本发明属于药物合成
技术领域：
，具体涉及一种溴元素循环利用制备氨甲苯酸的方法。
背景技术：
：氨甲苯酸是一种促凝血药，具有优良的止血及预防出血作用，同时，氨甲苯酸能防止和改善肤色的色素沉积，因此广泛应用在医药和日化领域。氨甲苯酸的止血原理是，正常情况下，血液中的各种纤溶酶的天然拮抗物(即抗纤溶物质)的活性比纤溶物质活性高很多倍，所以不会发生纤溶性出血，但抗纤溶物质不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物所激活而形成的纤溶酶；纤溶酶是一种肽链内切酶，在中性环境中能裂解纤维蛋白的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并引起凝血块溶解出血；纤溶酶通过其分子结构中和赖氨酸的结合部位而特异性地吸附在纤维蛋白上，赖氨酸则可以竞争性地阻抑这种吸附作用，减少纤溶酶的吸附率，从而减少纤溶酶的激活程度，以减少出血；氨甲苯酸的立体构型与赖氨酸相似，能竞争性阻抑纤溶酶吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解而达到止血作用。氨甲苯酸也是制备止血药氨甲环酸的主要原料，市场需求量很大。氨甲苯酸的制备方法主要包括以下几种：(1)采用对硝基苯甲酸为原料，经铁粉和盐酸还原得到对氨基苯甲酸，然后利用亚硝酸钠进行重氮化反应，再与氰化钠反应生成对氰基苯甲酸，最后在雷尼镍催化下经氢气还原得到氨甲苯酸，但是该合成路线步骤长，污染大，又用到剧毒的氟化钠，在生产上存在较大的安全隐患。(2)以对二甲苯为原料，经催化氧化、氯化和氨化三步反应得到氨甲苯酸，但是氯化反应限制多，副产物多，收率较低。(3)以对氰基氯苄为原料，经酸水解、氨化得到氨甲苯酸，该法虽然路线短，但水解时产生水解副产物苄基氯，且产品晶体结构有差异。工业化生产大多采用对甲基苯甲酸氯化、氨解生产氨甲苯酸，但是对甲基苯甲酸与氯气作用制得对氯甲基苯甲酸过程中，以对氯甲基苯甲酸计算收率仅为50％，氯原子的有效利用率仅为25％，氯化反应产生大量多氯代产物和异构体，副产成分复杂难以处理，最终产生大量废水、有机废渣和工业氯化钠，造成环境危害。专利cn201510338012.x公开了一种氨甲苯酸的制备方法，该制备方法是以对氰基卤苄(特别是对氰基氯苄)为原料，经乌洛托品催化下的氨解反应，得到中间体对氰基苄胺，进而经酸水解得到终产物氨甲苯酸。专利cn201810634724.x提供了一种氨甲苯酸的合成方法，在4-卤甲基烷基苯甲酸酯和三乙胺中边搅拌边滴加溶有2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的乙醇-水溶液，反应完全后，蒸发溶液至有大量固体析出，冷却、过滤、干燥得到4-氨甲基烷基苯甲酸酯；将4-氨甲基烷基苯甲酸酯加入到酸溶液中，搅拌反应，冷却，加水，然后逐滴加碱至溶液显碱性，有大量固体析出，过滤、洗涤、干燥得到氨甲苯酸。目前，氨甲苯酸的制备方法存在诸多问题，如原料不易获得，产品收率较低，制备过程复杂，成本较高，副产物较多且难以处理，过程产生大量废液和废渣，污染环境。技术实现要素：针对上述问题，本发明提供了一种溴元素循环利用制备氨甲苯酸的方法，所述方法以对甲基苯甲酸和溴代剂为起始原料，在催化剂和氧化剂联合作用下，制得对溴甲基苯甲酸，再与氨水作用得到氨甲苯酸。所述方法得到的氨甲苯酸收率和纯度较高，并且对反应体系中的溴元素和氨水能够循环利用，降低生产成本。为达到上述目的，本发明采用的技术方案是提供一种溴元素循环利用制备氨甲苯酸的方法，包括以下步骤：对甲基苯甲酸和溴代剂在催化剂i和氧化剂存在下的进行溴代反应制得对溴甲基苯甲酸，再用氨水在催化剂ii存在下进行氨解得到产物氨甲苯酸，溴代反应和氨解反应产生的含溴母液通过析出、蒸馏和过滤的方法进行回收。所述溴代剂选自溴化氢和酸性含溴溶液，优选的，所述溴代剂为hbr溶液。溴化氢的加入方式可以将溴化氢气体通入反应体系，也可以加入其水溶液；优选的，所述溴化氢溶液的浓度为30-40％，更优选的，所述溴化氢溶液的浓度为35-40％。所述酸性含溴溶液为含溴化合物溶于酸制备所得，优选的，所述含溴化合物选自溴盐，比如溴化钾、溴化钠和溴化铵等，所述酸选自盐酸和硫酸。所述溴代反应中的原料对甲基苯甲酸与所述溴代剂的质量比为1:(1-3)，优选的，所述对甲基苯甲酸与溴代剂的质量比为1:(1.5-2.5)。所述溴代反应的温度为15-80℃，优选的，溴代反应的温度为30-45℃。所述溴代反应时间为8-30小时，优选的，溴代反应的时间为10-15小时。本发明的反应原理为所述对甲基苯甲酸和溴代剂在催化剂和氧化剂的存在下能够进行溴代反应，生成中间产物对溴甲基苯甲酸，所述中间产物与氨水再进行氨解反应，最终制得氨甲苯酸。本发明中意料不到地发现，使用所述溴代剂为原料，能够减少副产物，提高产物的收率和纯度，并且反应条件温和，所用试剂均为常规化学制品，简单易得；所述溴代剂反应后生成的含溴母液通过无机反应和常规化学处理能够回收溴代剂，大大降低了生产成本。所述溴代反应中的催化剂i为自由基引发剂或荧光照射。优选的，所述自由基引发剂选自偶氮类引发剂和过氧化物，更优选的，所述自由基引发剂选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、过氧化氢异丙苯、过氧化苯甲酸叔丁酯和过氧化氢异丙苯。优选的，所述荧光为紫外光。优选的，当所述催化剂i为自由基引发剂时，催化剂i的用量是对甲基苯甲酸的0.1-5wt％，优选的，所述催化剂i的用量是对甲基苯甲酸的2-5wt％。所述溴代反应中的溶剂没有特别的限定，只要是对溴代反应没有不利影响的有机溶剂即可，可以举出的例子包括氯代烷烃，醚类、酮类等，比如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。为了便于溶剂的回收利用，优选那些沸点较低的溶剂，比如二氯甲烷、氯仿、乙醚、丙酮等。所述溴代反应还需要添加氧化剂，所述氧化剂为过氧化物，优选的，所述过氧化物选自双氧水、过氧乙酸和过硫酸铵。所述氧化剂与对甲基苯甲酸的质量比为1：(0.5-2.5)，优选的，氧化剂与对甲基苯甲酸的质量比为1：(0.7-2)。本发明人在进行溴代反应时，预料不到地发现，使用溴化氢或酸性含溴溶液作为溴代剂，相比于n-溴代丁二酰亚胺(nbs)等常规溴代试剂可以有效地减少副反应的发生；同时，预料不到地发现，使用指定计量的所述氧化剂配合所述溴代剂与对甲基苯甲酸进行溴代反应，能够有效减少副产物，提高对溴甲基苯甲酸的产率和纯度，并且使溴代反应后的母液能够用本发明提出的方法进行回收再利用。将所述溴代反应所得的反应液过滤，滤饼即为所述中间产物对溴甲基苯甲酸，加热滤液并回收溶剂ⅰ，剩余滤液作为一部分母液留用。所述加热滤液是采用旋蒸或蒸馏的方法，将滤液中的溶剂ⅰ蒸出并回收，等候下次使用。所述氨解反应是将中间产物溴甲基苯甲酸和过量氨水在催化剂ⅱ的作用下，进行氨解反应，氨解反应的时间为4-6小时。所述氨解反应的温度为10-80℃，优选的，所述氨解反应的温度为10-20℃。优选的，所述催化剂ⅱ选自碳酸氢铵和乌洛托品。所述氨水的浓度为10-28wt％。所述氨解反应中对溴甲基苯甲酸、氨水和催化剂ⅱ的摩尔比为对溴甲基苯甲酸：氨水：催化剂ⅱ＝1：(1-10)：(1-2)，优选的，所述对溴甲基苯甲酸、氨水和催化剂ⅱ的摩尔比为对溴甲基苯甲酸：氨水：催化剂ⅱ＝1：(4-10)：(1.3-2)。本发明人在进行氨解反应时，预料不到地发现，使用指定计量的所述催化剂ⅱ，能够加快氨解反应速率，并且使氨解反应后的母液能够用本发明提出的方法进行回收再利用。将所述氨解反应中所得的反应液负压排出氨气并回收，向反应液中加碱至ph为6.8-8.0，并进行过滤，所得滤饼烘干即为粗品，进行重结晶既得产品氨甲苯酸，所得滤液作为另一部分母液留用。所述负压排出氨气的过程还可以采用加热和负压的一种或两种组合的方式，优选的，所述排出氨气的温度为30-50℃。所述碱为强碱或弱碱，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。按照本发明上述制备方法，所得产品氨甲苯酸的收率不低于96％，产品纯度为99％。所述溴代反应和氨解反应所得的母液为含溴母液，所述含溴母液含有未反应的原料对甲基苯甲酸、少量产品氨甲苯酸、含溴盐、催化剂ⅰ、催化剂ⅱ和水。所述含溴母液通过析出、蒸馏和过滤的方法进行回收。所述析出方法是向含溴母液加入碱调节ph值，使得原料对甲基苯甲酸和产品氨甲苯酸从母液中析出。所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。所述蒸馏方法是将析出方法处理后的含溴母液中的水分蒸出。所述过滤方法是将蒸馏方法处理后的含溴母液剩余残渣加入溶剂ⅱ，搅拌过滤，所得滤饼为含溴盐，所得滤液蒸馏回收所述溶剂ⅱ，向所述含溴盐中加入强酸，得到所述溴代剂，等待再次利用。所述溶剂ⅱ选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃的一种或两种以上的组合，优选的，所述溶剂ⅱ选自n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和四氢呋喃的一种或两种以上的组合。优选的，所述强酸为硫酸或盐酸，所述强酸与含溴盐的质量比为(0.5-2)：1。所述含溴盐与强酸制得的水溶液作为溴代剂，可以再次与对甲基苯甲酸反应制得对溴甲基苯甲酸，从而实现溴元素的循环利用；同时，含溴盐与强酸反应产生的强酸盐是有价值的工业盐。优选的，本发明所述的溴元素循环利用制备氨甲苯酸的方法包括：(a)溴代反应：对甲基苯甲酸溶于溶剂ⅰ，加入溴代剂，在催化剂i和氧化剂存在下进行溴代反应，得到对溴甲基苯甲酸；(b)氨解反应：将得到的对溴甲基苯甲酸与过量氨水在催化剂ⅱ作用下进行氨解反应，得到氨甲苯酸；(c)溴元素和氨水的循环利用：加热步骤(b)的母液，使氨气溢出，吸收回用，步骤(a)和(b)的母液加入溶剂ⅱ和强酸，生成溴代剂循环使用。优选的，所述方法包括以下步骤：(1)向反应器中加入所述原料对甲基苯甲酸、溶剂ⅰ、溴代剂和水，搅拌溶解，再加入催化剂i和氧化剂，进行溴代反应，溴代反应温度为15-80℃，溴代反应时间为8-30小时；(2)将所述步骤(1)所得的反应液过滤，滤饼即为对溴甲基苯甲酸，加热滤液并回收溶剂ⅰ，剩余滤液作为一部分母液留用；(3)向反应器中加入所述对溴甲基苯甲酸和过量氨水，搅拌溶解，再加入催化剂ⅱ，进行氨解反应，氨解反应温度为10-80℃，氨解反应时间为4-6小时；(4)将所述步骤(3)所得的反应液负压排出氨气，将所述氨气吸收回用，向反应液中加碱至中性；(5)将所述步骤(4)所得的反应液过滤，所得滤饼烘干即为氨甲苯酸，所得滤液作为另一部分母液留用；(6)向所述步骤(2)和(5)的所述母液中加入碱，使得母液中的对甲基苯甲酸和氨甲苯酸析出，再将剩余的水分蒸出，在剩余残渣中加入溶剂ⅱ，搅拌过滤，所得滤饼为含溴盐，所得滤液蒸馏回收溶剂ⅱ；(7)向所述步骤(6)的含溴盐中加入强酸，制成溴代剂，等待再次利用。由于采用上述技术方案，本发明具有以下有益效果：1、在进行溴代反应时，发明人预料不到地发现，使用溴化氢或者含溴溶液作为溴代试剂，相比于常规溴代试剂进行对甲基苯甲酸的溴代反应时，副反应少，反应平稳，氨甲苯酸收率达到96％，氨甲苯酸纯度高，无需复杂的分离提纯手段，进行简单的重结晶操作即可得到纯度在99％的产品。2、本发明提供的技术方案能够实现溴代剂、溶剂ⅰ、溶剂ⅱ和氨水的循环利用，降低了生产成本，基本没有固废、废气和废液的排放，属于环境友好工艺。3、本发明提供的技术方案中所述母液在产生溴代剂的同时还产生强酸盐，具有双重利用价值，能进一步降低生产成本，具有好的商业推广价值。具体实施方式下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，实施例的内容不应理解为对本发明保护范围的限定。实施例1(1)向反应器中加入108.8g对甲基苯甲酸、500g二氯乙烷、170.5g38％的hbr水溶液，搅拌溶解，再加入2g偶氮二异丁腈和77.7g双氧水(浓度为35％)，进行溴代反应，溴代反应温度为40℃，溴代反应时间为12小时；(2)将步骤(1)所得的反应液冷却到20℃过滤，滤饼即为对溴甲基苯甲酸，加热滤液并回收二氯乙烷，剩余滤液作为一部分母液留用；(3)向反应器中加入对溴甲基苯甲酸和600g25％的氨水，搅拌溶解，再加入150g乌洛托品，进行氨解反应，氨解反应温度为10-20℃，氨解反应时间为5小时；(4)将步骤(3)所得的反应液控温在50℃以下，负压排出过量的氨气，将氨气吸收回用，再向反应液中加入naoh至ph为6.8-8.0；(5)将步骤(4)所得的反应液过滤，所得滤饼50℃烘干5小时即为氨甲苯酸，所得滤液作为另一部分母液留用；(6)向步骤(2)和(5)的母液中加入32gnaoh，使得母液中的对甲基苯甲酸和氨甲苯酸析出，再将剩余的水分蒸出，在剩余残渣中加入1000g无水甲醇和200g无水乙醇，加热3小时，冷却到20℃以下，过滤，所得滤饼为nabr，所得滤液蒸馏回收无水甲醇和无水乙醇；(7)向步骤(6)的nabr中加入51g浓硫酸，制成hbr，等待再次利用。实施例2(1)向反应器中加入50g对甲基苯甲酸、110g二氯甲烷、90g40％的hbr水溶液，搅拌溶解，再加入1.5g偶氮二异丁腈和40g双氧水(浓度为35％)，进行溴代反应，溴代反应温度为45℃，溴代反应时间为10小时；(2)将步骤(1)所得的反应液冷却到20℃过滤，滤饼即为对溴甲基苯甲酸，加热滤液并回收二氯甲烷，剩余滤液作为一部分母液留用；(3)向反应器中加入对溴甲基苯甲酸和320g18％的氨水，搅拌溶解，再加入80g乌洛托品，进行氨解反应，氨解反应温度为10-20℃，氨解反应时间为5小时；(4)将步骤(3)所得的反应液控温在50℃以下，负压排出过量的氨气，将氨气吸收回用，再向反应液中加入naoh至ph为6.8-8.0；(5)将步骤(4)所得的反应液过滤，所得滤饼50℃烘干5小时即为氨甲苯酸，所得滤液作为另一部分母液留用；(6)向步骤(2)和(5)的母液中加入15gnaoh，使得母液中的对甲基苯甲酸和氨甲苯酸析出，再将剩余的水分蒸出，在剩余残渣中加入600gn,n-二甲基甲酰胺，加热3小时，冷却到20℃以下，过滤，所得滤饼为nabr，所得滤液蒸馏回收n,n-二甲基甲酰胺；(7)向步骤(6)的nabr中加入25g浓硫酸，制成hbr，等待再次利用。实施例3(1)向反应器中加入30g对甲基苯甲酸、600g二氯甲烷、60g35％的hbr水溶液，搅拌溶解，再加入6g过氧乙酸，施加紫外光照，进行溴代反应，溴代反应温度为30℃，溴代反应时间为15小时；(2)将步骤(1)所得的反应液冷却到20℃过滤，滤饼即为对溴甲基苯甲酸，加热滤液并回收二氯甲烷，剩余滤液作为一部分母液留用；(3)向反应器中加入对溴甲基苯甲酸和77g28％的氨水，搅拌溶解，再加入40g乌洛托品，进行氨解反应，氨解反应温度为10-20℃，氨解反应时间为5小时；(4)将步骤(3)所得的反应液控温在50℃以下，负压排出过量的氨气，将氨气吸收回用，再向反应液中加入naoh至ph为6.8-8.0；(5)将步骤(4)所得的反应液过滤，所得滤饼50℃烘干5小时即为氨甲苯酸，所得滤液作为另一部分母液留用；(6)向步骤(2)和(5)的母液中加入14gnaoh，使得母液中的对甲基苯甲酸和氨甲苯酸析出，再将剩余的水分蒸出，在剩余残渣中加入200g乙醇，加热3小时，冷却到20℃以下，过滤，所得滤饼为nabr，所得滤液蒸馏回收乙醇；(7)向步骤(6)的nabr中加入13g浓硫酸，制成hbr，等待再次利用。实施例4(1)向反应器中加入80g对甲基苯甲酸、1000g四氯化碳、160g30％的hbr水溶液，搅拌溶解，再加入8g过硫酸铵和4g偶氮二异庚腈，进行溴代反应，溴代反应温度为45℃，溴代反应时间为15小时；(2)将步骤(1)所得的反应液冷却到20℃过滤，滤饼即为对溴甲基苯甲酸，加热滤液并回收四氯化碳，剩余滤液作为一部分母液留用；(3)向反应器中加入对溴甲基苯甲酸和1000g10％的氨水，搅拌溶解，再加入164.6g乌洛托品，进行氨解反应，氨解反应温度为10-20℃，氨解反应时间为5小时；(4)将步骤(3)所得的反应液控温在50℃以下，负压排出过量的氨气，将氨气吸收回用，再向反应液中加入naoh至ph为6.8-8.0；(5)将步骤(4)所得的反应液过滤，所得滤饼50℃烘干5小时即为氨甲苯酸，所得滤液作为另一部分母液留用；(6)向步骤(2)和(5)的母液中加入25gnaoh，使得母液中的对甲基苯甲酸和氨甲苯酸析出，再将剩余的水分蒸出，在剩余残渣中加入600g乙醇，加热3小时，冷却到20℃以下，过滤，所得滤饼为nabr，所得滤液蒸馏回收乙醇；(7)向步骤(6)的nabr中加入38g浓硫酸，制成hbr，等待再次利用。对比例1本对比例使用的溴代剂为n-溴代丁二酰亚胺(nbs)，其他的制备步骤和用量与实施例1的制备步骤和用量相同。实施例1-4和对比例1的产品氨甲苯酸的收率和经高效液相色谱检测的纯度数据在表1列出。表1实施例1-4和对比例1的产品收率和纯度收率(％)纯度(％)实施例19699实施例29699实施例39799实施例49899对比例17380以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12