本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶碱基的合成，具体涉及一种合成5-氟胞嘧啶的方法。
背景技术：
5-氟胞嘧啶，化学名：2-羰基-4-氨基-5-氟-嘧啶，cas号：2022-85-7，分子式为c4h4fn3o，作为非常重要的医药中间体,用来制备抗病毒和抗肿瘤5-氟胞嘧啶、拉米夫定和卡培他滨等药物。目前文献报道的方法有以下几种：
takotakahara等报道以液体氟化氢为溶剂，低温下通入氟气对胞嘧啶直接氟化，原料反应完后将反应液温度升至室温，将氟化氢减压除去，加入甲醇室温减压浓缩得到残留物，甲醇重结晶得到胞嘧啶氟化氢盐，该反应收率较高原料比较方便的得到，但是氟化氢和氟气的使用比较危险且毒性较大。
morrisj.robins等报道以三氟氧氟和三氯氟甲烷作为氟试剂对胞嘧啶的直接氟化，再与甲醇反应得到中间体，最后经三乙胺脱除反应，得到5-氟胞嘧啶，收率91％。氟化反应温度为-78度，氟试剂较为昂贵且对环境危害较大。
bayeraktiengesellschaft报道以2,5-二氟-4-氯嘧啶为原料合成5-氟胞嘧啶的方法，需要经过盐酸水解再中和氨解才能得到5-氟胞嘧啶，收率达到98.1％。2,5-二氟-4-氯嘧啶合成比较繁琐，不太适合工业化生产。
antalharsanyi等使用连续流反应较高收率的得到5-氟胞嘧啶，先将胞嘧啶做成甲酸溶液，如果不使用连续流反应，将会得到5位被两个氟取代副产物，通过控制胞嘧啶甲酸溶液和氟气流速最终得到大于99％转化率，反应液95％纯度，83％收率。该反应使用连续流设备比较昂贵，且甲酸的成本也较高。
以上合成方法中，存在氟试剂昂贵、原料不易得到、需要超低温或是反应设备较贵等缺点，不利于工业化放大。
技术实现要素：
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成5-氟胞嘧啶方法，连续两步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
本发明中，以胞嘧啶酸盐1为原料，先与氟气反应生成中间体2，然后在碱性条件下脱水得到5-氟胞嘧啶3。整个过程仅需两步反应，反应原料转化率高，合成的产品质量好后，后处理简单，总收率达到80％，液相纯度能达到99.5％以上。
一种合成5-氟胞嘧啶的方法，包括如下步骤：胞嘧啶-酸盐1与氟气在水中反应得到胞嘧啶-酸盐中间体2，再经过有机碱脱水得到5-氟胞嘧啶3。反应方程式为：
进一步地，在上述技术方案中，具体包括如下步骤：
第一步，将胞嘧啶-酸盐1和水混合，升温后通入氟气反应，接着降温，过滤或离心得到中间体2。
第二步，将中间体2、醇溶剂和有机碱混合，升温反应，接着降温，过滤或离心得到5-氟胞嘧啶粗品，采用水精制得到5-氟胞嘧啶3。
进一步地，在上述技术方案中，所述胞嘧啶酸盐选自胞嘧啶氢氟酸盐、胞嘧啶盐酸盐、胞嘧啶氢溴酸盐、胞嘧啶硫酸盐、胞嘧啶磷酸盐或胞嘧啶醋酸盐。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述氟气含量为10％-30％。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述胞嘧啶酸盐和氟气摩尔比为1:1.0-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或n-甲基吗啉。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，升温反应温度为40-45℃；第二步中，升温至回流反应。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，有机碱与中间体2摩尔比为1.0-2.0:1。
发明的有益效果：
1、胞嘧啶在水中溶解度差，直接氟化时并不反应，且反应体系逐渐变黑，原料仍大量剩余。而采用胞嘧啶-酸盐后，反应可顺利进行，步骤缩短，简化生产操作。
2、胞嘧啶、有机碱等原材料比较容易得到，通入氟气操作过程比较简单，更适合进行工业化生产。
3、与传统的胞嘧啶氟化工艺相比，避免了大量液体氟化氢使用，降低了原料成本，同时大大降低了生产过程中的危险系数。
具体实施例：
实施例1
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400ml，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入10％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出固体，抽滤滤饼，再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得45.1g(0.27mol)投入到下一步反应中。
第二步，在反应釜内，加入45.1g(0.27mol)中间体2，然后加入300ml甲醇和三乙胺41g(0.41mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右，有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110ml水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31g，hplc：99.8％。
实施例2
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400ml，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤，滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得47g(0.28mol)。
第二步，在反应釜内，加入47g(0.28mol)中间体2，然后加入300ml甲醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量甲醇冲洗然后，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110ml水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.8g，hplc：99.7％。
实施例3
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氯化氢盐44.1g(0.30mol)，水400ml，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得40g(0.22mol)。
第二步，在反应釜内，加入40g(0.22mol)中间体2，然后加入300ml甲醇和33.3g(0.33mol)的三乙胺升温回流反应5h，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至2℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用90ml水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶25.5g，hplc：99.7％。
实施例4
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶硫酸盐148g(0.30mol)和水400ml，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得41.2g(0.21mol)。
第二步，在反应釜内，加入41.2g(0.21mol)中间体2，然后加入300ml甲醇和三乙胺31.8g(0.32mol)升温回流反应5h，降温析出固体，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用90ml水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶24.4g，hplc：99.1％。
实施例5
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400ml，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.8g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得47g(0.28mol)。
第二步，在反应釜内，加入47g(0.28mol)中间体2，然后加入300ml乙醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤后滤饼用少量乙醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110ml水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.5g，hplc：99.5％。
实施例6
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400ml，搅拌均匀后，升温至40-45度缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得43g(0.26mol)。
第二步，在反应釜内，加入43g(0.26mol)中间体2，然后加入300ml甲醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用100ml水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶30.2g，hplc：99.7％。
实施例7
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400ml，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气13.7g(0.36mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得48g(0.29mol)。
第二步，在反应釜内，加入48g(0.29mol)中间体2，然后加入300ml甲醇和三乙胺44g(0.44mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110ml水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶32.0g，hplc：99.7％。
实施例8
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢140g(0.30mol)和水400ml，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气13.7g(0.36mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得48g(0.29mol)。
第二步，在反应釜内，加入48g(0.29mol)中间体2，然后加入300ml甲醇和二异丙基乙基胺56.9g(0.44mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110ml水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.5g，hplc：99.8％。
对比实施例1
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶33.3g(0.30mol)，水400ml，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，反应液一直不溶清，液相的跟踪反应有大量的胞嘧啶没有参与反应，通气4h时后发现反应液变黑但是反应液还是没有溶清，液相检测仍然有大量胞嘧啶。
对比实施例2
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶-氟化氢40g(0.30mol)，水400ml，搅拌均匀后，升温至80℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，检测产物主要生成了大量5-氟尿嘧啶。
对比实施例3
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶-盐酸盐44.1g(0.30mol)，水400ml，搅拌均匀后，升温至80℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，检测产物主要为5-氟尿嘧啶。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。