一种LX4211制备方法与流程

文档序号:17918260发布日期:2019-06-14 23:55
一种LX4211制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域,具体来说,涉及一种LX4211制备方法。



背景技术:

已有报道在合成中间体3采用TCCA氧化该方法产生有害气体氯气和刺激性气味固废,污染环境;合成中间体9过程中使用危险的正丁基锂,在超低温条件下缩合,不利于工业化生产;合成中间体10过程中手性纯度选择性不高;中间体11合成采用有恶臭难除的吡啶做碱,不适合工业化生产;中间体12合成中使用价格昂贵且不易运输的溴化氢醋酸溶液进行溴化反应;在合成LX4211过程中使用恶臭的硫醇等硫醚化试剂,严重污染环境危害人体健康。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供一种LX4211制备方法,以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:一种LX4211制备方法,包括如下步骤:

1)以L-木糖为起始原料,经过羟基保护得到中间体2;

2)中间体2经过氧化得到中间体3;

3)中间体3经过酰胺化得到中间体4;

4)以5-碘-2-氯苯甲酸为起始原料,经过氯代得到中间体6;

5)中间体6经过傅克酰基化得到中间体7;

6)中间体7还原反应制得中间体8;

7)中间体8和4采用格式交换替代丁基锂缩合制得中间体9;

8)中间体9采用高选择性还原制得中间体10;

9)中间体10经过开环扩环,使用廉价环保有机碱替代吡啶制得中间体11;

10)中间体11经过硫醚化制得中间体12;

11)中间体12采用一锅法硫醚化甲基化合成,避免掉溴化氢醋酸溶液和恶臭的硫醇等硫醚化试剂,制得最终产物LX4211。

进一步的,所述步骤2中采用次氯酸钠氧化。

与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:

(1)、中间体3氧化避免大量废气产生,原料廉价易得,适合工业化生产,环保安全。

(2)、中间体9合成替代丁基锂,反应条件温和,避免了批量生产条件太过于苛刻,适用于工业化生产。

(3)、中间体10合成手性选择性高,减少手性杂质提纯困难问题,大大提高反应收率。

(4)、中间体11合成替代吡啶,减少后处理过程中吡啶残留难除问题,减少操作繁琐问题,缩短生产周期。

(5)、LX4211合成路线经过优化该进,避免使用溴化氢乙酸,硫醚化试剂,且采用一锅法合成,缩短生产周期,减少操作步骤,反应条件温和,环保,适用于工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是现有LX4211制备方法的生成物流程图。

具体实施方式

下面,结合附图以及具体实施方式,对发明做出进一步的描述:

请参阅图1,根据本发明实施例的一种LX4211制备方法,包括如下步骤:

1)以L-木糖为起始原料,经过羟基保护得到中间体2;

2)中间体2经过氧化得到中间体3;

3)中间体3经过酰胺化得到中间体4;

4)以5-碘-2-氯苯甲酸为起始原料,经过氯代得到中间体6;

5)中间体6经过傅克酰基化得到中间体7;

6)中间体7还原反应制得中间体8;

7)中间体8和4采用格式交换替代丁基锂缩合制得中间体9;

8)中间体9采用高选择性还原制得中间体10;

9)中间体10经过开环扩环,使用廉价环保有机碱替代吡啶制得中间体11;

10)中间体11经过硫醚化制得中间体12;

11)中间体12醇解,采用一锅法硫醚化甲基化合成,避免掉溴化氢醋酸溶液和恶臭的硫醇等硫醚化试剂,制得最终产物LX4211。

通过本发明的上述方案,中间体3采用廉价易得次氯酸钠氧化。中间体9采用格式交换替代丁基锂。中间体10采用特殊控制手段高选择性还原。中间体11使用廉价环保有机碱替代吡啶。优化改进LX4211合成路线,采用一锅法硫醚化甲基化合成,避免掉溴化氢醋酸溶液和恶臭的硫醇等硫醚化试剂。

在具体应用时,所述步骤2中采用次氯酸钠氧化。

综上所述,该种LX4211制备方法,中间体3氧化避免大量废气产生,原料廉价易得,适合工业化生产,环保安全。中间体9合成替代丁基锂,反应条件温和避免了批量生产条件太过于苛刻,适用于工业化生产。中间体10合成手性选择性高,减少手性杂质提纯困难问题,大大提高反应收率。中间体11合成替代吡啶,减少后处理过程中吡啶残留难除问题,减少操作繁琐问题,缩短生产周期。LX4211合成路线经过优化该进,避免使用溴化氢乙酸,硫醚化试剂,且采用一锅法合成,缩短生产周期,减少操作步骤,反应条件温和,环保,适用于工业化生产。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

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