本发明涉及一种制备(Z)-伊曲茶碱(即，(Z)-1,3-二乙基-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-7-甲基黄嘌呤，是伊曲茶碱的异构体)的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术：
伊曲茶碱是由日本Kyowa Hakko Kogyo株式会社研发的一种新型的选择性腺苷A2A受体拮抗剂，用于治疗帕金森病。该药已于2013年5月获得PMDA批准在日本上市。它是全球首个上市的用于治疗帕金森症(PD)的腺苷A2A受体抑制剂。伊曲茶碱作为PD治疗药物，疗效确切、耐受性强，最大的优点是没有左旋多巴(L-DOPA)所致的运动障碍，相反还能明显缓解这一不良反应。相较于传统的PD治疗药物，伊曲茶碱集多种优势于一身，具有良好的发展前景。
伊曲茶碱的结构式为：
(Z)-伊曲茶碱的结构式为：
伊曲茶碱作为一种新型的选择性腺苷A2A受体拮抗剂，主要是对单胺氧化酶B具有抑制作用；而(Z)-伊曲茶碱对单胺氧化酶B的抑制作用几乎没有活性。
(Z)-伊曲茶碱是伊曲茶碱的异构体，为了进一步保证药品质量，防范用药安全，需要对伊曲茶碱进行质量研究。为此，我们对伊曲茶碱的异构体(Z)-伊曲茶碱的制备进行了研究。
Bioorg.Med.Chem.11(2003)1299–1310中，将伊曲茶碱溶解于丙酮，光照2个星期，然后蒸除溶剂，使用甲醇、乙腈等多种溶剂进行多次重结晶以分离纯化，得到(Z)-伊曲茶碱。该方法所需时间长，操作繁琐，浪费物料多，收率低(文献收率：16％)。
我们通过研究，采用乙腈-水为溶剂，光照后通过反向高效液相色谱制备法进行分离制备。后处理，蒸除乙腈后采用冻干技术。本方法通过更改溶剂将光照时间缩短为1～1.5小时；通过反向高效液相色谱制备法进行分离制备，操作简易，后处理简单；后处理无高温，避免了副反应、杂质的产生；收率高，达到60％以上。
技术实现要素：
本发明的反应原理如下：
本发明提供了一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，具体包含以下步骤：
(1)将伊曲茶碱溶解于乙腈和水的混合溶剂中，在光照下，生成伊曲茶碱和(Z)-伊曲茶碱的混合溶液；
(2)采用反向高效液相色谱进行分离制备，收集(Z)-伊曲茶碱的洗脱馏分；
(3)收集液减压蒸除乙腈，冻干，得到目标物。
所述的一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，步骤(1)中，混合溶剂配比为乙腈：水＝4～2：1(体积比)；伊曲茶碱和溶剂的配比为5：1(mg/ml)。
所述的一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，其特征在于：步骤(1)中，在强光下照射，照射时间为1～1.5小时。
所述的一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，其特征在于：步骤(2)中，反向高效液相色谱制备法的条件为：
样品：光照处理后溶液
色谱柱：汉邦DubheC18，Φ30×250mm，10um
检测波长：355nm
流动相：乙腈：水＝70：30(体积比)
流速：30ml/min
进样量：5ml。
所述的一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，其特征在于：步骤(3)中，减压蒸除乙腈的温度为25～35℃。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作出进一步描述。
实施例1
(1)称取100mg伊曲茶碱试管中，加入溶剂(乙腈-水＝4：1(体积比))20ml。盖紧盖子，振摇溶解，置于太阳光下照射1～1.5小时；
(2)采用反向高效液相色谱制备法进行分离制备，收集(Z)-伊曲茶碱的洗脱馏分；
反向高效液相色谱制备法的条件为：
样品：光照处理后溶液
色谱柱：汉邦Dubhe C18，Φ30×250mm，10um
检测波长：355nm
流动相：乙腈-水＝70：30(体积比)
流速：30ml/min
进样量：5ml；
(3)将收集液于30～35℃减压蒸除乙腈，转入培养皿中，放入冻干机中按程序冻干，得到目标物62mg，HPLC：99.3％(面积归一化法)。
实施例2
(1)称取100mg伊曲茶碱试管中，加入溶剂(乙腈-水＝3：1(体积比))20ml。盖紧盖子，振摇溶解，置于太阳光下照射1～1.5小时；
(2)采用反向高效液相色谱制备法进行分离制备，收集(Z)-伊曲茶碱的洗脱馏分；反向高效液相色谱制备法的条件同实施例1；
(3)将收集液于25～30℃减压蒸除乙腈，转入培养皿中，放入冻干机中按程序冻干，得到目标物63mg，HPLC：99.5％(面积归一化法)。
实施例3
(1)称取100mg伊曲茶碱试管中，加入溶剂(乙腈-水＝2：1(体积比))20ml。盖紧盖子，振摇溶解，置于太阳光下照射1～1.5小时；
(2)采用反向高效液相色谱制备法进行分离制备，收集(Z)-伊曲茶碱的洗脱馏分；反向高效液相色谱制备法的条件同实施例1；
(3)将收集液于28～32℃减压蒸除乙腈，转入培养皿中，放入冻干机中按程序冻干，得到目标物59mg，HPLC：99.0％(面积归一化法)。
以上结合实施例对本发明进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所做的均等变化与改进等，均应仍属于本发明的专利涵盖范围之内。