本发明属于小分子化合物合成领域，涉及一种青霉素g亚砜二苯甲酯的合成方法。
背景技术：
头孢菌素是一类重要的抗生素,它抗菌作用强、疗效好、毒性低,有广谱和抗青霉素酶的双重特性。因此,它作为临床的一线用药发展前景十分广阔。现阶段头孢菌素及其中间体如7-avca、7-acca、7-anca和7-amca等主要由7-aca和青霉素为原料来制备。但由于7-aca为原料制备成本很高[1],许多人将目光转移到来源较广、价格相对便宜的青霉素原料上。青霉素g亚砜二苯甲酯作为扩环合成头孢菌素的重要中间体,其合成工艺研究就显得尤为重要。
青霉素g亚砜二苯甲酯是头孢菌素类抗生素一种母核的重要中间体，其分子式为：c29h28n2o5s，分子量为516.61，外观为白色或者类白色粉末，结构式如下：
由青霉素g钾盐制备青霉素亚砜酯工艺通常可分为先酯化后氧化和先氧化后酯化两种。张晓丰等报道了一种青霉素g亚砜二苯甲酯的合成方法，以青霉素g钾(3)为原料,用18％过氧乙酸氧化制得青霉素g亚砜酸(2),再在二氯甲烷溶液中用二苯甲醇酯化制得青霉素g亚砜二苯甲酯(1)。但该方法的总收率仅77.35％(张晓丰，周静，张会良.青霉素g亚砜二苯甲酯的合成研究[j]精细化工中间体,2008,38(4):34-37)。
目前对青霉素g亚砜二苯甲酯氧化过程工艺的研究主要有两方面，一是采用过氧乙酸法，此方法收率高，但是产生大量酸性废水，污染比较严重，且过氧乙酸合成属于高危工艺，过氧乙酸易燃，具有爆炸性，强腐蚀性、强刺激性等特征，不利于操作，安全系数低；二是采用过氧化氢和负载催化剂氧化法，此方法收率低。
综上所述，青霉素g亚砜二苯甲酯的合成，在当前安全，环保日益严峻的形势下，针对现有工艺的缺陷，开发一种收率高，既安全又环保，易于操作，适用用工业化生产的氧化工艺是很有必要的。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种收率高，既安全又环保的青霉素g亚砜二苯甲酯的合成方法。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
一种青霉素g亚砜二苯甲酯的合成方法,其特征在于以化合物2经过硫酸氢甲复合盐氧化得青霉素g亚砜二苯甲酯,反应路线如下:
所述的化合物2优选通过以下路线合成：
所述的青霉素g亚砜二苯甲酯的合成进一步优选依次包括如下步骤：
步骤(a)以化合物1为原料，经过酯化得化合物2：
步骤(b)经过过硫酸氢甲复合盐氧化得化合物3：
所述的氧化反应优选，所使用的2khso5·khso4·k2so4用水溶解，水用量为2khso5·khso4·k2so4重量的4倍，化合物1与2khso5·khso4·k2so4的摩尔比为1:0.6～0.8。
所述的氧化反应温度优选20～30℃，进一步优选20～25℃，反应时间优选5～6h。
步骤(a)的酯化反应中，反应溶剂优选卤代甲烷或卤代乙烷，进一步优选氯代甲烷或氯代乙烷，优选二氯甲烷。
步骤(a)的酯化反应中，化合物1与二苯甲醇、吡啶和甲基磺酰氯的摩尔比优选1:1.0～1.2:1.5～2.0:1.1～1.4。
(a)的酯化反应温度优选0～20℃，进一步优选10～15℃；反应时间优选4～5h。
有益效果：
本发明以青霉素钾盐为起始原料，经过两步合成青霉素g亚砜二苯甲酯，产品纯度99％以上，总摩尔收率95％以上，适用于工业化生产。本发明具有原料易得，收率高，污染少，安全系数高，易于操作等优点。在氧化步骤本发明以过硫酸氢甲复合盐(2khso5·khso4·k2so4)作为氧化剂，具有非常强大而有效的非氯氧化能力，使用和处理过程符合安全和环保要求，利用过硫酸氢甲复合盐作为氧化剂避免了使用过氧乙酸引起的环境污染问题，而且较之过氧化氢和负载催化剂氧化法显著的提高了收率。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容，但所提供的实施例子不应理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
(1)化合物2的合成：
向500ml四口瓶中加二氯甲烷120ml，二苯甲醇(23.2g，0.126mol)，化合物1(40g，0.107mol)降温至15℃，加入吡啶(16g，0.202mol)，控温10～15℃滴加甲基磺酰氯(16g，0.140mol),控制60min滴完，滴加完毕保温4小时。保温结束，加入5％稀硫酸135g洗涤，分出有机相，水相用30ml二氯甲烷萃取，合并有机相得化合物2的二氯甲烷溶液，转入1000ml四口瓶待用。
(2)化合物3的合成：
将上步准备好的化合物2的二氯甲烷溶液，调整温度为22℃。配制过硫酸氢钾复合盐水溶液：500ml烧杯中称取过硫酸氢钾复合盐(45g，0.073mol)，加入水160ml，搅拌溶解。控温20～25℃，向反应液中滴加配制好的过硫酸氢钾复合盐水溶液，控制60min滴完。滴完后保温6小时。分层，分出有机相，有机相减压蒸馏，待二氯甲烷蒸干后，加准备好的甲醇350ml，降温至0℃结晶，抽滤，湿品在50～60℃下真空干燥4.5h，得到53.1g化合物3，摩尔收率95.7％，hplc纯度为99.54％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。