本发明属于医药合成领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀(rosuvastatin)由阿斯利康公司开发，2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国fda批准上市，2006年在中国获得批准并上市，目前已在众多国家上市，是广泛使用的他汀类药物之一。
(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物ii)是合成瑞舒伐他汀、匹伐他汀等他汀类原料药的关键中间体，可由(4r-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物i)氧化得到。反应方程式如下所示：
目前，文献报道的氧化(4r-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯制备(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的方法主要有swern氧化法、dess-martin氧化、tempo/nabr/naclo(或tcca)氧化、吡啶三氧化硫络合物氧化(parikh-doering氧化)等。
美国专利us4970313a和中国专利cn1876644a(申请号cn200610052219.1)报道了swern氧化法，该方法以草酰氯为活化剂，草酰氯在室温下易分解产生氯化氢气体，对设备有较强的腐蚀性。另外，此反应需要-78℃的超低温下进行，能耗高，且会产生恶臭的二甲硫醚副产物，对大气环境造成污染。
中国专利cn102617540a(申请号cn201210117031.6)报道了以三氧化硫吡啶络合物为氧化剂制备(4r-cis)-6醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的方法，该方法中使用的吡啶三氧化硫络合物成本较高，且具有较强的腐蚀性。反应过程产生的吡啶难以完全去除，影响产品质量。
美国专利us7161004b2和欧洲专利ep2351762b1报道了naclo为氧化剂、tempo为催化剂制备(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的方法。反应在有机溶剂和水的两相体系内进行，若体系碱性较强会导致叔丁酯水解，影响收率。因此，需预先将naclo溶液调至特定的ph值，缓慢滴加至反应体系，操作繁琐，不利于工业化生产。
采用上述方法得到的(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯大多数为油状物，稳定性差，难以长期存放。且上述工艺易产生过度氧化的羧酸杂质(通式如下所示)，不易去除，影响产品质量。
技术实现要素：
针对以上问题，本发明提供了瑞舒伐他汀侧链中间体((4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)的制备方法。
一种制备瑞舒伐他汀侧链中间体的方法，具体包括以下步骤：
(1)将化合物i、氧化催化剂和相转移催化剂溶于有机溶剂a中，分别加入碱的缓冲溶液和氧化剂，反应得到化合物ii粗品；
(2)将化合物ii粗品溶于有机溶剂b中，加热溶解，加入纯化水，析出固体，过滤，干燥，得化合物ii精制品；
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中氧化剂为n-氯代丁二酰亚胺(ncs)。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中化合物i与氧化剂的摩尔比为1：1.2～1.6。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中相转移催化剂选自四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵和苄基三乙基氯化铵中的一种。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中有机溶剂a选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙酸甲酯、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中碱选自碳酸钾/碳酸氢钠、碳酸钠/碳酸氢钾、碳酸钠/碳酸氢钠、碳酸钾/碳酸氢钾中的一组。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中碱的缓冲溶液ph值为7.5～8.5。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中氧化催化剂选自tempo、
4-meo-tempo、4-achn-tempo、4-nc-tempo和4-bzo-tempo中的一种。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中所述的有机溶剂b选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇和二氧六环中的一种或几种；化合物ii粗品与有机溶剂b的质量体积比为1：1～3，其中质量以g计，体积以ml计。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中化合物ii粗品与纯化水的质量体积比为1：3～7，其中质量以g计，体积以ml计。
以下进一步详述本发明的制备方案：
(1)将化合物i、氧化催化剂、相转移催化剂加入有机溶剂a中，加入ph为7.5～8.5的缓冲溶液，加入n-氯代丁二酰亚胺(ncs)，搅拌反应，反应结束后，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。过滤，浓缩得到(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯粗品，即化合物ii粗品。
(2)将化合物ii粗品溶于有机溶剂b中，加热搅拌溶解，缓慢滴加纯化水，析出白色固体，过滤，干燥，得(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯精制品，即化合物ii精制品。
优选地，步骤(1)中氧化催化剂的用量为化合物i摩尔量的0.5％～1.5％。
进一步优选地，步骤(1)中氧化催化剂的用量为化合物i摩尔量的1.0％。
优选地，步骤(1)中相转移催化剂用量为化合物ⅰ摩尔量的1％～8％。
进一步优选地，步骤(1)中相转移催化剂用量为化合物ⅰ摩尔量的5％。
优选地，步骤(1)中化合物i与碱的缓冲溶液的质量体积比为1：6～15，其中质量以g计，体积以ml计。
进一步优选地，步骤(1)中化合物i与碱的缓冲溶液的质量体积比为1：10，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，步骤(1)中化合物i与有机溶剂a的质量体积比为1:6～15，其中质量以g计，体积以ml计。
进一步优选地，步骤(1)中化合物i与有机溶剂a的质量体积比为1:10，其中质量以g计，体积以ml计。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中所述的有机溶剂b选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇和二氧六环中的一种或几种。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中化合物ii粗品与纯化水的质量体积比为1：3～7，其中质量以g计，体积以ml计。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中所述的加热温度为35～50℃。
所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中所述的降温温度为0～15℃。
优选地，步骤(2)中化合物ii粗品与有机溶剂b的质量体积比为1：1～3，其中质量以g计，体积以ml计。
本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：
(1)反应条件温和，无需超低温、无水等苛刻的反应条件，反应易于实现，且反应过程中无恶臭气体产生，环境友好且易于放大生成，利于工业生产。
(2)收率高、纯度高。制备(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的收率高于95％，hplc纯度大于99.70％，羧酸杂质((4r，6s)-6-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-羧酸)低于0.2％。
(3)通过本技术的精制方法可得到高纯度固体形态的(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，稳定性显著提高，经过光照、高温、高湿等稳定性试验后，本发明制备的固体形态的(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯hplc纯度仍高于99.5％，羧酸杂质低于0.35％。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1：(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备
(1)将化合物i260.3g、tempo1.6g、四丁基溴化铵16.1g溶于2600ml二氯甲烷中，加入2600mlph为7.5的碳酸钾/碳酸氢钠缓冲溶液，10℃下加入186.9gn-氯代丁二酰亚胺(ncs)，搅拌反应5h。静置分液，水相用300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，向有机相中加200ml饱和食盐水搅拌洗涤，静置分液。有机相加无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到淡黄色油状物256.9g，即为(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯粗品，hplc纯度：97.4％，羧酸杂质：0.76％。
(2)将含有上述化合物ii粗品的烧瓶内加入540ml乙醇，加热至40℃，搅拌溶解。然后控制温度40～45℃，滴加1300ml纯化水，加毕，析出大量白色固体，降温至10℃，抽滤。滤饼于40℃下真空干燥，得白色粉末状固体253.6g，两步总收率98.2％，hplc纯度99.90％，羧酸杂质：0.10％。
实施例2：(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备
(1)将化合物i260.3g、4-bzo-tempo3.9g、四丁基溴化铵3.2g溶于1600ml乙酸乙酯，加入1600mlph为8.0的碳酸钠/碳酸氢钾缓冲溶液，15℃下加入160.2gn-氯代丁二酰亚胺(ncs)，搅拌反应5h。静置分液，水相用300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，向有机相中加200ml饱和食盐水搅拌洗涤，静置分液。有机相加无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到淡黄色油状物255.8g，即为(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯粗品，hplc纯度：97.12％，羧酸杂质：0.87％。
(2)将含有上述化合物ii粗品的烧瓶内加入270ml丙酮，加热至50℃，搅拌溶解。然后控制温度20～25℃，滴加780ml纯化水。加毕，析出大量白色固体。降温至15℃，抽滤。滤饼于40℃下真空干燥，得白色粉末状固体253.1g，两步总收率98.0％，hplc纯度99.85％，羧酸杂质：0.12％。
实施例3：(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备
(1)将化合物i260.3g、4-acnh-tempo1.1g、苄基三乙基氯化铵18.2g溶于3900ml甲苯，加入3900mlph为8.5的碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液，20℃下加入213.6gn-氯代丁二酰亚胺(ncs)，搅拌反应5h。静置分液，水相用300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，向有机相中加200ml饱和食盐水搅拌洗涤，静置分液。有机相加无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到淡黄色油状物257.4g，即为(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯粗品，hplc纯度：96.80％，羧酸杂质：0.93％。
(2)将含有上述化合物ii粗品的烧瓶内加入540ml甲醇，加热至35℃，搅拌溶解。然后控制温度30～35℃，滴加1800ml纯化水。加毕，析出大量白色固体。降温至0℃，抽滤。滤饼于40℃下真空干燥，得白色粉末状固体252.6g，两步总收率97.8％，hplc纯度99.80％，羧酸杂质：0.15％。
实施例4：(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备
(1)将化合物i260.3g、4-acnh-tempo2.2g、十二烷基三甲基氯化铵10.6g溶于3900ml1,2-二氯乙烷，加入3900mlph为8.2的碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液，20℃下加入200.3gn-氯代丁二酰亚胺(ncs)，搅拌反应5h。静置分液，水相用300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，向有机相中加200ml饱和食盐水搅拌洗涤，静置分液。有机相加无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到淡黄色油状物258.3g，即为(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯粗品，hplc纯度：96.85％，羧酸杂质：0.90％。
(2)将含有上述化合物ii粗品的烧瓶内加入540ml甲醇，加热至37℃，搅拌溶解。然后控制温度30～35℃，滴加1800ml纯化水。加毕，析出大量白色固体。降温至5℃，抽滤。滤饼于40℃下真空干燥，得白色粉末状固体252.6g，两步总收率97.8％，hplc纯度99.83％，羧酸杂质：0.12％。
实施例5：(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备
(1)将化合物i260.3g、4-nc-tempo0.5g、四丁基溴化铵1.6g、溶于5000ml乙酸甲酯，加入2600mlph为7.0的碳酸钾/碳酸氢钾缓冲溶液，-5℃下加入240.3gn-氯代丁二酰亚胺(ncs)，搅拌反应5h。静置分液，水相用300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，向有机相中加200ml饱和食盐水搅拌洗涤，静置分液。有机相加无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到淡黄色油状物254.4g，即为(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯粗品，hplc纯度：96.53％，羧酸杂质：0.99％。
(2)将含有上述化合物ii粗品的烧瓶内加入540ml乙醇，加热至30℃，搅拌溶解。然后控制温度25～30℃，滴加1300ml纯化水。加毕，析出大量白色固体。降温至10℃，抽滤。滤饼于40℃下真空干燥，得白色粉末状固体249.8g，两步总收率96.7％，hplc纯度99.70％，羧酸杂质：0.18％。
实施例6：(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备
(1)将化合物i260.3g、4-meo-tempo5.6g、十二烷基三甲基氯化铵39.6g溶于5000ml氯仿，加入1000mlph为9.5的碳酸钾/碳酸氢钠缓冲溶液，45℃下加入133.5gn-氯代丁二酰亚胺(ncs)，搅拌反应5h。静置分液，水相用300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，向有机相中加200ml饱和食盐水搅拌洗涤，静置分液。有机相加无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到淡黄色油状物253.9g，即为(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯粗品，hplc纯度：96.25％，羧酸杂质：1.16％。
(2)将含有上述化合物ii粗品的烧瓶内加入540ml乙醇，加热至60℃，搅拌溶解。然后控制温度35～40℃，滴加1300ml纯化水。加毕，析出大量白色固体。降温至10℃，抽滤。滤饼于40℃下真空干燥，得白色粉末状固体246.9g，两步总收率95.6％，hplc纯度99.72％，羧酸杂质：0.20％。
对比实施例1：2-[(4r,6s)-6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺的制备
将2-[(4r,6s)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺(30.0g)、乙酸乙酯(240.0ml)、碳酸氢钠(28.5g)、溴化钾(3.0g)和tempo(0.06g)加入到反应器中。将反应混合物的温度调至0～5℃。将10％次氯酸钠溶液(96.0ml)缓慢加入到反应混合物中，0～5℃搅拌2h。将5％亚硫酸钠溶液(150.0ml)加入到反应混合物中。用10％氯化钠溶液(150.0ml)洗涤分离的有机层。将有机层减压浓缩以获得浅棕色固体2-[(4r,6s)-6-醛基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺(27.1g，收率91％)，hplc纯度：84.50％，羧酸杂质：2.93％。
对比实施例2：2-[(4r,6s)-6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺的制备
在氮气气氛下，将2-[(4r,6s)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺(5.0g)、二氯甲烷(30.0ml)和戴斯-马丁氧化剂(11.2g)加入到反应器中。将反应混合物在20～30℃搅拌5h以上。将水(30.0ml)加入到反应混合物中。将分离的有机层减压浓缩。使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:3)纯化得到的残留物以获得白色固体2-[(4r,6s)-6-醛基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺(4.1g，收率83％)，hplc纯度：92.42％，羧酸杂质：2.31％。
对比实施例3：2-((4r,6s)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的制备
搅拌下，向含有化合物2-((4r,6s)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯(654g,3mol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(5g,0.03mol)，碳酸氢钠(2.0kg,24mol)的15l二氯甲烷和15l水的0℃溶液中分批加入三氯异氰脲酸(852g，纯度90％，3.3mol)。反应液在0℃下搅拌反应1h，然后加350l二氯甲烷萃取。有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状2-((4r,6s)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯(460.0g，收率71％)。hplc纯度：89.70％，羧酸杂质：2.26％。
将含有上述步骤制备的化合物粗品的烧瓶内加入500ml丙酮，加热至50℃，搅拌溶解。然后控制温度20～25℃，滴加1100ml纯化水。加毕，析出大量白色固体。降温至15℃，抽滤。滤饼于40℃下真空干燥，得白色粉末状固体421.2g，两步总收率65.0％，hplc纯度99.35％，羧酸杂质：0.32％。
对比实施例4：(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸乙酯的制备
在500ml反应瓶中加入250ml二氯甲烷，10ml草酰氯，氮气保护，搅拌降温至-75～-65℃，滴加11.5ml二甲亚砜约10分钟加完，保温5～10分钟，并在此温度下，滴加含有13.5g(4r-cis)-6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸乙酯的二氯甲烷溶液20ml，约10分钟加完，并在此温度下保温30分钟，将反应液倒入含有100ml水的1l烧杯里，搅拌5分钟后静置分取油层，水层用70ml二氯甲烷提取一次，合并有机层，依次用80ml1n盐酸80ml5％碳酸氢钠，80ml水洗涤，用15g无水硫酸钠搅拌干燥2小时以上，过滤，在外温45℃以内，-0.09～-0.1mpa下减压浓缩至干，得到12.6g无色油状物，即为(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸乙酯，收率94.2％，hplc纯度：93.62％，羧酸杂质：1.54％。
对比实施例5：2-(6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]-二氧六环-4-基)-n-(1-苯基-乙基)-乙酰胺的制备
在0～5℃下，向20ml溶有2-(6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]-二氧六环-4-基)-n-(1-苯基-乙基)-乙酰胺(1g)的二氯甲烷溶液中依次加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(10mg)、溴化钠(0.03g)和碳酸氢钠(0.45g),然后，在0～5℃下，缓慢加入次氯酸钠溶液(8-10％，4.65ml)，并将反应混合物搅拌反应2.0小时。反应完毕，加入5％的硫代硫酸钠水溶液(10ml)，分液，有机相用盐水洗涤，减压浓缩得到0.82g产物，收率82.5％，hplc纯度：93.7％，羧酸杂质：1.85％。
对比实施例6：2-(6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]-二氧六环-4-基)-n-(1-苯基-乙基)-乙酰胺的制备
将2-(6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]-二氧六环-4-基)-n-(1-苯基-乙基)-乙酰胺(300.0g)溶于二氯甲烷(4.5l)中并冷却至-10℃，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(7.80g)和溴化钾(87g)，然后加入碳酸氢钠(123g)。此后，在-10℃下缓慢加入次氯酸钠(8-10％，972ml)。反应完成后，向反应物料中加入10％硫代硫酸钠水溶液(3l)，分层。有机层用盐水(1.5l)洗涤并在真空下浓缩。从正己烷(225g)中分离产物。hplc纯度：95.31％。
用异丙醚纯化上述产物(10g)，得到纯化产物8.7g，收率：87.0％，hplc纯度：97.26％，羧酸杂质：1.56％。
对比实施例7：2-((4r,6s)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制备
将2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)(0.2g)、溴化钾(9.6g)和碳酸氢钠(90g)溶于二氯甲烷(600ml)，0～5℃搅拌均匀，在0～5℃下，将(4r-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(100g)的二氯甲烷溶液(400ml)加入到上述溶液中，在0～5℃下，加入次氯酸钠溶液(159ml)，然后向反应物中，依次加入碳酸氢钠(96g)和10％次氯酸钠溶液。反应物在0～5℃下保持1-2小时，过滤。分离有机相，依次用10％硫代硫酸钠溶液(250ml)、水(250ml)和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在低于40℃下减压蒸馏得到目标产物93g，收率93.7％，hplc纯度：92.13％，羧酸杂质：2.51％。
对比实施例8：制备2-((4r,6s)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制备
向-15℃至-5℃预冷的二氯甲烷反应混合溶液(azado0.002g,溴化钾0.22g)30ml中，加入5g2-((4r,6s)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯。-15℃至-5℃下，搅拌反应混合物15min后，在此温度下，加入19ml次氯酸钠溶液。搅拌反应15min。用10％硫代硫酸钠溶液淬灭反应。再加入20ml水，分离溶液和有机相。依次用水和食盐水溶液洗涤有机相。完全蒸馏掉溶剂得到题目所述化合物固体4.1g,收率：78.8％，hplc纯度：90.34％，羧酸杂质：3.21％。
稳定性试验
分别称取实施例1-6和对比实施例1-8制备的产品，参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行稳定性试验，纯度检测用hplc法进行检测，具体的试验结果见表1。
表1实施例及对比例产品在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
表1中所述的单杂为本发明所述羧酸杂质。
经试验得知，本发明方案制备的所有(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯均可达到与实施例1-6同样的稳定性效果。由表1可见，本发明制备得到的(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在光照、高温及高湿的条件下其纯度、外观均未发生比较明显的变化，而对比例1至对比例8的产品在相同的实验条件下其纯度大幅降低，其羧酸杂质和总杂含量都有较明显的升高，即出现了变质的情况，可见本发明制备的(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯相比于现有中间体具有较好的化学稳定性。