一种炎琥宁及其中间体的制备方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种炎琥宁及其中间体的制备方法。

背景技术：

炎琥宁化学名为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水合物，其结构式为：

现代药理研究表明炎琥宁具有清热解毒、抗炎及抑制细菌、病毒等微生物生长和繁殖等作用，其可以通过抑制毛细血管通透性而减轻炎性渗出和水肿，还能通过促进中性粒细胞-巨噬细胞的吞噬功能而提高血清溶菌酶活性及其含量，保护呼吸道粘膜屏障结构，并促进免疫功能恢复，从而发挥增强呼吸道非特异性免疫等作用。临床上广泛应用于治疗呼吸道感染、胃肠道感染、高热、流行性病毒等毒性疾病。

中国专利cn1927854a公开了一种炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法，所述的炎琥宁制备方法是以吡啶为溶剂，穿心莲内酯与琥珀酸酐在氮气保护下进行反应，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，再与koh、khco3或k2co3反应生成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，再用naoh、nahco3或na2co3处理得到炎琥宁。该法需高温回流，溶剂用量大，反应时间长，产品纯度只有96％，需使用多种溶剂多次纯化才能达到标准。

中国专利cn103113331a公开了一种炎琥宁合成方法，该方法是将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶和无水亚硫酸钠在0.08mpa的真空条件下反应得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯后，再分别滴加钾盐和钠盐，反应得到炎琥宁。产品虽收率高，但在0.08mpa低压下反应，加料处理时间长，不利于工业生产，反应温度过高产品不易析晶疏散，反应釜体积庞大，工业化生产时，需占用较大厂房。

因此，本领域亟需一种反应时间短、工艺简单易于控制、安全高效且可提高产物纯度和收率的方法，来解决上述技术上的难题。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是为了克服炎琥宁在现有技术中反应时间长，需要在氮气保护或是真空条件下进行，在后处理过程复杂，且需要使用大量溶剂等缺陷。本发明提供一种炎琥宁及其中间体的制备方法。其反应时间短，反应条件温和，溶剂耗量小，节约成本，安全性高，通过简单后处理得到纯度较高的产物，更适用于工业化生产。

本发明主要是通过以下技术方案解决以上技术问题。

本发明提供一种炎琥宁的制备方法，其包括下列步骤：

醇溶剂和水中，将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与钾盐和钠盐在微通道反应器进行成盐反应，制得炎琥宁；

所述钾盐为碳酸氢钾，所述钠盐为碳酸氢钠。

所述的炎琥宁的制备方法优选包括下述步骤：

步骤(1)，将所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述醇溶剂混合，得混合液a；

步骤(2)，将所述钾盐、所述钠盐与所述水混合，得混合液b；

步骤(3)，将所述混合液a和所述混合液b混合，进行所述成盐反应。

所述炎琥宁的制备方法优选包括下列步骤：

将所述混合液a和所述混合液b同时经过计量泵进入微通道反应器。

所述混合液a和所述混合液b的流速均在所述微通道反应器本身的流速允许范围内，可为本领域采用微通道反应器进行此类反应常规所用的流速。

所述混合液a的流速可为1.5～2.7ml/min，优选1.6～2.2ml/min，进一步优选1.8ml/min。所述混合液b的流速可为1.1～2.7ml/min，优选1.2～2.2ml/min。

所述醇溶剂和所述水可为本领域中此类反应常规的溶剂，以不影响反应的进行，即可。所述醇溶剂可为浓度大于等于95vol％的乙醇水溶液。

所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述醇溶剂的质量体积比可为0.5～1kg/l。

所述钾盐与所述水的质量体积比可为0.12～0.21kg/l，优选0.13～0.17kg/l，进一步优选0.14kg/l。所述钠盐与所述水的质量体积比可为0.11～0.14kg/l，优选0.12～0.13kg/l。

所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述钾盐的摩尔比可为1:0.9～1.1，优选1:1。

所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述钠盐的摩尔比可为1:0.9～1.1，优选1:1。

所述成盐反应中，反应时间可为50～100s，优选70～85s，进一步优选80s。

所述成盐反应中，反应温度可为本领域此类反应常规的温度，本发明优选45～55℃，进一步优选50℃。

所述的成盐反应结束后还可进一步包括成盐反应后处理过程。所述成盐反应后处理过程可采用本领域此类反应的常规后处理操作，本发明优选包括如下步骤：将所述成盐反应结束后得到的反应液与乙醇混合，析晶，再经过滤和干燥得炎琥宁。

所述成盐反应后处理过程中，所述乙醇的用量不做具体限定，所述乙醇与所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的体积质量比可为1l/kg。所述乙醇较佳地为无水乙醇。

所述成盐反应后处理过程中，所述析晶的温度为本领域析晶常规的温度，优选-10～0℃，进一步优先-4～-8℃，更优选-6℃。

所述成盐反应后处理过程中，所述析晶的时间不做具体限定，以不再有晶体析出为准，优选4～5h，进一步优选4.5h。

其中，所述成盐反应后处理过程中所述干燥的温度可为本领域干燥常规的温度，优选40～50℃，进一步优选42～47℃，更优选45℃。

所述成盐反应后处理过程中所述干燥的时间不做具体限定，优选6～8h，进一步优选7h。

所述的炎琥宁的制备方法，其还可进一步包括下列步骤：

溶剂中，将穿心莲内酯和琥珀酸酐在微通道反应器进行酯化反应，制得所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。

所述酯化反应中，所述穿心莲内酯和所述琥珀酸酐的摩尔比可为1:2～3.5，优选为1：2.5～3.1，进一步优选1：3。

所述酯化反应中，所述溶剂可为吡啶。

所述酯化反应中，所述穿心莲内酯和所述溶剂的质量体积比可为1～2kg/l，优选1.1～1.5kg/l，进一步优选1.4kg/l。

所述酯化反应中，反应时间可为150～270s，优选180～220s，进一步优选195s。

所述酯化反应中，反应温度可为本领域此类反应常规的温度，本发明优选50～80℃，进一步优选60～70℃。

所述酯化反应中，所述酯化反应优选在常压条件下进行。

所述酯化反应中，所述酯化反应优选无需在惰性气体保护条件下进行，也无需在添加抗氧化剂的条件下进行。

所述酯化反应中，所述酯化反应结束后还可进一步包括酯化反应后处理过程。所述酯化反应后处理过程可采用本领域此类反应的常规后处理操作，本发明优选包括如下步骤：将所述酯化反应结束后得到的反应液与水混合，析晶，再经过滤和干燥得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。

所述酯化反应后处理过程中，所述水的用量不做具体限定，所述水与所述穿心莲内酯的体积质量比可为20l/kg。

所述酯化反应后处理过程中，所述析晶的温度可为本领域析晶常规温度，优选0～10℃，进一步优选3-8℃，更优选5℃。

所述酯化反应后处理过程中，所述析晶的时间不做具体限定，以不再析出晶体为准，较佳地为2～3h，进一步优选为2.5h。其中，所述酯化反应后处理过程中，所述干燥的温度为本领域干燥常规的温度，优选40℃～50℃，进一步优选42～47℃，更优选45℃。所述酯化反应后处理过程中，所述干燥的时间不做具体限定，优选6～8h，进一步优选为7h。

所述酯化反应中，优选包括下列步骤：

将所述穿心莲内酯和所述溶剂形成的混合液、所述琥珀酸酐和所述溶剂形成的混合液同时经过计量泵进入微通道反应器。

所述穿心莲内酯和所述溶剂形成的混合液、所述琥珀酸酐和所述溶剂形成的混合液的流速均在所述微通道反应器本身的流速允许范围内，可为本领域采用微通道反应器进行此类反应常规所用的流速。

所述穿心莲内酯和所述溶剂形成的混合液的流速可为0.9～1.6ml/min，优选1.1～1.3ml/min，进一步优选1.2ml/min。

所述琥珀酸酐和所述溶剂形成的混合液的流速可为0.6～1.1ml/min，优选0.7～0.9ml/min，进一步优选0.8ml/min。

所述的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法的条件均同前所述。

本发明还提供一种如上所述的炎琥宁的制备方法制得的炎琥宁。

所述炎琥宁的hplc纯度可为99.1～99.7％，例如，99.2％、99.3％、99.6％或99.7％。

所述炎琥宁中钾离子的质量百分比可为5.89～6.65％，例如5.94％、6.07％、6.12％、6.15％、6.18％、6.55％、6.59％或6.61％。

所述炎琥宁中钠离子的质量百分比可为3.48～3.85％，例如，3.52％、3.57％、3.68％、3.71％、3.79％、3.81％或3.82％。

本发明还提供了一种脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，将穿心莲内酯和琥珀酸酐在微通道反应器进行酯化反应，制得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；所述穿心莲内酯和所述琥珀酸酐的摩尔比为1:2～3.5；所述穿心莲内酯和所述溶剂形成的混合液的流速为0.9～1.6ml/min；所述琥珀酸酐和所述溶剂形成的混合液的流速为0.6～1.1ml/min。

本发明中，时间描述中的字母s是指秒，时间描述中的h是指小时。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明采用微反应器在常压下反应，反应条件容易控制，从而保证了产品质量的稳定和反应的安全性。酯化反应无需在惰性气体保护下进行，也无需添加抗氧化剂。反应时间从传统的数小时缩短到几十秒至几分钟，节省了大量的反应时间。经过简单的后处理实现了产品纯度的提高。本发明通过对碳酸氢钾、碳酸氢钠的使用，将炎琥宁钠、钾离子比例严格控制为0.9～1.1，符合炎琥宁国家标准，提高了产品的质量，且在本发明优选范围内不会出现原料或产品析出现象。

附图说明

图1为本发明所使用的微通道反应器的工艺流程示意图。

其中，1和3表示原料罐，2和4表示计量泵，5和6表示微通道反应器，6表示产品析晶罐。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中，未做具体说明，炎琥宁的纯度是指hplc纯度。

实施例1炎琥宁的中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法

将穿心莲内酯(100g)溶解在吡啶(30ml)中，搅拌使其混合均匀得穿心莲内酯和吡啶混合液，将穿心莲内酯和吡啶混合液注入原料罐1中；将琥珀酸酐(57g)溶解在吡啶(20ml)中，搅拌使其混合均匀得琥珀酸酐和吡啶混合液，将琥珀酸酐和吡啶混合液注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中穿心莲内酯和吡啶混合液通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中琥珀酸酐和吡啶混合液通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1：2；穿心莲内酯和吡啶混合液的流速为0.9ml/min，琥珀酸酐和吡啶混合液的流速为0.6ml/min，设定微通道反应器的温度为50℃，反应停留时间为270s；(3)在微通道反应器中混合发生酯化反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入2l水，析晶温度为10℃，析晶时间为2h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为40℃，干燥时间6h。

脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯固体的收率为87％，纯度为99.4％。

实施例2炎琥宁的中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法

将穿心莲内酯(144g)溶解在吡啶(60ml)中，搅拌使其混合均匀得穿心莲内酯和吡啶混合液，将穿心莲内酯和吡啶混合液注入原料罐1中；将琥珀酸酐(127g)溶解在吡啶(40ml)中，搅拌使其混合均匀得琥珀酸酐和吡啶混合液，将琥珀酸酐和吡啶混合液注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中穿心莲内酯和吡啶混合液通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中琥珀酸酐和吡啶混合液通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1：3.1，穿心莲内酯和吡啶混合液的流速为1.3ml/min，琥珀酸酐和吡啶混合液的流速为0.9ml/min，设定微通道反应器的温度为70℃，反应停留时间为180s；(3)在微通道反应器中混合发生酯化反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入水2.88l，析晶温度为5℃，析晶时间为2.5h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为50℃，干燥时间7h。

脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯固体的收率为90％，纯度为99.7％。

实施例3炎琥宁的中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法

将穿心莲内酯(200g)溶解在吡啶(120ml)中，搅拌使其混合均匀得穿心莲内酯和吡啶混合液，将穿心莲内酯和吡啶混合液注入原料罐1中；将琥珀酸酐(199g)溶解在吡啶(80ml)中，搅拌使其混合均匀得琥珀酸酐和吡啶混合液，将琥珀酸酐和吡啶混合液注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中穿心莲内酯和吡啶混合液通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中琥珀酸酐和吡啶混合液通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1：3.5，穿心莲内酯和吡啶混合液的流速为1.6ml/min，琥珀酸酐和吡啶混合液的流速为1.1ml/min，设定微通道反应器的温度为80℃，反应停留时间为150s；(3)在微通道反应器中混合发生酯化反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入水4l，析晶温度为0℃，析晶时间为3h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为47℃，干燥时间8h。

脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯固体的收率为93％，纯度为99.1％。

实施例4炎琥宁的中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法

将穿心莲内酯(150g)溶解在吡啶(45ml)中，搅拌使其混合均匀得穿心莲内酯和吡啶混合液，将穿心莲内酯和吡啶混合液注入原料罐1中；将琥珀酸酐(107g)溶解在吡啶(30ml)中，搅拌使其混合均匀得琥珀酸酐和吡啶混合液，将琥珀酸酐和吡啶混合液注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中穿心莲内酯和吡啶混合液通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中琥珀酸酐和吡啶混合液通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1：2.5，穿心莲内酯和吡啶混合液的流速为1.1ml/min，琥珀酸酐和吡啶混合液的流速为0.7ml/min，设定微通道反应器的温度为60℃，反应停留时间为220s；(3)在微通道反应器中混合发生酯化反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入水3l，析晶温度为8℃，析晶时间为3h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为42℃，干燥时间6h。

脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯固体的收率为88％，纯度为99.5％。

实施例5炎琥宁的中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法

将穿心莲内酯(160g)溶解在吡啶(86ml)中，搅拌使其混合均匀得穿心莲内酯和吡啶混合液，将穿心莲内酯和吡啶混合液注入原料罐1中；将琥珀酸酐(137g)溶解在吡啶(58ml)中，搅拌使其混合均匀得琥珀酸酐和吡啶混合液，将琥珀酸酐和吡啶混合液注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中穿心莲内酯和吡啶混合液通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中琥珀酸酐和吡啶混合液通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1：3，穿心莲内酯和吡啶混合液的流速为1.2ml/min，琥珀酸酐和吡啶混合液的流速为0.8ml/min，设定微通道反应器的温度为80℃，反应停留时间为195s；(3)在微通道反应器中混合发生酯化反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入水3.2l，析晶温度为3℃，析晶时间为2h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为45℃，干燥时间8h。

脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯固体的收率为91％，纯度为99.2％。

实施例6炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(100g)溶解在95vol％乙醇水溶液(100ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸氢钾(17g)和碳酸氢钠(14g)溶解在水(100ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾、碳酸氢钠的摩尔比为1：0.9：0.9，混合液a和混合液b的流速分别为2.7ml/min和2.7ml/min，设定微通道反应器的温度为55℃，反应停留时间为50s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇100ml，析晶温度为0℃，析晶时间为4h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为45℃，干燥时间8h。

炎琥宁的收率为86％，纯度为99.3％，炎琥宁中钾离子含量为5.89％，钠离子含量为3.52％。

实施例7炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(150g)溶解在95vol％乙醇水溶液(300ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸氢钾(28g)和碳酸氢钠(23g)溶解在水(200ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾、碳酸氢钠摩尔比为1：1：1，混合液a和混合液b的流速分别为1.8ml/min和1.2ml/min，设定微通道反应器的温度为55℃，反应停留时间为85s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇150ml，析晶温度为-4℃，析晶时间为4.5h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为50℃，干燥时间7h。

炎琥宁的收率为89％，纯度为99.6％，钾离子含量为6.15％，钠离子含量3.68％。

实施例8炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(200g)溶解在95vol％乙醇水溶液(400ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸氢钾(41g)和碳酸氢钠(34g)溶解在水(300ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾、碳酸氢钠摩尔比为1：1.1：1.1，混合液a和混合液b的流速分别为1.5ml/min和1.1ml/min，设定微通道反应器的温度为45℃，反应停留时间为100s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇200ml，析晶温度为-8℃，析晶时间为4h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为42℃，干燥时间6h。

炎琥宁的收率为91％，纯度为99.2％，钾离子含量6.55％，钠离子含量3.79％。

实施例9炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(150g)溶解在95vol％乙醇水溶液(150ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸氢钾(25g)和碳酸氢钠(26g)溶解在水(200ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾、碳酸氢钠摩尔比为1：1：1，混合液a和混合液b的流速分别为1.6ml/min和2.2ml/min，设定微通道反应器的温度为45℃，反应停留时间为70s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇150ml，析晶温度为-10℃，析晶时间为5h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为40℃，干燥时间8h。

炎琥宁的收率为93％，纯度为99.1％，钾离子含量为6.07％，钠离子含量3.81％。

实施例10炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(200g)溶解在95vol％乙醇水溶液(400ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸氢钾(41g)和碳酸氢钠(28g)溶解在水(200ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾、碳酸氢钠摩尔比为1：1.1：0.9，混合液a和混合液b的流速分别为2.2ml/min和1.1ml/min，设定微通道反应器的温度为50℃，反应停留时间为80s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇200ml，析晶温度为-6℃，析晶时间为4.5h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为42℃，干燥时间7h。

炎琥宁的收率为88％，纯度为99.7％，钾离子含量为6.61％，钠离子含量为3.48％。

实施例11炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(5kg)溶解在95vol％乙醇水溶液(5l)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸氢钾(845g)和碳酸氢钠(710g)溶解在水(5l)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾、碳酸氢钠摩尔比为1：0.9：0.9，混合液a和混合液b的流速分别为2.7ml/min和2.7ml/min，设定微通道反应器的温度为55℃，反应停留时间为50s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇5l，析晶温度为0℃，析晶时间为4h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为45℃，干燥时间8h。

炎琥宁的收率为86％，纯度为99.3％，钾离子含量为5.94％，钠离子含量为3.57％。

实施例12炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(5.1kg)溶解在95vol％乙醇水溶液(10.2l)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸氢钾(957g)和碳酸氢钠(804g)溶解在水(6.8l)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾、碳酸氢钠摩尔比为1：1：1，混合液a和混合液b的流速分别为1.8ml/min和1.2ml/min，设定微通道反应器的温度为55℃，反应停留时间为85s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇5.1l，析晶温度为-4℃，析晶时间为4.5h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为50℃，干燥时间7h。

炎琥宁的收率为89％，纯度为99.6％，钾离子含量为6.18％，钠离子含量为3.71％。

实施例13炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(5kg)溶解在95vol％乙醇水溶液(10l)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸氢钾(1.032kg)和碳酸氢钠(867g)溶解在水(7.5l)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾、碳酸氢钠摩尔比为1：1.1：1.1，混合液a和混合液b的流速分别为1.5ml/min和1.1ml/min，设定微通道反应器的温度为45℃，反应停留时间为100s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇5l，析晶温度为-8℃，析晶时间为4h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为42℃，干燥时间6h。

炎琥宁的收率为91％，纯度为99.2％，钾离子含量6.59％，钠离子含量为3.82％。

实施例14炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(5.2kg)溶解在95vol％乙醇水溶液(5.2l)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸氢钾(878g)和碳酸氢钠(902g)溶解在水(6.9l)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾、碳酸氢钠摩尔比为1：0.9：1.1，混合液a和混合液b的流速分别为1.6ml/min和2.2ml/min，设定微通道反应器的温度为45℃，反应停留时间为70s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇5.2l，析晶温度为-10℃，析晶时间为5h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为40℃，干燥时间8h。

炎琥宁的收率为93％，纯度为99.1％，钾离子含量为6.12％，钠离子含量3.85％。

实施例15炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(5.1kg)溶解在95vol％乙醇水溶液(10.2l)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸氢钾(1.053kg)和碳酸氢钠(724g)溶解在水(5.1l)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾、碳酸氢钠摩尔比为1：1.1：0.9，混合液a和混合液b的流速分别为2.2ml/min和1.1ml/min，设定微通道反应器的温度为50℃，反应停留时间为80s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇5.1l，析晶温度为-6℃，析晶时间为4.5h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为47℃，干燥时间7h。

炎琥宁的收率为88％，纯度为99.7％，钾离子含量为6.65％，钠离子含量为3.53％。

对比例1炎琥宁的制备

将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(150g)溶解在95vol％乙醇水溶液(300ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液a，将混合液a注入原料罐1中；将碳酸钾(39g)和碳酸钠(29g)溶解在水(200ml)中，搅拌使其混合均匀得混合液b，将混合液b注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中混合液a通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中混合液b通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸钾、碳酸钠摩尔比为1：1：1，混合液a和混合液b的流速分别为1.8ml/min和1.2ml/min，设定微通道反应器的温度为55℃，反应停留时间为85s；(3)在微通道反应器中混合发生成盐反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入无水乙醇150ml，析晶温度为-4℃，析晶时间为4.5h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为50℃，干燥时间7h。

炎琥宁的收率为72％，纯度为71.5％，钾离子含量为3.32％，钠离子含量2.15％。

对比例2炎琥宁的中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法

将穿心莲内酯(144g)溶解在吡啶(60ml)中，搅拌使其混合均匀得穿心莲内酯和吡啶混合液，将穿心莲内酯和吡啶混合液注入原料罐1中；将琥珀酸酐(78g)溶解在吡啶(40ml)中，搅拌使其混合均匀得琥珀酸酐和吡啶混合液，将琥珀酸酐和吡啶混合液注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中穿心莲内酯和吡啶混合液通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中琥珀酸酐和吡啶混合液通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1：1.9，穿心莲内酯和吡啶混合液的流速为1.3ml/min，琥珀酸酐和吡啶混合液的流速为0.9ml/min，设定微通道反应器的温度为70℃，反应停留时间为180s；(3)在微通道反应器中混合发生酯化反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入水2.88l，析晶温度为5℃，析晶时间为2.5h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为50℃，干燥时间7h。

脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯固体的收率为75％，纯度为74.6％。

对比例3炎琥宁的中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法

将穿心莲内酯(144g)溶解在吡啶(60ml)中，搅拌使其混合均匀得穿心莲内酯和吡啶混合液，将穿心莲内酯和吡啶混合液注入原料罐1中；将琥珀酸酐(127g)溶解在吡啶(40ml)中，搅拌使其混合均匀得琥珀酸酐和吡啶混合液，将琥珀酸酐和吡啶混合液注入原料罐3中；

利用本发明的装置图1，按照下述步骤：(1)将原料罐1中穿心莲内酯和吡啶混合液通过计量泵2进入微通道反应器5，将原料罐3中琥珀酸酐和吡啶混合液通过计量泵4进入微通道反应器5；(2)设定计量泵2和计量泵4的流量，控制穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1：3.1，穿心莲内酯和吡啶混合液的流速为0.7ml/min，琥珀酸酐和吡啶混合液的流速为0.5ml/min，设定微通道反应器的温度为70℃，反应停留时间为180s；(3)在微通道反应器中混合发生酯化反应后，将反应液收集到产品析晶罐6中；(4)反应液中加入水2.88l，析晶温度为5℃，析晶时间为2.5h，过滤，滤饼转入真空干燥箱中至恒重，设定真空干燥箱的温度为50℃，干燥时间7h。

脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯固体的收率为81％，纯度为59.8％。