本发明涉及尼拉帕尼及其中间体的制造新方法，属药物化学制造工艺领域。
背景技术：
尼拉帕尼(niraparib)是由美国tesaro公司开发的一种聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(parp)抑制剂，于2017年3月经美国食品和药品管理局(fda)批准上市，商品名zejula，主要用于卵巢癌的维持治疗和乳腺癌的治疗。其化学名称为(s)-2-[4-(哌啶-3-基)苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺，化学结构如下：
文献报道尼拉帕尼的合成方法主要有：
(1)2008年07月17日世界专利(wo2008/084261a1)公开的(amidesubstitutedindazolesaspoly(adp-ribose)polymerase(parp)inhibitors)，以3-甲基-2-硝基苯甲酸为原料，经酯化、nbs/(bzo)2溴化苯甲基、n-甲基吗啉-n-氧化物(nmmo)氧化、与4-(哌啶-3-基)苯胺缩合、用叠氮化钠处理关环、用nh3氨解制备得到尼拉帕尼，总收率8.8%；2017年03月01日中国专利(cn106467513a)公开的(一种制备niraparib的合成方法)，采用活性mno2/65%hno3将酯化产物中甲基直接氧化为醛，用亚磷酸三乙酯替代叠氮化钠实现关环，改用甲酰胺氨化、n-乙酰基-l-亮氨酸手性拆分的方法制备得到尼拉帕尼，总收率11.7%；2017年05月31日中国专利(cn106749181a)公开的(一种制备niraparib的方法)，通过将酯化产物与dmf-dma、naio4反应来制备相应的苯甲醛，采用碳酸氢铵与甲酯氨解，并改进了(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，总收率52.0%。
2008年07月17日世界专利(wo2008/084261a1)公开的(amidesubstitutedindazolesaspoly(adp-ribose)polymerase(parp)inhibitors)，以3-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化、催化氢化制得3-甲基-2-氨基苯甲酸后，通过乙酰化、亚硝酸钠/浓盐酸环化得到2h-吲唑-7-甲酸酯，再按照方法(3)制备得到niraparib；或者用四氟硼酸硝鎓盐重氮化、schiemann反应形成相应的二氟苯衍生物，再按照方法(1)制备得到尼拉帕尼。
(3)2008年07月17日世界专利(wo2008/084261a1)公开的(amidesubstitutedindazolesaspoly(adp-ribose)polymerase(parp)inhibitors)，以2h-吲唑-7-甲酸酯为原料，通过用nh3氨解、与4-溴氟苯亲核取代、与3-吡啶硼酸suzuki偶联、flower反应和氢化反应制备得到尼拉帕尼。
(4)2017年03月15日中国专利(cn106496187a)公开的(一种制备parp抑制剂niraparib的合成方法)，以2-氨基苯甲酸甲酯为原料，经重氮化、与3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯偶联、re2(co)10/naoac催化环化、与甲酰胺氨解、脱boc保护、l-(+)-酒石酸手性拆分制备得到尼拉帕尼，总收率14.8%。
(5)2017年05月10日中国专利(cn106632244a)公开的(一种制备抗癌药物niraparib的新型合成方法)，以3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯为原料，经铁粉还原成胺、nano2/hcl重氮化、na2so3还原成肼、加成环化、与(s)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯偶联、与甲酰胺氨解、脱boc保护制备得到尼拉帕尼，总收率26.8%。
(6)2017年5月18日美国专利(us2017/0137403a1)公开的(regioselectiven-2arylationofindazoles)，以1h-吲唑-7-甲酸为原料，通过与叔丁胺酰胺化、与(s)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯偶联、脱除酰胺的n-叔丁基和哌啶的boc保护基得到尼拉帕尼，总收率76.0%。
(jamchemsoc),2017,139(2):623-626报道的(selectivearyneformationviagrobfragmentationfromthe[2+2]cycloadductsof3-triflyloxyarynes)，以2-碘苯基-1,3-二(三氟甲烷磺酸酯)为原料，在苄基溴化镁作用下形成3-三氟氧基苯炔中间体，与1-(叔丁基二甲基硅氧基)-1,2,2-三甲氧基乙烯反应生成[2+2]环加成产物，通过grob断裂开环形成2,3-苯炔中间体，与3-{4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基]苯基}-1,2,3-噁二唑-3-鎓-5-醇发生[3+2]环加成反应得到2,2-二甲氧基-2-{2-{4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基]苯基}-2h-吲唑-7-基}乙酸甲酯，最后经过脱保护和氨解反应合成得到外消旋的尼拉帕尼，总收率14.2%。
上述方法中，方法(1)～(3)合成路线长，(s)-3-(4-氨基苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的利用率低，构建吲唑环时使用的叠氮化钠很不安全。方法(4)、(5)合成路线长，反应总收率低，重氮化和还原反应产生大量的废水和废渣，对环境不友好，不利于工业化生产。方法(6)合成路线短，反应总收率较高，但原料来源不易。方法(7)合成路线新颖，但原料来源不易，[3+2]环加成反应中会产生大量的异构体2h-吲唑-4-乙酸甲酯，导致反应总收率不高，不适用于工业化生产。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种制备尼拉帕尼及其中间体的新方法，该制备方法以2-氨基苯甲酰胺和(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺为原料，微波促进下经氧化脱氢偶联、与多聚甲醛加成环化两步反应合成parp抑制剂尼拉帕尼，总收率达81%。该合成方法与文献方法相比，所用合成方法简便，原料2-氨基苯甲酰胺价廉易得，反应总收率高，降低了生产成本，而且反应条件温和，反应时间短，具有潜在的工业化应用前景。
本发明通过以下技术方案实现：
制备尼拉帕尼及其中间体的新方法，包括下列步骤：
(1)在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入10mmol的2-氨基苯甲酰胺，10～20mmol的(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺，20～30mmol的氧化剂，0.5～2mmol的催化剂，1～3mmol的配体，20～40ml的溶剂，加热30～60℃反应5min～18h。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)，得到中间体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺；
(2)在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入5mmol的(s)-2-[[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基]苯甲酰胺，10～20mmol的多聚甲醛，0.25～1.5mmol的催化剂，0.5～1mmol的添加剂和20～40ml的溶剂，加热60～100℃反应10min～20h。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到尼拉帕尼。
发明中，步骤(1)中所述的氧化剂为过氧化氢、或叔丁基过氧化氢(tbhp)、或碳酸银、或二乙酸碘苯，优选为tbhp。所述的催化剂为氯化亚铜、或溴化亚铜、或溴化铜，优选为溴化亚铜。所述的配体为吡啶、或8-羟基喹啉、或1,10-菲啰啉，优选为吡啶。所述的溶剂为1,2-二氯乙烷(dce)、或四氢呋喃(thf)、或甲苯，优选为甲苯。所用加热方式为常规加热、或微波加热，由于微波加热反应时间短，得到的反应液纯度高，副反应少，收率高，所以优选为微波加热；微波加热10～20min反应即可完全。
步骤(2)中所述的催化剂为二氯(对甲基异丙基苯基)钌(ii)二聚体([ru(p-cymene)cl2]2)、或乙酰丙酮钴(ⅲ)(co(acac)3)、或([ru(p-cymene)cl2]2)/(co(acac)3)，优选为([ru(p-cymene)cl2]2)/(co(acac)3)。所述的添加剂为水、或乙酸、或乙酸钠、或磷酸二氢钠，优选为乙酸。所述的溶剂为甲苯、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、或1,4-二氧六环，优选为1,4-二氧六环。所用加热方式为常规加热、或微波加热，由于微波加热反应时间短，得到的反应液纯度高，副反应少，收率高，所以优选为微波加热；微波加热10～30min反应即可完全。
本发明的化学反应式如下：
本发明的氧化脱氢偶联反应中，在催化剂cubr/吡啶的存在下，用ag2co3、phi(oac)2、过氧化氢、tbhp作氧化剂都可以实现两种芳胺的氧化脱氢偶联反应合成得到不对称芳香偶氮化合物，其中tbhp作氧化剂得到的产物收率最高。实验所用各种cu盐催化剂中，cubr的催化性能最好。微波加热可以促进芳胺的氧化脱氢偶联反应，只需反应10～20min，不对称偶氮产物收率达87%，而常规加热需要反应18h，不对称偶氮产物收率为74%。配体对cubr的催化活性影响很大，吡啶作为配体使cubr能更有效地催化两种芳胺的氧化脱氢偶联反应，以良好的收率得到不对称偶氮产物。氧化剂的用量不足时，氧化脱氢偶联反应不能较好地完成，不对称偶氮产物收率很低；当氧化剂的用量与两种芳胺的总量相等时，不对称偶氮产物收率最高；氧化剂的用量过多，会导致偶氮化合物被进一步氧化，使不对称偶氮产物收率下降。随着cubr用量的增加，不对称偶氮产物收率逐渐增加。减少或增加吡啶的用量，不对称偶氮产物收率降低。尝试以乙醇、四氢呋喃作溶剂，但不对称偶氮产物收率较低。(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺过量，不对称偶氮产物收率较低；2-氨基苯甲酰胺过量，不对称偶氮产物收率增加不明显。随着反应温度的提高，不对称偶氮产物收率逐渐增加，反应温度过高，不对称偶氮产物收率有所下降。微波辐射时间过短，不对称偶氮产物收率较低；微波辐射时间太长，生成的副产物增多，使不对称偶氮产物收率降低。
本发明的加成环化反应中，单独用[ru(p-cymene)cl2]2或co(acac)3作催化剂，对偶氮化合物与多聚甲醛的加成环化反应虽有一定的催化活性，但目标产物收率较低。[ru(p-cymene)cl2]2与co(acac)3的联合使用，其催化活性显著提高，微波促进下只需反应10～30min，目标产物收率高达93%，而常规加热反应20h，目标产物收率为86%。用1,4-二氧六环、dmf、dmso作为反应介质，能以较好的收率得到目标产物。不使用添加剂，加成环化反应也能实现，但目标产物收率不高；添加hoac、naoac、nah2po4、h2o，对加成环化反应有一定的促进作用，其中以添加hoac的反应效果最好。增大催化剂中[ru(p-cymene)cl2]2的用量，目标产物收率无明显改变；增大co(acac)3的用量，目标产物的收率降低。随着多聚甲醛用量的增加，目标产物收率显著提高，当多聚甲醛用量增加为偶氮化合物的2～3倍后，目标产物收率无明显增加。提高反应温度，有利于加成环化反应的进行。反应时间短，加成环化反应未能进行完全，目标产物收率较低；延长反应时间，目标产物收率无明显变化。
本发明与文献方法相比，合成方法简便，反应总收率高，所用原料2-氨基苯甲酰胺价廉易得，降低了生产成本，反应条件温和，反应时间短。本发明为合成2h-吲唑化合物提供了一种高效的简便方法，具有潜在的工业化应用前景。
具体实施方式
实施例1：中间体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-氨基苯甲酰胺(1.36g,10mmol)，(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺(1.76g,10mmol)，溴化亚铜(0.14g,1mmol)，吡啶(0.24g,3mmol)，二乙酸碘苯(6.44g,20mmol)，甲苯(20ml)，微波辐射下50℃反应15min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=100︰1)，得到黄色固体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺(2.12g,69%)。
实施例2：中间体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-氨基苯甲酰胺(1.36g,10mmol)，(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺(1.76g,10mmol)，溴化亚铜(0.14g,1mmol)，吡啶(0.24g,3mmol)，碳酸银(5.51g,20mmol)，甲苯(20ml)，微波辐射下50℃反应15min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=100︰1)，得到黄色固体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺(1.92g,62%)。
实施例3：中间体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-氨基苯甲酰胺(2.72g,20mmol)，(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺(1.76g,10mmol)，溴化亚铜(0.28g,2mmol)，吡啶(0.24g,3mmol)，tbhp(3.86g,30mmol)，甲苯(30ml)，微波辐射下40℃反应20min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=100︰1)，得到黄色固体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺(2.25g,73%)。
实施例4：中间体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-氨基苯甲酰胺(1.36g,10mmol)，(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺(1.76g,10mmol)，溴化亚铜(0.14g,1mmol)，吡啶(0.24g,3mmol)，tbhp(2.58g,20mmol)，甲苯(20ml)，微波辐射下50℃反应15min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=100︰1)，得到黄色固体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺(2.68g,87%)。
实施例5：中间体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-氨基苯甲酰胺(1.36g,10mmol)，(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺(1.76g,10mmol)，氯化亚铜(0.10g,1mmol)，吡啶(0.24g,3mmol)，tbhp(2.58g,20mmol)，甲苯(20ml)，微波辐射下50℃反应15min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=100︰1)，得到黄色固体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺(2.31g,75%)。
实施例6：中间体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-氨基苯甲酰胺(1.36g,10mmol)，(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺(1.76g,10mmol)，溴化铜(0.23g,1mmol)，8-羟基喹啉(0.44g,3mmol)，tbhp(2.58g,20mmol)，四氢呋喃(30ml)，微波辐射下60℃反应10min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=100︰1)，得到黄色固体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺(1.72g,56%)。
实施例7：中间体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-氨基苯甲酰胺(1.36g,10mmol)，(s)-4-(哌啶-3-基)苯胺(1.76g,10mmol)，溴化亚铜(0.14g,1mmol)，吡啶(0.24g,3mmol)，tbhp(2.58g,20mmol)，甲苯(20ml)，常规加热50℃反应18h。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=100︰1)，得到黄色固体(s)-2-{[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基}苯甲酰胺(2.28g,74%)。
实施例8：尼拉帕尼的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入(s)-2-[[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基]苯甲酰胺(1.04g,5mmol)，多聚甲醛(0.60g,20mmol)，co(acac)3(0.18g,0.5mmol)，乙酸(0.03g,0.5mmol)和1,4-二氧六环(30ml)，微波辐射下100℃反应30min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到白色固体尼拉帕尼(0.83g,52%)。
实施例9：尼拉帕尼的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入(s)-2-[[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基]苯甲酰胺(1.04g,5mmol)，多聚甲醛(0.30g,10mmol)，[ru(p-cymene)cl2]2(0.30g,0.5mmol)，co(acac)3(0.18g,0.5mmol)，磷酸二氢钠(0.06g,0.5mmol)和dmf(40ml)，微波辐射下90℃反应30min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到白色固体尼拉帕尼(1.12g,70%)。
实施例10：尼拉帕尼的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入(s)-2-[[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基]苯甲酰胺(1.04g,5mmol)，多聚甲醛(0.45g,15mmol)，[ru(p-cymene)cl2]2(0.15g,0.25mmol)，co(acac)3(0.18g,0.5mmol)，乙酸(0.03g,0.5mmol)和1,4-二氧六环(20ml)，微波辐射下100℃反应20min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到白色固体尼拉帕尼(1.49g,93%)。
实施例11：尼拉帕尼的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入(s)-2-[[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基]苯甲酰胺(1.04g,5mmol)，多聚甲醛(0.45g,15mmol)，[ru(p-cymene)cl2]2(0.30g,0.5mmol)，co(acac)3(0.18g,0.5mmol)，水(0.01g,0.5mmol)和dmso(30ml)，微波辐射下100℃反应10min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到白色固体尼拉帕尼(1.25g,78%)。
实施例12：尼拉帕尼的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入(s)-2-[[4-(哌啶-3-基)苯基]偶氮基]苯甲酰胺(1.04g,5mmol)，多聚甲醛(0.45g,15mmol)，[ru(p-cymene)cl2]2(0.15g,0.25mmol)，co(acac)3(0.18g,0.5mmol)，乙酸(0.03g,0.5mmol)和1,4-二氧六环(20ml)，常规加热100℃反应20h。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到白色固体尼拉帕尼(1.38g,86%)。