本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度尼群地平的制备方法。
背景技术：
尼群地平是德国bayer公司开发的第二代钙离子拮抗剂，1985年上市，有显著而持久的降压和血管收缩作用，是治疗高血压较理想的药物。
《尼群地平的合成》，刘小平，naturalsciencejournalofxiangtanuniversity，jun.1998提供的制备方法，将3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯(ii)、3-氨基巴豆酸甲酯(iii)，和溶剂回流反应，随着反应的进行，杂质含量不断升高，杂质含量难以控制，杂质b含量0.5～1.0％，不符合欧洲药典要求(ep8.0标准：求杂质b≤0.4％)。
技术实现要素：
在制备尼群地平的成环反应中，产物尼群地平的氮杂环的两个酯基取代基，分别为甲酯和乙酯，两个取代基为不对称取代基。实际产物中还有两个酯基取代基都为甲酯的杂质b、两个酯基取代基都为乙酯的杂质c。
文献的成环反应中，自始至终为回流反应，随着反应程度地提高，杂质b、c含量不断升高。
本发明将反应分为四个步骤进行：
步骤(1)：3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯(ii)、3-氨基巴豆酸甲酯(iii)、在溶剂作用下，在较低温度反应，生成产物的过渡态(同时含有杂质b、c的过渡态)。此时3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯(ii)转化为过渡态比较完全，因为反应温度低，杂质b、c的过渡态含量很低；
步骤(2)：减压除去溶剂，反应液固化，以防杂质b、杂质c继续升高；
步骤(3)：提高反应温度，过渡态转化为产物粗品；
步骤(4)：产物粗品重结晶精制。
本发明巧妙地将反应分为四个步骤：利用低温反应有效地降低了杂质b、c的过渡态含量；固化反应防止杂质b、c继续升高；提高反应温度，过渡态转化为产物粗品；产物粗品重结晶精制。
本发明提供了一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于以下步骤：
(1)将3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯、溶剂加入反应瓶，升温反应；
(2)减压蒸干溶剂，并逐渐升温反应，至反应液固化；
(3)当反应液固化后，控制温度、反应时间，得尼群地平粗品；
(4)加溶剂回流，降温至室温过夜，过滤、洗涤、干燥，得尼群地平精品；
所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(1)加入的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种；
所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(4)加入的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种；
所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(1)的温度为40～60℃，时间为10min～120min；
所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(2)的升温速率为0.5℃～2℃/min；
所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(3)反应的温度为90～110℃，时间为10～60min；
所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于物料配比为：3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯：3-氨基巴豆酸甲酯：步骤(1)的溶剂：步骤(4)的溶剂＝10.0mmol:10.0mmol～11.0mmol：2.0ml～8.0ml：8.0ml～40.0ml。
本发明的尼群地平粗品收率98％左右，hplc含量98％左右。
本发明的尼群地平精品总收率84％左右，hplc含量99.5％以上，杂质b(iv)≤0.25％，杂质a(v)≤0.1％，杂质c(vi)≤0.1％，满足各主要药典(ep8.0、jp16、cp2015)对有关物质的要求。
上述反应中，步骤(1)中，反应物转化为了中间产物，产生了少量杂质；步骤(2)中，中间产物和少量杂质得到了固化，以致在步骤(3)、步骤(4)中，中间产物容易高效地转化为目标产物，杂质含量不再升高。
本发明的有益效果在于：
本发明使反应分段进行，解决了杂质随反应进行不断升高的难题。
所制备的尼群地平所含杂质b≤0.25％，杂质a、c≤0.1％，主要杂质b低于原研片杂质(杂质b0.259％)，符合全部药典标准(杂质b：ep8.0≤0.4％，jp16≤1.0％)要求，大幅低于国内其他厂家杂质水平(杂质b0.623％)。
具体实施方式
实施例1
加入2.63g(10mmol)3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、1.15g(10.0mmol)3-氨基巴豆酸甲酯、2ml甲醇，升温至40℃反应10min。减压蒸溶剂，并控制升温速度0.5℃/min升温，升温至90℃时反应液固化；90℃反应10min，立即降温；反应瓶中的黄色固体即为尼群地平粗品，重量3.61g，含量98.41％，收率98.68％；加入8ml乙醇，升温溶解，降温析晶，室温过滤，得尼群地平精品3.05g，总收率84.72％，hplc含量99.71％，杂质b0.18％，杂质a0.042％，杂质c0.031％。
实施例2
加入2.63g(10mmol)3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、1.27g(11.0mmol)3-氨基巴豆酸甲酯、8ml乙醇，升温至60℃反应120min；减压蒸溶剂，并控制升温速度2℃/min升温，升温至110℃时反应液固化；110℃反应60min，立即降温。反应瓶中的黄色固体即为尼群地平粗品，重量3.65g，含量98.33％，收率99.69％；加入40ml异丙醇，升温溶解，降温析晶，室温过滤，得尼群地平精品3.03g，总收率84.16％，hplc含量99.70％，杂质b0.19％，杂质a0.045％，杂质c0.028％。
实施例3
加入2.63g(10mmol)3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、1.21g(10.5mmol)3-氨基巴豆酸甲酯、5ml乙腈，升温至50℃反应60min；减压蒸溶剂，并控制升温速度1℃/min升温，升温至100℃时反应液固化；100℃反应40min，立即降温；反应瓶中的黄色固体即为尼群地平粗品，重量3.58g，含量98.49％，收率97.93％；加入24ml乙腈，升温溶解，降温析晶，室温过滤，得尼群地平精品3.08g，总收率85.55％，hplc含量99.74％，杂质b0.16％，杂质a0.049％，杂质c0.033％。
实施例4
加入2.63g(10mmol)3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、1.21g(10.5mmol)3-氨基巴豆酸甲酯、5ml异丙醇，升温至50℃反应60min；减压蒸溶剂，并控制升温速度1℃/min升温，升温至95℃时反应液固化；95℃反应40min，立即降温；反应瓶中的黄色固体即为尼群地平粗品，重量3.62g，含量98.51％，收率99.05％；加入24ml甲醇，升温溶解，降温析晶，室温过滤，得尼群地平精品3.07g，总收率85.27％，hplc含量99.68％，杂质b0.20％，杂质a0.039％，杂质c0.041％。