫酸盐及一种依拉戈利磷酸盐的制备方法，具有以下优势：

1.该盐型制备工艺简单，成本低廉，对于依拉戈利及其中间体的纯化提供了新的方法；

2.对杂质化合物y有很好的除去效果；

3.对杂质化合物x有很好的控制效果；

4.所得成盐后的化合物，稳定性更好，便于保存。

附图说明

图1为硫酸盐的xrpd图

图2为磷酸盐的xrpd图

具体的实施方式

本发明中所用的缩写解释如下：

xrpd：x射线粉末衍射

本发明所述的x射线粉末衍射图是在bruker公司的d8discover型x射线衍射仪上采集。将约5毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下描述参数进行xrpd测试。

下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。

实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。

实施例1

反应器中加入200mlthf，20g3-氟-三氟甲基苯，15.6g四甲基乙二胺，加入0.6g二异丙基胺，体系氮气吹扫保护，降温至-60~-78°c，控温滴加36.4g正丁基锂的正己烷溶液（2.5m），加完后控温搅拌1h，再控温滴加13.4gdmf，加完后控温搅拌0.5h，hplc监控原料转化，反应结束后，升温至-40~-20°c，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，浓缩，产品经过柱纯化，浓缩后得到1.1g黄色油状液体，收率4.5%，纯度99.0%。

化合物2核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.46(s,1h)7.71(m,1h),7.64(d,j=7.6hz,h),7.44(t,j=9.2hz,1h)。

实施例2

100l反应器中加入25.0lthf，2.5kg3-氟-三氟甲基苯，1.95kg四甲基乙二胺，加入77.5g二异丙基胺，体系氮气吹扫保护，降温至-60~-78°c，控温滴加4.55kg正丁基锂的正己烷溶液（2.5m），加完后控温搅拌1h，再控温滴加1.68kgdmf，加完后控温搅拌0.5h，hplc监控原料转化，反应结束后，升温至-40~-20°c，将反应液转移至醋酸水溶液中淬灭，分液后得到化合物2的溶液，加入1.27kg盐酸羟胺，加入1.02kg碳酸氢钠，在15~25°c下搅拌1h，hplc监控原料转化，反应结束后，加入盐酸溶液淬灭反应，分液后，浓缩，用乙醇套蒸，升温至50~60°c，加入水，析出固体，过滤，烘干，得到产品，收率72%，纯度99.3%。

化合物3核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.94(s,1h),8.22(dd,¹j=4.0hz,²j=2.0hz,1h),7.68-7.63(m,3h)。

m+h分子离子峰208.1。

实施例3

向20l氢化釜中加入7.1kg甲醇，100g雷尼镍，500g化合物3，1055g二碳酸二叔丁酯(boc酸酐)，0.3mpa氢气压力条件下，20~40°c反应。反应完成，过滤除去雷尼镍，滤液浓缩至3vol，滴加氯化氢乙醇溶液，hplc监控原料转化，反应结束后，浓缩，醋酸异丙酯套蒸，过滤，烘干得到化合物6，白色固体，收率87%，纯度99.5%。hplc显示化合物6，杂质a及杂质b的比例为：99.9：0.1：0。

化合物6质谱数据如下：

m+h分子离子峰194.1。

实施例4

向2l氢化釜中加入1000ml甲醇，40g雷尼镍，200g化合物3，3.0~4.0mpa氢气压力条件下，60~70°c反应。反应完成，过滤除去雷尼镍，滤液浓缩至3vol，滴加氯化氢乙醇溶液，hplc监控原料转化，反应结束后。hplc显示化合物5，杂质a及杂质b三者比例为：90.2：0.9：8.9。

实施例5

向250ml氢化釜中加入100ml甲醇，1.0gpd/c，10g化合物3，8ml浓盐酸，2.0~3.0mpa氢气压力条件下，60~70°c反应。hplc监控原料转化，反应结束后，hplc显示化合物5，杂质a及杂质b三者比例为：97.7：0.1：2.2。

实施例6

依拉戈利乙酯硫酸盐的制备方法：

500ml三口瓶中加入依拉戈利乙酯（10g），乙酸乙酯（100ml），搅拌至溶清。加入正庚烷（100ml），控温20~30°c滴加h2so4（1.52g）的乙酸乙酯（15ml）溶液。加毕，保温搅拌2h。过滤，滤饼使用正庚烷（10ml）淋洗，产品在50°c下烘干，得白色固体产品2。收率81.0%，纯度99.28%。产品经滴定，产品中依拉戈利乙酯和硫酸的摩尔比例为1：1。

xprd谱图数据显示其为无定型化合物。

依拉戈利乙酯和依拉戈利乙酯硫酸盐稳定性比较：

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实施例7

依拉戈利磷酸盐的制备方法：

250ml三口瓶中加入依拉戈利（5g），乙酸乙酯（100ml），搅拌，有少量不溶物。过滤，得到澄清溶液，将溶液降温至0~10°c，缓慢滴加磷酸（0.91g）的乙酸乙酯（10ml）溶液，析出白色固体，在该温度下搅拌过夜，过滤，滤饼用正庚烷（5ml）淋洗，产品在50°c下烘干，得白色固体产品。收率93.6%，纯度99.08%。产品经滴定，产品中依拉戈利和磷酸的摩尔比例为1：1。

xprd谱图数据显示其为无定型化合物。

依拉戈利和依拉戈利磷酸盐稳定性比较：

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