本发明属于医药领域，涉及一种含有金刚烷的结构新颖化合物及其在治疗癌症中的用途。
背景技术：
：癌症是人类面临的最危险的疾病之一。在多数情况下癌症最终会导致病人的死亡。尽管现代医学为治疗癌症做了很大的努力，但癌症目前仍然是一个有待解决的问题。前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤之一。在世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国，前列腺癌发病率在所有男性恶性肿瘤中居第一位，死亡率居第二位。在我国，近年来其发病率亦已跃居泌尿生殖系恶性肿瘤的第三位。前列腺癌的发病临床早期症状少，大部分患者确诊时已到晚期，失去手术根治时机。行前列腺癌根治术的患者，有27％～53％在术后10年内局部复发或远处转移。内分泌治疗是目前晚期前列腺癌的主要治疗方法，但经过中位时间14～30个月后，几乎所有前列腺癌患者最终均转为雄激素非依赖前列腺癌(androgen-independentprostatecancer,aipc)，进而发展为激素难治性前列腺癌(hormone-refractoryprostatecancer,hrpc)。此类前列腺癌统称为去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistantprostatecancer,crpc)。去势抵抗性前列腺癌患者生存质量差，中位生存期12～20个月。随着前列腺癌发病率、死亡率的上升，如何有效治疗去势抵抗性前列腺癌患已成为现代医学研究的热点。目前去势抵抗性前列腺癌的治疗手段主要是以多西紫杉醇、米托蒽醌、泼尼松等药物联合化学治疗，副作用明显，且尚无最佳治疗方案。新型抗肿瘤药物目前处于不断开发研究阶段。因此，寻找一种高效、安全、副作用少的抗肿瘤药物的研究具有广阔市场前景。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明提供了一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途。本发明提供了式ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：式中，y选自o、s、nr31、c(r31)2，其中，r31各自独立地选自氢、氘、氚、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基；r1选自取代或未取代的金刚烷基，其中，所述金刚烷基的取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2、取代或未取代的c1～c8烷氧基、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c2～c8烯基、取代或未取代的c2～c8炔基，所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2，或者，同一碳原子上的两取代基一起形成双键，所述双键为＝o、＝s、＝nr32、＝c(r32)2，其中，r32各自独立地选自氢、氘、氚、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基，或者，同一碳原子上的两取代基相连形成取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基；r2～r6各自独立地选自氢、氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2、取代或未取代的c1～c4烷基、取代或未取代的c1～c4烷氧基，所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2；r7选自其中，r20各自独立地选自取代或未取代的选自c1～c4烷基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2。进一步地，所述化合物ⅰ如式ⅱ所示：式中，y选自o、s、nr31，其中，r31选自氢、氘、氚、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基；r1选自取代或未取代的金刚烷基，其中，所述金刚烷基的取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c2～c6烯基、取代或未取代的c2～c6炔基，所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2，或者，同一碳原子上的两取代基一起形成双键，所述双键为＝o、＝s、＝nr32、＝c(r32)2，其中，r32各自独立地选自氢、氘、氚，或者，同一碳原子上的两取代基相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环基、芳基、杂芳基；r3选自取代或未取代的c1～c4烷基、取代或未取代的c1～c4烷氧基，所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2；r7选自其中，r20各自独立地选自取代或未取代的选自c1～c4烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环基、芳基、杂芳基，所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2。进一步地，y选自o、s、nr31，其中，r31选自氢、氘、氚、c1～c2烷基、c1～c2烷氧基；r3选自取代或未取代的c1～c4烷基、取代或未取代的c1～c4烷氧基，所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2；r7选自其中，r20各自独立地选自取代或未取代的选自c1～c4烷基、3～5元杂环，所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2。进一步地，y选自o、s、nr31；其中，r31选自氢、氘、氚；r3选自取代或未取代的c1～c2烷基，所述取代基为氘、氚；r7选自其中，r20各自独立地选自取代或未取代的选自c1～c4烷基、4元杂环，所述取代基为-cn、-cooh、-cho、-conh2。进一步地，y选自o、nh；r3选自-ch3或-cd3；r7选自其中，r20各自独立地取代或未取代的选自c1～c4烷基、所述取代基为-cooh。进一步地，r1选自取代或未取代的金刚烷基；其中，所述金刚烷基的取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2、取代或未取代的c1～c4烷氧基、取代或未取代的c1～c4烷基；所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2；或者，同一碳原子上的两取代基一起形成双键，所述双键为＝o、＝s、＝nh、＝ch2；或者，同一碳原子上的两取代基相连形成4～6元杂环基。进一步地，r1选自取代或未取代的金刚烷基；其中，所述金刚烷基的取代基为氘、氚、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-cho、-conh2、c1～c2烷氧基、取代或未取代的c1～c2烷基；所述取代基为氘、氚、-oh、-nh2；或者，同一碳原子上的两取代基一起形成双键，所述双键为＝o或＝s；或者，同一碳原子上的两取代基相连形成5元杂环基。进一步地，r1选自取代或未取代的金刚烷基；其中，所述金刚烷基的取代基为-oh、-nh2、-cn、-cooh、-conh2、甲氧基、取代或未取代的甲基；所述取代基为-oh、-nh2；或者，同一碳原子上的两取代基一起形成＝o；或者，同一碳原子上的两取代基相连形成进一步地，所述化合物ⅱ如式ⅲa所示：式中，x选自nh、无；r3选自-ch3、-cd3；r11选自-h、-oh、-nh2；r12、r13各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-cn、-cooh、-conh2、甲氧基、取代或未取代的甲基；所述取代基为-oh、-nh2；或者，r12、r13一起形成＝o。进一步地，所述化合物ⅲa为下述结构式之一：进一步地，所述化合物ⅱ如式ⅲb所示：式中，x选自nh、无；r3选自-ch3、-cd3；r14选自-h、-oh、进一步地，所述化合物ⅲb为下述结构式之一：进一步地，所述化合物ⅱ如式ⅲc所示：式中，r3选自-ch3或-cd3；r15、r16各自独立地选自-h、-oh；或者，r15、r16相连形成r17选自-h、-cooh；r7’选自其中，r20各自独立地取代或未取代的选自c1～c4烷基、所述取代基为-cooh。进一步地，所述化合物ⅲc为下述结构式之一：进一步地，所述化合物ⅱ如式ⅲd所示：式中，x选自nh、无；r3选自-ch3、-cd3；r18选自-oh、进一步地，所述化合物ⅲd为下述结构式之一：本发明还提供了上述化合物、或其晶型、或其立体异构体、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。进一步地，所述癌症为乳腺癌、脑癌、前列腺癌，肺癌、卵巢癌、骨癌、神经癌、肝癌、血癌、食道癌、恶性胶质瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病及并发的癌症。进一步地，所述癌症为前列腺癌、卵巢癌、骨癌或神经癌。本发明还提供了上述化合物、或其晶型、或其立体异构体、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备减少全长雄激素受体、变异雄激素受体表达的药物中的用途。本发明还提供了上述化合物、或其晶型、或其立体异构体、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备抑制癌细胞增殖的药物中的用途。进一步地，所述癌细胞为前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、骨癌细胞或神经癌细胞。进一步地，所述癌细胞是下述癌症的癌细胞：乳腺癌、脑癌、前列腺癌，肺癌、卵巢癌、骨癌、神经癌、肝癌、血癌、食道癌、恶性胶质瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病及并发的癌症。本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。“氘”是指氢(h)的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为d或2h。“氚”是指氢(h)的同位素，元素符号一般为t或3h。“卤素”为氟、氯、溴或碘。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(ca～cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，c1～c4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。c1～c4烷基是指含有一个至四个碳原子的直链或支链的烃链。“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如，甲基-ch3,乙基-ch3ch2等。“亚烷基”是指烷烃分子中少掉两个氢原子而成的烃基，例如亚甲基-ch2-,亚乙基-ch2ch2-等。“c1-4亚烷基”是指含有一个至四个碳原子的直链或支链的烃链。“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是直链或支链的。例如，术语“c2-4烯基”指具有2-4个碳原子的直链或支链烯基。“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的。例如，术语“c2-4炔基”指具有2-4个碳原子的直链或支链炔基。“取代或未取代的c1-4烷基”是指c1-4烷基可以是被取代的，也可以没有取代基的。“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。含有至少一个选自n、o或s的环杂原子，其余环原子是c，另外具有完全共轭的π电子系统。例如呋喃基、吡咯基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噻吩并吡啶基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“c3-8环烷基”指碳原子数为3～8的环烷基。“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个选自o、s或取代的氮原子的环烷基，其余环原子为碳，例如，“c3-8杂环基”指碳原子数和杂原子数共为3～8的杂环基。杂环基可以是非取代的，也可以被一个或多个取代基取代。“本发明化合物”指式(i)所示的化合物。该术语还包括式(i)化合物的各种晶型形式、立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前体药物、代谢产物；“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如人类)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应(例如头晕等)的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖和/或甘油；润滑剂；聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。“盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐或三氟乙酸盐。“式(i)所示的化合物的溶剂合物”，溶剂如乙醇、水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物。“前体药物”是通式ⅰ化合物的衍生物，其在可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)转化为本发明的活性成分，从而发挥其药理作用的化合物。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式i所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。癌症包括但不限于下列癌症：乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、食道癌、睾丸癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑与中枢神经系统的癌症、神经母细胞瘤、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、表皮样癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。本发明所述“室温”为25±5℃。本发明所述“过夜”为12±1小时。本发明提供了一种结构新颖的含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途。实验结果表明，本发明化合物能够显著抑制癌细胞的增殖，减少全长雄激素受体(ar-fl)和变异雄激素受体(ar-v7)的表达，抑制前列腺癌细胞的增殖，对癌症，尤其是前列腺癌具有潜在的治疗作用，为临床上筛选和/或制备癌症药物提供了一种新的选择。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶、甲磺酰氯、乙磺酰氯、丁磺酰氯：上海毕得医药科技有限公司n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛：天津市瑞金特化学品有限公司甲醇锂：天津博迪化工股份有限公司联硼酸频哪醇酯：上海泽信化工科技有限公司四三苯基磷钯、氘代碘甲烷、2-羟基金刚烷、1-羟基金刚烷、1-氨基金刚烷、：百灵威科技有限公司n,n-二甲胺甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、还原铁粉、dipea、乙酸、乙醇、氢化钠、对甲苯磺酰氯、正己烷、1,4-二氧六环、甲醇、乙酰氯、甲基叔丁基醚、碳酸铯、碘甲烷、醋酸钾、无水硫酸钠、碳酸钠、氢氧化钾、四氢呋喃、均购买自成都市科龙化工试剂厂；1，4-二羟基金刚烷，2-甲基-1，4-二羟基金刚烷、4-氰基-1-羟基金刚、4-甲酸-1-羟基金刚烷、4-羟甲基-1-羟基金刚烷、1-羟基-3-氨基金刚烷、4-胺甲基-1-羟基金刚烷、4-羟基-1-甲酸金刚烷、1-羟基-4-氨基金刚烷、1-羟基-4-羰基金刚烷、1-氨基-3-磷酸酯金刚烷、4-氨基-1-磷酸酯金刚烷、1-羟基-4-磷酸酯金刚烷、6-羟基-2,2'-[1,3]二氧戊环金刚烷、2，6-二羟基金刚烷、1-羟基-4-甲氧基金刚烷、1-羟基-4-甲酰胺金刚烷、1-氧杂环丁烷-3-磺酰氯、丁二酸单酰氯均购自成都普康生物科技有限公司实施例1本发明化合物100～117的合成一、int1～int8的合成1、(e)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-n,n-二甲基乙胺(int1)的合成向装有n,n-二甲基甲酰胺(4l)的10l的反应瓶中加入5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(200g，0.8mol)，n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(571.2g，4.8mol)，甲醇锂(0.9g,0.024mol)，加热到110℃搅拌反应3个小时。待反应液冷却至室温后，将其缓慢倒入加入冰水(12l)中，充分析出固体后，抽滤，水(1l)洗，烘干。得棕红色固体粉末中间体1(240g)，收率98％。2、4-溴-7-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(int.2)的合成向10l的反应瓶中加入溶剂乙酸乙酯(5l)，还原铁粉(223g,3.97mol)，乙酸(2.3l,39.7mol)，升温至80℃后，分批加入中间体化合物1(240g,0.79mol)。加完后继续于该温度下反应30分钟。冷却，抽滤，旋干，用乙醇(1l)和水(1l)的混合溶剂打浆。抽滤烘干后得中间体化合物2(140g)，收率78％。3、4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(int.3)的合成向5l的反应瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺(2l)，中间体化合物2(140g,0.62mol)。溶清后，冰水浴下冷却至0℃，并分批向反应液中加入nah(40g，60％，0.99mol)，控制反应升温不超过10℃。加完nah停止冒出气泡后，分批加入对甲苯磺酰氯(177g,0.93mol)，室温下搅拌过夜。反应完全后，将反应液倒入6l水中，析出固体，抽滤，固体用200ml乙酸乙酯加热溶解，加入600ml正己烷，析出固体，抽滤后得中间体化合物3(188g)，收率80％。4、4-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(int.4)的合成向5l的反应瓶中加入2l1,4-二氧六环，甲醇(78g,2.45mol)。室温下，向反应瓶中滴加乙酰氯(154g,1.96mol)。滴加完毕后，继续搅拌1个小时。加入中间体化合物3(188g,0.49mol)，并升温至80℃，搅拌过夜。反应完全后，旋干，用300ml甲基叔丁基醚打浆，抽滤后得中间体化合物4(139g)，收率77％。5、4-溴-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(int.5)的合成向5l的反应瓶中加入2l1,4-二氧六环，中间体化合物4(79g,0.21mol)、碳酸铯(118g,0.32mol)、碘甲烷(92g,0.64mol)室温下，搅拌过夜。反应完全后，过滤，旋干，得中间体化合物5(75g)，收率94％。6、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(int.6)的合成向2l的反应瓶中加入800ml1,4-二氧六环，中间体化合物5(40g,0.1mol)、联硼酸频哪醇酯(105g,0.4mol)、醋酸钾(20.4g,0.2mol)，氮气置换三次后加入四三苯基磷钯(12g,0.01mol)，氮气置换三次，升温至110℃，搅拌过夜。反应完全后，过滤，柱层析得中间体化合物6(40g)，收率93％。7、4-溴-6-氘代甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(int.5)的合成向5l的反应瓶中加入2l1,4-二氧六环，中间体化合物4(79g,0.21mol)、碳酸铯(118g,0.32mol)、氘代碘甲烷(92g,0.64mol)室温下，搅拌过夜。反应完全后，过滤，旋干，得中间体化合物7(75g)，收率94％。8、6-氘代甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(int.6)的合成向2l的反应瓶中加入800ml1,4-二氧六环，中间体化合物7(40g,0.1mol)、联硼酸频哪醇酯(105g,0.4mol)、醋酸钾(20.4g,0.2mol)，氮气置换三次后加入四三苯基磷钯(12g,0.01mol)，氮气置换三次，升温至110℃，搅拌过夜。反应完全后，过滤，柱层析得中间体化合物8(40g)，收率93％。二、目标化合物100的合成1、2-(2-溴-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷的合成(98)向50ml的反应瓶中加入化合物21(1.26g，5mmol)，2-羟基金刚烷(912mg，6mmol)，碳酸铯(3.9g，12mmol),dmso(20ml)，体系在100℃下反应10小时。反应完毕后，将反应液倒入50ml水中，用30ml(15ml×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物98(1.5g)，收率78％。质谱:384(m+h+)。2、4-(2-((金刚烷-2-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(99)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物98(384mg，1mmol)，化合物int.6(556mg，1.3mmol)，pd(pph3)4(69.2mg，0.06mmol)，na2co3(212mg，2mmol),dmf/h2o(5ml/0.3ml)，体系在氮气保护下100℃反应10小时。反应完毕后，将反应液倒入30ml水中，用30ml(10ml×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，prep-tcl纯化后得化合物99(278mg)，收率45.9％。质谱:607(m+h+)。3、4-(2-((金刚烷-2-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物99(80mg，0.132mmol)，thf(1ml)，koh(4ml，4m)，体系在80℃下反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入30ml水中，用30ml(10ml×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，prep-tcl纯化后得化合物100(51mg)，收率85.5％。质谱:453(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.07(s,1h),7.89(m,1h),7.85-7.40(m,1h),7.4(s,1h),7.37(m,1h),7.30(m,1h),6.20(s,1h),4.72(s,1h),3.57(s,3h),3.22(s,3h),2.07(s,2h),1.81(m,7h),1.63(s,3h),1.25(s,2h).三、目标化合物101～117的合成。目标化合物101～117的合成方法与实施例1步骤二中目标化合物100的合成方法相似，都是通过以下步骤制备得到：①与实施例1步骤二中的步骤1类似：将化合物21与表1中各产物对应的取代的金刚烷进行反应，制备得到类似于化合物98的中间体；②与实施例1步骤二中的步骤2类似：将类似于化合物98的中间体与化合物int.6反应，制备得到类似于化合物99的中间体；③与实施例1步骤二中的步骤3类似：类似于化合物99的中间体脱出ts保护基，制备得到对应的目标化合物101～117。表1产物101～117对应的原料取代金刚烷的结构2、4-(2-((金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3c]吡啶-7-酮(101)的合成化合物101的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:453(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.05(s,1h),7.88(d,j＝2.4hz,1h),7.83(d,j＝8.8hz,1h),7.41–7.33(m,2h),7.29(s,1h),6.19(s,1h),4.71(s,1h),3.56(s,3h),3.21(s,3h),3.02(s,2h),2.1-1.9(m,4h),1.80(m,5h),1.62(m,3h)3、4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3c]吡啶-7-酮(102)的合成化合物102的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:452(m+h+)。4、4-(2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,13-c]吡啶-7-酮(103)的合成化合物103的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:468(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.24(s,1h),7.75(m,1h),7.55(m,1h),7.31(s,1h),7.38(s,1h),7.15(d,j＝8.6hz,1h),6.02(s,1h),4.54(s,1h),4.48(s,1h),3.58(s,3h),3.13(s,3h),2.16(s,2h),1.74(m,5h),1.50(m,6h),1.25(s,1h).5、4-(2-(((1r，3s，5s)-3-氨基-金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,13-c]吡啶-7-酮(104)的合成化合物104的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:468(m+h+)。6、4-(2-(((反式-4-氨基金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(105)的合成化合物105的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:468(m+h+)。7、4-(2-((反式-5-羟基金刚烷-2-基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(106)的合成化合物106的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:468(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.22(s,1h),7.77(m,1h),7.56(m,1h),7.33–7.32(m,2h),6.8(m,1h),6.01(s,1h),4.78(m,1h),4.46(s,1h),3.58(m,4h),3.11(s,3h),2.01(s,2h),1.84-1.74(m,3h),1.60-1.54(m,4h),1.30-1.22(m,4h)8、6-甲基-4-(5-(甲基磺酰基)-2-(((4-氧代金刚烷-1-基)氧基)苯基)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(107)的合成化合物107的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:467(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.09(s,1h),7.93(d,j＝2.4hz,1h),7.83(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.53(d,j＝8.6hz,1h),7.37(s,1h),7.32(t,j＝2.7hz,1h),6.22–6.14(m,1h),3.60(s,3h),3.26(s,3h),2.66(s,1h),2.41(s,2h),2.19(s,1h),1.97(s,4h),1.85(d,j＝12.1hz,2h),1.74(d,j＝12.4hz,2h).9、4-(2-((4-羟基金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,13-c]吡啶-7-酮化合物108的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:469(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.17–11.94(m,1h),7.91(d,j＝2.5hz,1h),7.86–7.76(m,1h),7.47(d,j＝8.6hz,1h),7.36(s,1h),7.31(s,1h),6.17(d,j＝2.7hz,1h),4.70–4.57(m,1h),3.58(d,j＝13.3hz,3h),3.25(s,3h),2.19–2.07(m,1h),1.98–1.63(m,8h),1.53–1.38(m,2h),1.05(d,j＝6.1hz,2h).10、4-(2-((4-羟基-4-甲基金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(109)的合成化合物109的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:483(m+h+)。11、5-(2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷-2-腈(110)的合成化合物110的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:478(m+h+)。12、5-(2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷-2-甲酸(111)的合成化合物111的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:497(m+h+)。13、4-(2-((4-(羟甲基)金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并并[2,3-c]吡啶-7-酮(112)的合成化合物112的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:483(m+h+)。14、4-(2-((4-(胺甲基)金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并并[2,3-c]吡啶-7-酮(113)的合成化合物113的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:482(m+h+)。15、4-(2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷-1-羧酸(114)的合成化合物114的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:497(m+h+)。16、3-((2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)金刚烷-1-基磷酸二氢盐(115)的合成化合物115的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:548(m+h+)。17、4-((2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)金刚烷-1-基磷酸二氢盐(116)的合成化合物116的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:548(m+h+)。18、5-(2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷-2-基二氢磷酸酯(117)的合成化合物117的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:549(m+h+)。实施例2化合物118～137的合成一、化合物118的合成1、2-(2-溴-4-硝基苯氧基)金刚烷(int.9)的合成向50ml的反应瓶中加入化合物1(1.1g，5mmol)，2-羟基金刚烷(912mg，6mmol)，碳酸铯(3.91g，12mmol),dmso(25ml)，体系在100℃下反应10小时。反应完毕后，将反应液倒入50ml水中，用30ml(15ml×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物int.9(1.5g)，收率85.2％。质谱:353(m+h+)。2、4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-溴苯胺(int.10)的合成向50ml的反应瓶中加入化合物int.9(1.06g,3mmol)，甲醇(20ml)，雷尼镍(50mg)，在0℃下加入水合肼(3ml)，体系在20℃下反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入50ml水中，用30ml(15ml×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物int.10(850mg),收率87.7％。质谱:323(m+h+)。3、4-(2-((金刚烷-2-基)氧基)-5-氨基苯基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(int.11)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int.10(323mg，1mmol)，化合物int.6(556mg，1.3mmol)，pd(pph3)4(69.2mg，0.06mmol)，na2co3(212mg，2mmol),dmf/h2o(5ml/0.3ml)，体系在氮气保护下100℃反应10小时。反应完毕后，将反应液倒入30ml水中，用30ml(10ml×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，prep-tcl纯化后得化合物int.11(235mg)，收率43.3％。质谱:544(m+h+)。4、n-(4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,1，3-c]吡啶-4-基)苯基)-n-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(int.12)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int.11(239mg，0.3mmol)，二氯甲烷(5ml)，dipea(143mg，1.2mmol)，在0℃下甲磺酰氯(80mg，0.7mmol)，体系在20℃下反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入30ml水中，用30ml(10ml×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，prep-tcl纯化后得化合物int.12(156mg)，收率74％。质谱:700(m+h+)。5、n-(4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(118)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int.12(126mg，0.18mmol)，thf(1ml)，koh(4ml，4m)，体系在80℃下反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入30ml水中，用30ml(10ml×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，prep-tcl纯化后得化合物118(59mg)，收率70％。质谱:468(m+h+)。1h-nmr(400mhz,dmso)δ12.01(s,1h),9.41(s,1h),7.36(s,1h),7.33–7.26(m,2h),7.16–7.06(m,2h),6.29–6.22(m,1h),4.43(s,1h),3.54(s,3h),2.93(s,3h),1.99(s,2h),1.75(m,7h),1.62(m,3h),1.40–1.15(m,2h).二、化合物119～137的合成目标化合物119～137的合成方法与实施例2步骤一中目标化合物118的合成方法相似，都是通过以下步骤制备得到：①与实施例2步骤一中的步骤1类似：将化合物1与表2中各产物对应的取代的金刚烷进行反应，制备得到类似于化合物int.9的中间体；②与实施例2步骤一中的步骤2类似：由类似于化合物int.9的中间体制得类似于化合物10的中间体；③与实施例2步骤一中的步骤3类似：由类似于化合物10的中间体与化合物int.6反应，制备得到类似于化合物int.11的中间体；④与实施例2步骤一中的步骤4类似：将类似于化合物int.11的中间体与对应的磺酰氯进行反应，制备得到类似于化合物int.12的中间体；⑤与实施例2步骤一中的步骤5类似：类似于化合物int.12的中间体脱出ts保护基，制备得到对应的目标化合物119～137。表2产物118～137对应的原料取代金刚烷和磺酰氯1、n-(4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(119)的合成化合物119的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:482(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.02(s,1h),9.51(s,1h),7.36(s,1h),7.32(d,j＝2.5hz,1h),7.29(s,1h),7.14(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.10(s,1h),6.24(s,1h),4.42(s,1h),3.54(s,3h),3.03(d,j＝7.4hz,2h),1.99(s,2h),1.75(m,7h),1.62(s,3h),1.35(d,j＝12.1hz,2h),1.22(m,3h).2、n-(4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)氧杂环丁烷-3-磺酰胺(120)的合成化合物120的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:510(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.02(s,1h),9.73(s,1h),7.35(s,1h),7.29(dd,j＝7.2,4.4hz,2h),7.09(s,2h),6.25(s,1h),4.77(m,2h),4.70–4.54(m,3h),4.44(s,1h),3.54(s,3h),1.99(s,2h),1.74(m,7h),1.62(s,3h),1.35(d,j＝12.5hz,2h).3、n-(4-((金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(121)的合成化合物121的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:468(m+h+)。4、n-(4-((金刚烷-1-基)氨基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(122)的合成化合物122的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:467(m+h+)。5、n-(4-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(123)的合成化合物123的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:483(m+h+)。6、n-(4-((3-氨基-金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(124)的合成化合物124的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:483(m+h+)。7、n-(4-((反式-4-氨基金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,1，3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(125)的合成化合物125的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:483(m+h+)。8、n-(4-((反式-5-羟基金刚烷-2-基)氨基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,1，3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(126)的合成化合物126的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:483(m+h+)。9、n-(3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-((4—氧代金刚烷-1-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(127)的合成化合物127的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:482(m+h+)。10、n-(4-((4-羟基金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(128)的合成化合物128的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:484(m+h+)。11、n-(4-((4-羟基-4-甲基金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(129)的合成化合物129的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:498(m+h+)。12、n-(4-((4-氰基金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(130)的合成化合物130的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:493(m+h+)。13、5-(2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)金刚烷-2-羧酸(131)的合成化合物131的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:512(m+h+)。14、n-(4-((4-(羟甲基)金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(132)的合成化合物132的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:498(m+h+)。15、n-(4-((4-(氨基甲基)金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(133)的合成化合物133的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:497(m+h+)。16、4-(2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)金刚烷-1-羧酸(134)的合成化合物134的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:512(m+h+)。17、3-((2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)金刚烷-1-基磷酸二氢盐(135)的合成化合物135的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:563(m+h+)。18、4-((2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)金刚烷-1-基酯(136)的合成化合物136的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:563(m+h+)。19、5-(2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)金刚烷-2-基二氢磷酸酯(137)的合成化合物137的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:563(m+h+)。实施例3目标化合物138～155的合成目标化合物138～155的合成方法与实施例1步骤二中目标化合物100的合成方法相似，都是通过以下步骤制备得到：①与实施例1步骤二中的步骤1类似：将化合物21与表3中各产物对应的取代的金刚烷进行反应，制备得到类似于化合物98的中间体；②与实施例1步骤二中的步骤2类似：将类似于化合物98的中间体与化合物int.8反应，制备得到类似于化合物99的中间体；③与实施例1步骤二中的步骤3类似：类似于化合物99的中间体脱出ts保护基，制备得到对应的目标化合物138～155。表3产物138～155对应的原料取代金刚烷的结构1、4-(2-((金刚烷-2-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(138)的合成化合物138的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:456(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.07(s,1h),7.75(m,1h),7.55(m,1h),7.31(s,1h),7.38(s,1h),7.15(d,j＝8.6hz,1h),6.20(s,1h),4.72(s,1h),3.20(s,3h),2.42(s,1h),2.07(s,1h),1.81(m,5h),1.63(m,5h),1.36(m,2h).2、4-(2-((金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3c]吡啶-7-酮(139)的合成化合物139的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:456(m+h+)。3、4-(2-((金刚烷-1-基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3c]吡啶-7-酮(140)的合成化合物140的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:455(m+h+)。4、4-(2-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,13-c]吡啶-7-酮(141)的合成化合物141的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:471(m+h+)。5、4-(2-((3-氨基-金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,13-c]吡啶-7-酮(142)的合成化合物142的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:471(m+h+)。6、4-(2-(((反式-4-氨基金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(143)的合成化合物143的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:471(m+h+)。7、4-(2-((反式-5-羟基金刚烷-2-基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(144)的合成化合物144的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:471(m+h+)。8、6-(甲基-d3)-4-(5-(甲基磺酰基)-2-(((4-氧代金刚烷-1-基)氧基)苯基)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(145)的合成化合物145的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:470(m+h+)。9、4-(2-((4-羟基金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2，13-c]吡啶-7-酮(146)的合成化合物146的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:472(m+h+)。10、4-(2-((4-羟基-4-甲基金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(147)的合成化合物147的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:486(m+h+)。11、5-(2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷-2-腈(148)的合成化合物148的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:481(m+h+)。12、5-(2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷-2-甲酸(149)的合成化合物149的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:500(m+h+)。13、4-(2-((4-(羟甲基)金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并并[2,3-c]吡啶-7-酮(150)的合成化合物150的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:486(m+h+)。14、4-(2-((4-(胺甲基)金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并并[2,3-c]吡啶-7-酮(151)的合成化合物151的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:485(m+h+)。15、4-(2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷-1-羧酸(152)的合成化合物152的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:500(m+h+)。16、3-((2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)金刚烷-1-基磷酸二氢盐(153)的合成化合物153的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:551(m+h+)。17、4-((2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)金刚烷-1-基磷酸二氢盐(154)的合成化合物154的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:551(m+h+)。18、5-(2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷-2-基二氢磷酸酯(155)的合成化合物155的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:552(m+h+)。实施例4目标化合物156～175的合成目标化合物156～175的合成方法与实施例2步骤一中目标化合物118的合成方法相似，都是通过以下步骤制备得到：①与实施例2步骤一中的步骤1类似：将化合物1与表4中各产物对应的取代的金刚烷进行反应，制备得到类似于化合物int.9的中间体；②与实施例2步骤一中的步骤2类似：由类似于化合物int.9的中间体制得类似于化合物10的中间体；③与实施例2步骤一中的步骤3类似：由类似于化合物10的中间体与化合物int.8反应，制备得到类似于化合物int.11的中间体；④与实施例2步骤一中的步骤4类似：将类似于化合物int.11的中间体与对应的磺酰氯进行反应，制备得到类似于化合物int.12的中间体；⑤与实施例2步骤一中的步骤5类似：类似于化合物int.12的中间体脱出ts保护基，制备得到对应的目标化合物156～175。表4产物156～175对应的原料取代金刚烷和磺酰氯1、n-(4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(156)的合成化合物156的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:471(m+h+)。2、n-(4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(157)的合成化合物157的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:485(m+h+)。3、n-(4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)氧杂环丁烷-3-磺酰胺(158)的合成化合物158的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:513(m+h+)。4、n-(4-((金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(159)的合成化合物159的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:471(m+h+)。5、n-(4-((金刚烷-1-基)氨基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(160)的合成化合物160的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:470(m+h+)。6、n-(4-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(161)的合成化合物161的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:486(m+h+)。7、n-(4-((3-氨基-金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(162)的合成化合物162的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:486(m+h+)。8、n-(4-((反式-4-氨基金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,1，3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(163)的合成化合物163的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:486(m+h+)。9、n-(4-((反式-5-羟基金刚烷-2-基)氨基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,1，3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(164)的合成化合物164的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:486(m+h+)。10、n-(3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-((4—氧代金刚烷-1-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(165)的合成化合物165的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:485(m+h+)。11、n-(4-((4-羟基金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(166)的合成化合物166的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:487(m+h+)。12、n-(4-((4-羟基-4-甲基金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(167)的合成化合物167的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:501(m+h+)。13、n-(4-((4-氰基金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(168)的合成化合物168的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:496(m+h+)。14、5-(2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)金刚烷-2-羧酸(169)的合成化合物169的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:515(m+h+)。15、n-(4-((4-(羟甲基)金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(170)的合成化合物170的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:501(m+h+)。16、n-(4-((4-(氨基甲基)金刚烷-1-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(171)的合成化合物171的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:500(m+h+)。17、4-(2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)金刚烷-1-羧酸(172)的合成化合物172的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:515(m+h+)。18、3-((2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)金刚烷-1-基磷酸二氢盐(173)的合成化合物173的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:566(m+h+)。19、4-((2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)金刚烷-1-基酯(174)的合成化合物174的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:566(m+h+)。20、5-(2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)金刚烷-2-基二氢磷酸酯(175)的合成化合物175的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:566(m+h+)。实施例5本发明化合物176、177的合成目标化合物176、177的合成方法与实施例1步骤二中目标化合物100的合成方法相似，都是通过以下步骤制备得到：①与实施例1步骤二中的步骤1类似：将化合物21与表5中各产物对应的取代的金刚烷进行反应，制备得到类似于化合物98的中间体；②与实施例1步骤二中的步骤2类似：将类似于化合物98的中间体与化合物int.6反应，制备得到类似于化合物99的中间体；③与实施例1步骤二中的步骤3类似：类似于化合物99的中间体脱出ts保护基，制备得到对应的目标化合物176、177。表5产物176、177对应的原料取代金刚烷的结构1、6-甲基-4-(5-(甲基磺酰基)-2-(((1r，5r，7s)-螺[金刚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)氧基)苯基)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(176)的合成化合物176的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:511(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.07(s,1h),7.89(d,j＝2.4hz,1h),7.84(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.38(d,j＝8.6hz,2h),7.31(t,j＝2.6hz,1h),6.19(d,j＝2.1hz,1h),4.65(s,1h),3.84(d,j＝8.3hz,4h),3.34(s,3h),3.23(s,3h),1.95(m,4h),1.74(m,3h),1.55(m,5h),1,24(s,1h).2、4-(2-((6-羟基金刚烷-2-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,13-c]吡啶-7-酮(177)的合成化合物177的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:569(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.07(s,1h),7.89(d,j＝2.4hz,1h),7.84(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.40(s,1h),7.36(d,j＝8.8hz,1h),7.31(t,j＝2.7hz,1h),6.22–6.17(m,1h),5.33(m,1h),4.64(s,1h),3.57(s,3h),3.22(s,3h),1.98(m,4h),1.77–1.61(m,3h),1.48(m,5h),1.24(s,1h).实施例6化合物178～180的合成目标化合物178～180的合成方法与实施例2步骤一中目标化合物118的合成方法相似，都是通过以下步骤制备得到：①与实施例2步骤一中的步骤4类似：将化合物int.11与对应的酰氯进行反应，制备得到类似于化合物int.12的中间体；②与实施例2步骤一中的步骤5类似：类似于化合物int.12的中间体脱出ts保护基，制备得到对应的目标化合物178～180。表6产物178～180对应的原料：酰氯1、n-(4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺(178)的合成化合物178的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:510(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.06(s,1h),9.51(s,1h),7.35(m,4h),7.12(d,j＝6.0hz,1h),6.25(s,1h),4.44(s,1h),3.56(s,3h),3.04(m,2h),2.01(s,2h),1.70(m,10h),1.32(m,6h),0.86(t,j＝6.9hz,3h).2、n-(4-(((1r，3s，5r)-金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(179)的合成化合物179的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:510(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.06(s,1h),7.23(s,1h),7.35(d,j＝17.7hz,3h),7.12(d,j＝6.0hz,1h),6.25(s,1h),4.44(s,1h),3.56(s,3h),2.04(s,3h),2.01(s,2h),1.70(m,9h),1.32(m,4h).3、4-((4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3c]吡啶-4-基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸(180)的合成化合物180的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:490(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.06(s,1h),11.0(s,1h),7.23(s,1h),7.35(d,j＝17.7hz,3h),7.12(d,j＝6.0hz,1h),6.25(s,1h),4.44(s,1h),3.56(s,3h),2.82(t,2h),2.45(t,2h)2.01(s,2h),1.70(m,9h),1.32(m,4h).实施例7化合物181、182的合成目标化合物181、182的合成方法与实施例1步骤二中目标化合物100的合成方法相似，都是通过以下步骤制备得到：①与实施例1步骤二中的步骤1类似：将化合物21与表7中各产物对应的取代的金刚烷进行反应，制备得到类似于化合物98的中间体；②与实施例1步骤二中的步骤2类似：将类似于化合物98的中间体与化合物int.8反应，制备得到类似于化合物99的中间体；③与实施例1步骤二中的步骤3类似：类似于化合物99的中间体脱出ts保护基，制备得到对应的目标化合物181、182。表7产物181、182对应的原料取代金刚烷的结构1、6-(甲基-d3)-4-(5-(甲基磺酰基)-2-(((1r，5r，7s)-螺[金刚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)氧基)苯基)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(181)的合成化合物181的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:514(m+h+)。2、4-(2-((6-羟基金刚烷-2-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(182)的合成化合物182的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:472(m+h+)。实施例8化合物183～185的合成目标化合物183～185的合成方法与实施例2步骤一中目标化合物118的合成方法相似，都是通过以下步骤制备得到：①与实施例2步骤一中的步骤3类似：由化合物10与化合物int.8反应，制备得到类似于化合物int.11的中间体；②与实施例2步骤一中的步骤4类似：将类似于化合物int.11的中间体与对应的酰氯进行反应，制备得到类似于化合物int.12的中间体；③与实施例2步骤一中的步骤5类似：类似于化合物int.12的中间体脱出ts保护基，制备得到对应的目标化合物183～185。表8产物183～185对应的原料：酰氯1、n-(4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,1，3-c]吡啶-4-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺(183)的合成化合物183的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:513(m+h+)。2、n-(4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,1，3-c]吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(184)的合成化合物184的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:435(m+h+)。3、4-((4-((金刚烷-2-基)氧基)-3-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸(185)的合成化合物185的合成与合成化合物118的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:493(m+h+)。实施例9目标化合物186～191的制备目标化合物186～191的合成方法与实施例1步骤二中目标化合物100的合成方法相似，都是通过以下步骤制备得到：①与实施例1步骤二中的步骤1类似：将化合物21与表9中各产物对应的取代的金刚烷进行反应，制备得到类似于化合物98的中间体；②与实施例1步骤二中的步骤2类似：将类似于化合物98的中间体与化合物int.6或int.8反应，制备得到类似于化合物99的中间体；③与实施例1步骤二中的步骤3类似：类似于化合物99的中间体脱出ts保护基，制备得到对应的目标化合物186～191。表9产物186～191对应的原料取代金刚烷的结构1、反式-4-(2-((4-羟甲基金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,13-c]吡啶-7-酮化合物186的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:483(m+h+)。2、顺式-4-(2-((4-羟甲基金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,13-c]吡啶-7-酮化合物187的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:483(m+h+)。3、5-(2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷-2-甲酰胺的合成化合物188的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:496(m+h+)。4、反式-4-(2-((4-羟甲基金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,13-c]吡啶-7-酮化合物189的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:486(m+h+)。5、顺式-4-(2-((4-羟甲基金刚烷-1-基)氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(甲基-d3)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,13-c]吡啶-7-酮化合物190的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:486(m+h+)。6、5-(2-(6-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)金刚烷-2-甲酰胺的合成化合物191的合成与合成化合物100的方法一样，用与之相对应的试剂合成。质谱:499(m+h+)。以下通过试验例的形式说明本发明的有益效果。试验例1本发明化合物对cwr22rv1细胞增殖抑制作用的生物学测定一、实验材料：cwr22rv1cellline(中国科学院细胞库，tchu100)fbs(gibco,cat.no.10099-141)0.01mpbs(biosharp,cat.no.162262)ripm1640(hyclone,cat.no.308090.01)penicillin-streptomycin(hyclone,cat.no.sv30010)cellcountingkit-8(signalwayantibody,cat.no.cp002)dmso(sigma,cat.no.d5879)centrifugetube,15ml(excellbio,cat.no.cs015-0001)cellculturedish,(excellbio,cat.no.cs016-0128)96-wellcellculturecluster(corning,cat.no.3599)二、实验方法：1.缓冲液配制：细胞培养液：ripm1640培养基，10％fbs，1％penstrep。pbs缓冲液：pbs粉剂溶于2升超纯水中，灭菌。2.实验步骤：(1)cwr22rv1细胞用细胞培养液传代培养，取生长状态良好的细胞接种于96孔板，每孔80μl，每孔细胞数为1500，于37℃，5％co2细胞孵育箱中培养过夜。(2)将药物用二甲基亚砜(dmso)配置成30mm的储存液。临用前再用dmso稀释3倍，再按3倍梯度稀释，得到9个浓度梯度，再用培养液将各浓度的化合物稀释200倍(以此保证培养体系中dmso浓度为0.1％)，每个浓度做2个孔重复。取20μl稀释好的化合物加到细胞培养孔(终浓度为10μm,3.3μm,1.1μm…)，轻轻振荡混匀。另外设置3个只加细胞的阴性对照孔和3个只加培养液的空白对照孔(6孔各加20μl培养液稀释200倍的dmso)。3.结果检测：(1)培养6天后，每孔加10μlcck-8，于37℃，5％co2细胞孵育箱中继续培养2.5小时。(2)用多功能酶标仪在450nm处测定吸光度(od值)。(3)数据用软件graphpadprism6中dose-response-inhibition方程分析，得出ic50值。本发明化合物对cwr22rv1的活性抑制的ic50(nm)，结果如表10所示。表10本发明化合物对cwr22rv1的活性抑制的ic50(nm)试验例2本发明化合物108对多个癌细胞系增殖抑制作用的生物学测定结果一、试验材料：mcf-7cellline、bt-474cellline、mda-mb453cellline、lncap-arcellline均为市售所得。其它材料来源与试验例1相同。二、试验方法：与试验例1相同。本发明化合物108对mcf-7、bt-474、mda-mb453、lncap-ar的活性抑制的ic50(nm)，结果如表11所示。表11本发明化合物对多个癌细胞系的活性抑制的ic50(nm)癌细胞系ic50(nm)mcf-7(乳腺癌细胞)47bt-474(乳腺癌细胞)600mda-mb453(乳腺癌细胞)450lncap-ar(前列腺癌细胞)10上述实验结果表明，本发明的化合物能够显著抑制多个癌细胞系，尤其是前列腺癌细胞cwr22rv1的增殖。本发明的化合物有潜力应用于各种癌症，特别是前列腺癌的治疗。综上，本发明提供了一种结构新颖的含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途。实验结果表明，本发明化合物能够显著抑制癌细胞的增殖，减少全长雄激素受体(ar-fl)和变异雄激素受体(ar-v7)的表达，抑制前列腺癌细胞的增殖，对癌症，尤其是前列腺癌具有潜在的治疗作用，为临床上筛选和/或制备癌症药物提供了一种新的选择。当前第1页12