本发明属于药物合成和化工产品合成技术领域，特别涉及一种以dbn或dbu为碱，α-卤代酮与醛发生darzen反应制备α，β-环氧酮类化合物的方法。
背景技术：
很多天然产物、药物都含有环氧乙烷结构单元，并且环氧乙烷活性较高，很容易转化成其它官能团，因此该类化合物是化工领域中的重要中间体，用来制备其它各种复杂结构的物质。α，β-环氧酮属于环氧乙烷类化合物中的一种，其中达参反应是制备该类化合物最经典、最常用的方法。即在强碱性条件下，α-卤代酮可以与各种醛直接反应就能得到相应的α，β-环氧酮产物。然而达参反应所用的α-卤代酮的羰基另一侧通常不能含有氢(即α`-氢)，否则很容易发生favorskii重排反应，导致无法得到目标产物。
在一种特殊的金属锡配合物的作用下，含有α`-氢的α-卤代酮可以与各种醛发生达参反应，高效制备α，β-环氧酮(j.org.chem.1992，57(25)，6909-6914.)。然而这种方法不但需要预先制备等量的金属锡配合物，还需要等量的hmpa作为添加剂，整个实验操作流程复杂。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种以含有α-氢的α-卤代酮为原料，在dbu或dbn的作用下与各种醛高效生成α，β-环氧酮类化合物的方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：在1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)存在下，通式(i)所示的α-卤代酮与通式(ii)所示的醛，在溶剂中发生darzen反应得到通式(iii)所示的α，β-环氧酮类化合物，其化学反应式如下所示：
其中，r1选自c1-c6的烷基或苯基，r2选自h或c1-c4的烷基；或r1和r2连接在一起形成-(ch2)n-，其中n＝3-6；r3选自苯基、取代苯基或苯乙烯基，所述取代苯基上的取代基为一个或两个，所述取代基各自独立地选自c1-c4的烷基、c1-c4烷氧基或硝基；x为氯或溴。
优选地，r1选自c1-c4的烷基或苯基，r2选自h或c1-c2的烷基；或r1和r2连接在一起形成-(ch2)n-，其中n＝3-6；r3选自苯基、取代苯基或苯乙烯基，所述取代苯基上的取代基为一个或两个，所述取代基各自独立地选自c1-c2的烷基、c1-c2烷氧基或硝基，所述取代基的位置为间位或对位；x为氯或溴。
最优地，r1选自甲基、乙基、丙基、异丙基或苯基，r2选自h或甲基；或r1和r2连接在一起形成-(ch2)n-，其中n＝3-6；r3选自苯基、取代苯基或苯乙烯基，所述取代苯基上的取代基为一个或两个，所述取代基各自独立地选自甲基、甲氧基或硝基，所述取代基的位置为间位或对位；x选自氯或溴。
上述制备方法中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙醚；优选地，所述溶剂选自二氯甲烷。
上述制备方法中，所述darzen反应的反应温度为-40℃～40℃；所述醛、所述α-卤代酮和所述dbn或dbu的摩尔比为1∶(1-1.5)∶(1-2)。
优选地，所述darzen反应的反应温度为-20℃～25℃；所述醛、所述α-卤代酮和所述dbn或dbu的摩尔比为1∶(1-1.2)∶(1-1.4)。
最优地，所述的darzen反应的反应温度为-20℃；所述醛、所述α-卤代酮和所述dbn或dbu的的摩尔比为1∶1.1∶1.2。
上述制备方法包括如下工艺步骤：将所述醛和所述α-卤代酮溶于所述溶剂得到混合溶液a；将dbn或dbu溶于所述溶剂得到的混合溶液b；将所述混合液a滴加到所述混合溶液b中，发生darzen反应，反应结束后经分离纯化得到所述α，β-环氧酮类化合物。
上述制备方法中，优选地，所述反应在惰性气体保护下进行。
上述制备方法的所述分离纯化的步骤为：在darzen反应结束后的所述混合液中加入水淬灭反应，再加入二氯甲烷进行萃取，所得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得浓缩物再进行硅胶柱层析分离得到所述α，β-环氧酮类化合物。
综上，本发明技术方案采用dbn或dbu作为碱，以含有α-氢的α-卤代酮与各种醛发生darzen反应，一步合成所述α，β-环氧酮类化合物，反应体系简单，所用试剂便宜易得，反应条件温和，反应速度快，副反应少，后续产品分离方便，反应产率高(71-94％)，可实现工业化生产，具有显著的经济效益和社会效益。
具体实施方式
通过以下实施例详细说明本发明，但是本发明并未仅限于实施例中。
实施例1：环氧酮iiia的合成
氮气保护下将dbn(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入2-氯环己酮ia(1.1mmol)、苯甲醛(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物iiia为白色固体，产率84％，熔点108-109℃。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.47-7.25(m，5h)，4.06(s，1h)，2.82-2.63(m，1h)，2.46-2.42(m，1h)，2.12-1.89(m，2h)，1.79(d，j＝12.8hz，2h)，1.72-1.56(m，1h)，1.45(dd，j＝8.0，5.9hz，1h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ206.47，133.59，128.35，128.29，126.67，65.99，64.02，41.89，27.47，24.66，23.38；ir(kbr，cm-1)：3405，2934，1716，1455，1134，848，697.
实施例2：环氧酮iiib的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ib(1.1mmol)、苯甲醛(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiib为黄色油状物，产率74％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.47-7.31(m，3h)，7.26(dd，j＝5.0，3.0hz，2h)，4.24(s，1h)，2.52-2.31(m，2h)，2.20-2.01(m，2h)，1.89-1.65(m，2h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ213.45，134.25，128.51，128.44，126.51，67.28，63.67，36.83，23.90，17.76；ir(kbr，cm-1)：3660，2970，1747，1496，1209，1028，754，701，570，540.
实施例3：环氧酮iiic的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ic(1.1mmol)、苯甲醛(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiic为无色油状物，产率93％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.26(m，5h)，4.19(s，1h)，2.83-2.56(m，2h)，1.85-1.62(m，6h)，1.63-1.37(m，2h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ208.93，134.30，128.27，128.17，126.68，67.31，64.02，43.06，30.40，27.37，25.20，24.87；ir(kbr，cm-1)：3440，2929，2857，1709，1452，1275，758，705，560.
实施例4：环氧酮iiid的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ic(1.1mmol)、苯甲醛(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiid为无色油状物，产率94％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.20(m，5h)，4.07(s，1h)，2.74-2.51(m，2h)，2.26-2.09(m，1h)，2.09-1.75(m，3h)，1.73-1.58(m，2h)，1.58-1.44(m，2h)，1.44-1.36(m，2h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ212.78，134.32，128.22，128.20，126.66，68.08，64.05，40.14，27.76，26.52，25.21，25.17，23.92；ir(kbr，cm-1)：3392，3057，2934，2858，1709，1462，1289，1084，907，744，595，476；hrms(esi)calcdforc15h19o2(m+h)+：231.1380，found：231.1378.
实施例5：环氧酮iiie的合成
氮气保护下将dbu(1.4mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ic(1.2mmol)、苯甲醛(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiie为无色油状物，产率80％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.46-7.33(m，3h)，7.32-7.23(m，2h)，4.00(d，j＝1.7hz，1h)，3.49(d，j＝1.8hz，1h)，2.19(s，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ204.19，135.07，129.06，128.73，125.73，63.50，57.78，24.82；ir(kbr，cm-1)：3649，3403，3051，1709，1460，1411，1257，1103，835，698，563，483.
实施例6：环氧酮iiif的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ic(1.1mmol)、苯甲醛(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiie为无色油状物，产率71％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.43-7.32(m，3h)，7.28(dd，j＝10.0，3.2hz，2h)，4.20(s，1h)，2.20(s，3h)，1.23(s，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ207.79，133.80，128.36，126.58，66.15，61.35，23.68，11.62；ir(kbr，cm-1)：3427，3121，1709，1615，1399，1291，1137，852，752，700，630.
实施例7：环氧酮iiig的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ic(1.1mmol)、苯甲醛(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiig为无色油状物，产率82％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.20-8.01(m，2h)，7.60(t，j＝7.4hz，1h)，7.47(t，j＝7.7hz，2h)，4.90(s，2h)，2.54(q，j＝7.3hz，2h)，1.13(t，j＝7.3hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ204.71，165.94，133.45，129.90，128.51，68.24，32.22，29.72，7.16；ir(kbr，cm-1)：3629，2926，2854，1724，1601，1452，1376，1277，1127，964，711，507.
实施例8：环氧酮iiih的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ic(1.1mmol)、苯甲醛(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiih为无色油状物，产率73％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.10(d，j＝7.4hz，2h)，7.59(t，j＝7.4hz，1h)，7.46(t，j＝7.7hz，2h)，4.98(s，2h)，2.78(dt，j＝13.9，6.9hz，1h)，1.19(d，j＝6.9hz，6h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ207.28，165.94，133.38，129.89，128.48，67.02，37.56，29.72，17.98；ir(kbr，cm-1)：3629，2927，2854，1720，1452，1277，1055，986，711，516.
实施例9：环氧酮iiii的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ia(1.1mmol)、iib(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiii为白色固体，产率94％，熔点104-105℃。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.19(s，4h)，4.02(s，1h)，2.71(dd，j＝16.3，2.4hz，1h)，2.52-2.38(m，1h)，2.38(s，3h)，2.11-1.88(m，2h)，1.88-1.72(m，2h)，1.71-1.58(m，1h)，1.46(dd，j＝9.7，6.5hz，1h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ206.67，138.22，130.55，129.01，126.64，66.04，64.17，41.91，27.44，24.69，23.45，21.26；ir(kbr，cm-1)：2923，1716，1515，1157，963，812，753，589，499.
实施例10：环氧酮iiij的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ia(1.1mmol)、iic(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiij为淡黄色固体，产率90％，熔点70-71℃。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.23(d，j＝8.7hz，2h)，6.91(d，j＝8.7hz，2h)，4.00(s，1h)，3.82(s，3h)，2.77-2.61(m，1h)，2.49-2.33(m，1h)，2.09-1.86(m，2h)，1.86-1.74(m，2h)，1.64(dd，j＝13.9，2.3hz，1h)，1.45(d，j＝13.8hz，1h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ206.65，159.68，127.93，125.47，113.77，66.13，64.01，55.29，41.87，27.34，24.66，23.43；ir(kbr，cm-1)：3005，2859，1717，1616，1518，1440，1303，1277，1158，835，757，587，535.
实施例11：环氧酮iiik的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ia(1.1mmol)、iid(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiik为淡黄色固体，产率93％，熔点108-109℃。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.89(s，2h)，6.81(s，1h)，4.01(s，1h)，3.90(s，6h)，2.71(ddd，j＝16.1，6.3，3.8hz，1h)，2.44(ddd，j＝16.2，12.4，6.2hz，1h)，2.13-1.89(m，2h)，1.82(ddd，j＝16.2，8.3，3.9hz，2h)，1.74-1.62(m，1h)，1.47(dt，j＝7.6，3.0hz，1h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ206.52，149.04，148.85，125.98，119.21，110.96，109.58，66.11，64.05，55.98，55.93，41.87，27.40，24.64，23.49；ir(kbr，cm-1)：3002，2940，1708，1604，1460，1234，1017，865，617，442；hrms(esi)calcdforc15h19o4(m+h)+：263.1278，found：263.1275.
实施例12：环氧酮iiil的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ia(1.1mmol)、iie(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiil为淡黄色固体，产率85％，熔点134-135℃。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.24(d，j＝8.7hz，2h)，7.49(d，j＝8.7hz，2h)，4.15(s，1h)，2.73(dd，j＝16.4，2.1hz，1h)，2.47(dd，j＝11.9，6.1hz，1h)，2.13-1.91(m，2h)，1.82(dd，j＝9.7，3.0hz，2h)，1.58-1.40(m，2h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ205.31，147.94，141.01，127.68，123.63，66.12，62.79，41.83，27.53，24.52，23.29；ir(kbr，cm-1)：3734，2924，2857，1712，1460，1346，1152，942，784，585，489.
实施例13：环氧酮iiim的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ia(1.1mmol)、iif(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiim为淡黄色固体，产率77％，熔点100-101℃。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.20(dd，j＝8.8，8.2hz，2h)，7.62(dt，j＝15.7，7.7hz，2h)，4.16(s，1h)，2.74(ddd，j＝16.3，6.1，4.0hz，1h)，2.56-2.37(m，1h)，2.14-1.92(m，2h)，1.93-1.73(m，2h)，1.61-1.36(m，2h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ205.39，148.31，136.05，132.70，129.56，123.45，121.75，65.98，62.65，41.82，27.51，24.52，23.29；ir(kbr，cm-1)：2943，1709，1529，1353，1136，1121，914，777693，590，523.
实施例14：环氧酮iiin的合成
氮气保护下将dbu(1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(5ml)加入25ml两口烧瓶中，并降温至-20℃。然后在搅拌下慢慢滴入ia(1.1mmol)、iig(1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液。反应完成后(通过tlc监测)，加入水(10ml)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(3×10ml)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得目标产物iiin为黄色固体，产率78％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.05-7.97(m，2h)，7.65-7.59(m，1h)，7.49(dd，j＝10.7，4.8hz，2h)，7.44-7.32(m，5h)，4.30(d，j＝1.9hz，1h)，4.08(d，j＝1.8hz，1h)；ir(kbr，cm-1)：3441，1628，1398，1289，1149，852，743，594。