本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种制备ns5a抑制剂-维帕他韦的方法。
背景技术：
hcv病毒共有6种基因型。标准治疗方案为聚乙二醇干扰素(peg-ifn)联合利巴韦林(rbv)，总治愈率不足50％，需坚持足够剂量持续治疗一年以上。需1周注射1次的peg-ifn存在不良反应多、药物相互作用和患者依从性差等缺点，对其临床使用有所限制。因此，可提高治愈率、缩短治疗时间和以全口服形式代替peg-ifn使用的治疗丙肝的直接抗病毒药物(daas)不断出现。
epclusa是吉利德科学公司开发的新型的泛基因型丙肝药，其为ns5b抑制药索非布韦和ns5a抑制药维帕他韦(velpatasvir，vel)组成的复合片剂，每天口服一次。美国fda和欧盟先后在2016年6月和7月分别批准了epclusa用于治疗感染基因1～6型丙型肝炎病毒的成人患者，可单用于没有肝硬化或代偿性肝硬化患者，也可与利巴韦林联用治疗伴有失代偿性肝硬化患者。epclusa在各基因型患者中均获得较好疗效，有望免除基因分型测试，提高丙肝患者治愈率。
但是，现有技术中的维帕他韦合成工艺存在路线复杂，可操作性差，得率较低等缺陷，不适于大规模的生产制备，这在一定程度上限制了该类药物的应用。因此，有必要设计研发一种可简化制备过程，得率较高、适于大规模生产的新的维帕他韦制备工艺。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的问题，本发明公开一种制备ns5a抑制剂-维帕他韦的方法，路线简短，制备条件简单，可操作性增强，适于大规模生产。
本发明的技术方案为：一种制备ns5a抑制剂-维帕他韦的方法，具体的合成路线如下：
其中，x＝cl或br；
r为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苯甲酰基。
具体合成步骤为：
1)中间体vp1的制备：将反应起始原料vpm1、vpm2和vpm3，在碱催化作用下对接反应制备得到中间体vp1；
2)中间体vp2的制备：中间体vp1经脱保护基试剂脱去氨基保护基制备得到中间体vp2；
3)中间体vp3的制备：中间体vp2与胺化合物进行环合制备得到中间体vp3；
4)中间体vp4的制备：中间体vp3与(r)-2-(甲氧羰基氨基)-2-苯基乙酸(vpm4)在缩合剂作用下反应制备得到酰胺化合物中间体vp4；
5)中间体vp4在氧化剂作用下，经氧化反应制备得到velpatasvir。
步骤1中，vpm1的选择范围包括9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5h-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9h)-酮、9-溴-3-(2-氯乙酰基)-10,11-二氢-5h-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9h)-酮；vpm2的选择范围包括(2s,4s)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸、(2s,4s)-1-(苄氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸和(2s,4s)-1-(苯甲酰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。
步骤1中，vpm1、vpm2与vpm3的投料摩尔比为：1:1.02:1.02～1:1.05:1.05。
步骤1中，碱试剂的选择范围包括碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钠；作为优选，碱试剂选择碳酸钾或碳酸铯；碱试剂与vpm1的投料摩尔比为：2:1～3:1。
步骤2中，脱保护基试剂的选择范围包括盐酸、硫酸、醋酸、甲醇钠、乙醇钠、氨气甲醇、钯炭/氢气；作为优选，胺化合物为盐酸、甲醇钠、氨气甲醇或钯炭/氢气。
进一步地，脱保护基试剂为非钯炭的其他物质时，脱保护基试剂与vp1的投料摩尔比为：1.05:1～10.0:1；当脱保护基试剂为钯炭时，钯炭的质量为底物质量的10％。
步骤3中，胺化合物的选择范围包括碳酸铵、甲酸铵、乙酸铵、丙酸铵；作为优选，胺化合物为甲酸铵或乙酸铵；胺化合物与vp2的投料摩尔比为：3.0:1～5.0:1。
步骤4中，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)、n,n'-羰基二咪唑(cdi)或n,n'-二环己基碳酰亚胺(dcc)与1-羟基苯并三唑(hobt)的组合；vp3、vpm4、缩合剂的投料摩尔比为：1.0:1.1:1.5～1.0:1.5:1.8。
步骤5中，氧化剂的选择范围包括二氯二氰基苯醌(ddq)、四氯苯醌；中间体vp4与氧化剂的投料摩尔比为：1.0:1.5～1.0:2.5。
本发明的有益效果为：
1.本发明公开一种制备ns5a抑制剂-维帕他韦的方法，通过一锅法将三个主要片段进行对接耦合，构建维帕他韦母核结构，再经脱保护、环合、取代和氧化反应即可制备得到维帕他韦及其衍生物，整体制备路线得到较大简化，且反应条件简单，可操作增强，产品得率高，更加适合于大规模工业化生产，有益于该药物的扩大化应用；
2.本发明公开的制备路线中通过氨基保护基将四氢吡咯环上氮原子进行保护，有效地减少副反应的发生和杂质的生产，中间体产品易处理纯化。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。
实施例1：
合成路线如下：
步骤一、vp1的制备：
室温下，在1000ml反应瓶中加入9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5h-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9h)-酮(vpm1)(20g，45mmol，1.0eq)、(2s,4s)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸(vpm2)(11.6g，46mmol，1.02eq)、碳酸铯(29.3g，90mmol，2.0eq)和300ml四氢呋喃，搅拌，升温至50-55℃反应，tlc监控反应。tlc显示原料vpm2反应剩余在2％以下时，降至30-35℃，然后滴加100mlvpm3的四氢呋喃溶液(13.2g，46mmol，1.02eq)。滴毕，升温至50-55℃反应，tlc监控反应。反应完毕，冷却至室温，加入500ml水和500ml乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入400ml正庚烷打浆，抽滤，烘干得到31.9g固体产品vp1，收率86％。
步骤二、vp2的制备：
在500ml反应瓶中加入中间体vp1(31.9g，38mmol，1.0eq)和200ml乙醇，搅拌溶解，降温至0-5℃，缓慢滴加配制好的8ml5n盐酸溶液(38mmol，1.05eq)。滴毕，升温至75-80℃反应，tlc监控反应。反应完毕，加入500ml水，搅拌，滴加20％氢氧化钠溶液至近中性，再用异丙醚(200ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入300ml乙醚打浆，抽滤，烘干得到25.8g固体产品vp2，收率92％。
步骤三、vp3的制备：
在500ml反应瓶中加入中间体vp2(25.8g，35mmol，1.0eq)，甲酸铵(6.7g，105mmol，3.0eq)和200ml乙二醇甲醚，搅拌，升温至100-105℃反应，tlc监控反应。反应完毕，降至30-35℃，加入150ml水进行淬灭，搅拌，分出有机相，水层用甲苯(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入200ml正己烷打浆，抽滤，烘干得到21.2g固体产品vp3，收率87％。
步骤四、vp4的制备：
在500ml反应瓶中加入中间体vp3(21.2g，31mmol，1.0eq)，中间体vpm4(7.1g，34mmol，1.1eq)和200ml二氯甲烷，搅拌溶解，再加入edci(8.9g，47mmol，1.5eq)和hobt(6.3g，47mmol，1.5eq)，升温至30-35℃反应，tlc监控反应。反应完毕，加入100ml10％乙酸水溶液和200ml二氯甲烷，搅拌30min分层取有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml×1)，饱和氯化钠水溶液(100ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用200ml乙酸乙酯和正己烷(2:1)重结晶，得到23.3g固体产品vp4。收率：86％。
步骤五、velpatasvir的制备：
氮气保护下，在500ml反应瓶中加入中间体vp4(23.3g，26mmol，1.0eq)、200ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入冰醋酸，再滴加50mlddq的四氢呋喃溶液(8.9g，39mmol，1.5eq)。滴毕，在0-5℃下反应，tlc监控反应。反应完毕，滴加10％氢氧化钠溶液调ph近中性，加入150ml水和300ml二氯甲烷，搅拌，静置分层；水层再用二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(200ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用200ml异丙醇和水(2:1)重结晶，得到20.7gvelpatasvir固体产品。收率：89％。
实施例2：
合成路线如下：
步骤一、vp1的制备：
室温下，在1000ml反应瓶中加入9-溴-3-(2-氯乙酰基)-10,11-二氢-5h-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9h)-酮(vpm1)(30g，74mmol，1.0eq)、(2s,4s)-1-(苄氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸(vpm2)(22.9g，78mmol，1.05eq)、碳酸钾(30.6g，222mmol，3.0eq)和400ml乙腈，搅拌，升温至50-55℃反应，tlc监控反应。tlc显示原料vpm2反应剩余在2％以下时，降至30-35℃，然后滴加100mlvpm3的乙腈溶液(22.3g，78mmol，1.05eq)。滴毕，升温至50-55℃反应，tlc监控反应。反应完毕，冷却至室温，加入500ml水和600ml乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入500ml正己烷打浆，抽滤，烘干得到51.1g固体产品vp1，收率88％。
步骤二、vp2的制备：
在500ml反应瓶中加入中间体vp1(51.1g，59mmol，1.0eq)5.1g钯炭和300ml甲醇，搅拌，氮气置换，然后通氢气反应，升温至35-40℃反应，tlc监控反应。反应完毕，降至室温，抽滤，滤饼回收水封保存，滤液减压浓缩至干，烘干得到41g固体产品vp2，收率95％。
步骤三、vp3的制备：
在1000ml反应瓶中加入中间体vp2(41g，56mmol，1.0eq)，乙酸铵(21.5g，280mmol，5.0eq)和400ml乙二醇乙醚，搅拌，升温至100-105℃反应，tlc监控反应。反应完毕，降至30-35℃，加入300ml水进行淬灭，搅拌，分出有机相，水层用甲苯(200ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入500ml正己烷打浆，抽滤，烘干得到33.3g固体产品vp3，收率86％。
步骤四、vp4的制备：
在1000ml反应瓶中加入中间体vp3(33.3g，48mmol，1.0eq)，中间体vpm4(13g，63mmol，1.3eq)和300ml二氯甲烷，搅拌溶解，再加入cdi(13.9g，86mmol，1.8eq)和hobt(11.6g，86mmol，1.8eq)，升温至30-35℃反应，tlc监控反应。反应完毕，加入200ml10％乙酸水溶液和300ml二氯甲烷，搅拌30min分层取有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml×1)，饱和氯化钠水溶液(200ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用300ml乙酸乙酯和正己烷(2:1)重结晶，得到36.2g固体产品vp4。收率：85％。
步骤五、velpatasvir的制备：
氮气保护下，在1000ml反应瓶中加入中间体vp4(36.2g，40mmol，1.0eq)、300ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入冰醋酸，再滴加150ml四氯苯醌的四氢呋喃溶液(24.6g，100mmol，2.5eq)。滴毕，在0-5℃下反应，tlc监控反应。反应完毕，滴加10％氢氧化钠溶液调ph近中性，加入200ml水和400ml二氯甲烷，搅拌，静置分层；水层再用二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(300ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用300ml异丙醇和水(2:1)重结晶，得到32.5gvelpatasvir固体产品。收率：90％。
实施例3：
合成路线如下：
步骤一、vp1的制备：
室温下，在500ml反应瓶中，分别将9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5h-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9h)-酮(vpm1)(15g，33mmol，1.0eq)、(2s,4s)-1-(苯甲酰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸(vpm2)(9.2g，35mmol，1.05eq)、碳酸铯(23.3g，66mmol，2.0eq)和200ml四氢呋喃，搅拌，升温至50-55℃反应，tlc监控反应。tlc显示原料vpm2反应剩余在2％以下时，降至30-35℃，然后滴加80mlvpm3的四氢呋喃溶液(10g，35mmol，1.05eq)。滴毕，升温至50-55℃反应，tlc监控反应。反应完毕，冷却至室温，加入300ml水和400ml乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(150ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入300ml正庚烷打浆，抽滤，烘干得到24.2g固体产品vp1，收率86％。
步骤二、vp2的制备：
在500ml反应瓶中加入中间体vp1(24.2g，29mmol，1.0eq)和200ml甲醇，搅拌溶解，降温至0-5℃，缓慢加入145ml2n盐酸溶液(290mmol，10.0eq)。加毕，升温至20-25℃反应，tlc监控反应。反应完毕，减压蒸除溶剂，残留物中加入200ml甲叔醚打浆，抽滤，烘干得到19.1g固体产品vp2，收率90％。
步骤三、vp3的制备：
在500ml反应瓶中加入中间体vp2(19.1g，26mmol，1.0eq)，甲酸铵(6.6g，104mmol，4.0eq)和200ml乙二醇甲醚，搅拌，升温至100-105℃反应，tlc监控反应。反应完毕，降至30-35℃，加入150ml水进行淬灭，搅拌，分出有机相，水层用甲苯(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入150ml正庚烷打浆，抽滤，烘干得到15.3g固体产品vp3，收率85％。
步骤四、vp4的制备：
在500ml反应瓶中加入中间体vp3(15.3g，22mmol，1.0eq)，中间体vpm4(6.9g，33mmol，1.5eq)和200ml二氯甲烷，搅拌溶解，再加入dcc(8.2g，40mmol，1.8eq)和hobt(5.4g，40mmol，1.8eq)，升温至30-35℃反应，tlc监控反应。反应完毕，加入80ml10％乙酸水溶液和200ml二氯甲烷，搅拌30min分层取有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml×1)，饱和氯化钠水溶液(100ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用150ml乙酸乙酯和正己烷(2:1)重结晶，得到17.2g固体产品vp4。收率：88％。
步骤五、velpatasvir的制备：
氮气保护下，在500ml反应瓶中加入中间体vp4(17.2g，19mmol，1.0eq)、200ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入冰醋酸，再滴加50mlddq的四氢呋喃溶液(8.6g，38mmol，2.0eq)。滴毕，在0-5℃下反应，tlc监控反应。反应完毕，滴加10％氢氧化钠溶液调ph近中性，加入100ml水和300ml二氯甲烷，搅拌，静置分层；水层再用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(150ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用150ml异丙醇和水(2:1)重结晶，得到15.1gvelpatasvir固体产品。收率：88％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。但是以上所述仅为本发明的具体实施例，本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在不脱离本发明的技术方案下得出的其他实施方式均应涵盖在本发明的专利范围之中。