一种3-叔丁基-N-甲基喹喔啉-2(1H)-酮化合物的合成方法与流程

本发明涉及一种3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的合成方法，特别涉及一种以肼基叔丁酯作为叔丁基源，在空气气氛下直接氧化脱肼、脱羧基、取代c-3氢，高区域选择性合成3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。

背景技术：

喹喔啉-2(1h)-酮化合物是药物研究领域的常用药效团，该母体结构的衍生物具有多种生理、药理活性，被广泛用作抗癌药物、抗肿瘤药物、抗菌药物等，是一类潜在的多用途先导化合物，具有广泛的开发应用前景。实际上，喹喔啉酮及喹喔啉酮母体结构上修饰的官能团一起影响分子的药物和生物活性，而不仅仅是喹喔啉酮母体结构本身。因此，在喹喔啉酮母体结构上修饰不同取代基以及对结构-活性关系的研究逐渐成为研究的热点。在过去几年中，在喹喔啉-2(1h)-酮的c3官能化方面取得了相当大的进展，包括c-h键烷基化、芳基化、酰化、胺化、叠氮化、喹啉化、三氟甲基化和膦酸化等。

目前关于3-叔丁基喹喔啉-2(1h)-酮化合物只有拜尔作物科学有限公司2010年授权的发明专利(cn1949966a，us20050256000)公开了喹喔啉-2-酮衍生物、含有该化合物的作物保护剂及其制备方法和用途，但是关于3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的合成方法未见文献报告。

技术实现要素：

针对现有技术中3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的合成存在技术空白，本发明的目的是在于提供一种空气气氛下n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮、肼基叔丁酯和过硫酸钾反应，高区域选择性合成3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的方法，该方法高收率，低成本，环境友好，有利于工业化生产应用。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的合成方法，该方法是在空气气氛下，n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮、肼基叔丁酯和过硫酸盐一锅反应生成3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物；

所述n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物具有式1结构；

所述肼基叔丁酯有式2结构：

所述3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物具有式3结构：

优选的方案，n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物、肼基叔丁酯和过硫酸盐的摩尔比为1：1～2：2～4。最优选的摩尔比为1：1.5：3。

优选的方案，所述过硫酸盐为过硫酸钾。大量实验表明，其他常见的过硫酸盐如过硫酸钠、过硫酸铵等都不能满足要求。

优选的方案，所述反应条件为：在80～100℃温度下反应3～12小时。最优选为在85～95℃温度下反应3～5小时。

优选的方案，所述反应采用乙腈作为反应介质，乙腈为本发明技术方案的良性溶剂，而其他常见的溶剂如甲醇、二氯乙烷(dce)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)为非良性溶剂。

优选的方案，n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物在乙腈反应介质中的摩尔浓度为0.1～0.3mmol/ml。最优选的摩尔浓度为0.2mmol/ml。

本发明由n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物、肼基叔丁酯和过硫酸钾进行加成反应的路线如下：

本发明还提出了合理的反应机理。肼基叔丁酯与n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的反应为例进行说明。肼基叔丁酯(2)与硫酸根阴离子自由基(由过硫酸根阴离子裂解原位产生)以形成叔丁基自由基，并释放hso4^-阴离子、分子氮和二氧化碳。叔丁基自由基向n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(1)中c3进攻形成自由基中间体(a)，随后通过硫酸根阴离子进行夺氢/氧化以产生所需产物(3)。

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明首次由n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮、肼基叔丁酯和过硫酸钾通过加成反应一步合成3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物。

2)本发明采用肼基叔丁酯作为叔丁基源，过硫酸钾作为氧化剂，均具来源易得，价格低廉；

3)本发明不使用过渡金属和各种酸碱添加剂，反应区域选择性高，产物易分离提纯。

附图说明

图1为3-(tert-butyl)-n-methylquinoxalin-2(1h)-one的核磁氢谱图；

图2为3-(tert-butyl)-n-methylquinoxalin-2(1h)-one的核磁碳谱图。

具体实施方式

以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

对照实施例：

以下对照实验组1～16均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：在5ml圆底烧瓶中，依次加入n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(1当量，0.1mmol)、肼基叔丁酯、氧化剂以及溶剂，所得混合液在的加热搅拌反应装置中反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，冷却至室温，加入3ml水稀释，乙酸乙酯萃取反应物，核磁粗谱分析产率。

上表中实验组1～6考察了各种氧化剂对n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮和肼基叔丁酯加成反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于氧化剂的种类非常敏感，只有使用过硫酸钾才能得到理想的产物收率。

上表中实验组1、7～12考察了反应介质对n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮和肼基叔丁酯加成反应的影响，通过实验表明乙腈是该反应最佳反应介质。

上表中实验组1、13～14考察了肼基叔丁酯用量对n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮和肼基叔丁酯加成反应的影响，通过实验表明肼基叔丁酯的最佳摩尔用量为1.5当量，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低明显。

上表中实验组1、15～16考察了氧化剂过硫酸钾用量对n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮和肼基叔丁酯加成反应的影响，通过实验表明过硫酸钾的最佳用量为3当量，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低明显。

上表中实验组1、17～18考察了n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的摩尔浓度对n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮和肼基叔丁酯加成反应的影响，通过实验表明喹喔啉-2(1h)-酮衍生物的摩尔浓度为0.2mmol/ml是该反应最适宜底物摩尔浓度，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低明显。

上表中实验组1、19～20考察了反应温度对n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮和肼基叔丁酯加成反应的影响，通过实验表明90℃是该反应最适宜反应温度，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低明显。

实施例1

具体操作步骤为：在10ml圆底烧瓶中，依次加喹喔啉-2(1h)-酮衍生物(1当量，0.5mmol)、肼基叔丁酯(1.5当量，7.5mmol)、过硫酸钾(3当量，1.5mmol)、乙腈(2.5ml)，所得混合液在空气条件下，90℃加热搅拌反应4小时。反应结束后，冷却至室温，加入3ml水稀释，乙酸乙酯萃取反应物，核磁粗谱分析产率最后用旋转蒸发器浓缩滤液，用石油醚(pe)/乙酸乙酯(ea)作为洗脱剂，采用硅胶(200-300目筛)进行柱色谱纯化。

所得产物：3-(tert-butyl)-n-methylquinoxalin-2(1h)-one；产率:85％.

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.83(dd,j1＝8.4hz,j2＝1.2hz,1h),7.52–7.48(m,1h),7.33–7.25(m,2h),3.67(s,3h),1.49(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝165.3,153.7,133.3,132.2,130.1,129.5,123.1,113.2,39.4,28.7,27.9；

hrms(esi)m/zcalcd.forc13h17n2o[m+h]⁺:217.1335,found217.1332.