本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种合成及精制(s)-普瑞巴林的方法。
背景技术：
普瑞巴林((s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoicacid)，化学名为(s)-(-)-3-氨甲基-5-甲基己酸，其具体结构式如下式，由于普瑞巴林与γ-氨基丁酸(gaba)具有类似结构的物质，会竞争性地与gaba受体结合产生抑制兴奋传导的作用，因此在临床上常作为抗癫痫及治疗神经疼痛的药物。
近年来癫痫已是当今医学面对的难题，它是一种神经系统发作性疾病，是神经系统常见疾病之一，目前市场上抗癫痫的药物较多，加巴喷丁治疗神经性疼痛临床报道很多，普瑞巴林结构与加巴喷丁不同，止痛效果要优于加巴喷丁，已得到临床试验证明，同时普瑞巴林已在英国、美国等多个国家获批上市。
目前，已有众多现有文献报道了普瑞巴林的制备方法，例如公开号为cn106748850a和cn109678737a的专利申请文献均公开了以(r)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在次氯酸钠和碱金属氢氧化物的作用下发生霍夫曼重排得到普瑞巴林。
但是，在上述以(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料，经过hoffman降解合成(s)-普瑞巴林的工艺过程中，发现有普瑞巴林环化物(s)-4-异丁基-2-吡咯烷酮形成，其存在大大影响了普瑞巴林的收率和纯度，该环化物的具体结构式如下：
为了去除普瑞巴林制备过程中产生的杂质，进一步提高目标产物普瑞巴林的纯度和收率，本发明提供了一条能工业化生产高纯度、高收率的普瑞巴林的合成路线。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供了一种一种合成及精制(s)-普瑞巴林的方法，该方法进一步提高了(s)-普瑞巴林的纯度和收率，且该方法操作简单、制备成倍低，非常适合工业化大规模生产应用。
本发明采用的技术方案如下：
一种合成及精制(s)-普瑞巴林的方法，包括以下步骤：
(1)重排环合：在碱的水溶液中，将(r)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸盐水溶液进行重排反应，得到的重排反应液再升温回流3～20h闭环，萃取产物、蒸干溶剂得到(s)-4-异丁基-2-吡咯烷酮；
(2)将(s)-4-异丁基-2-吡咯烷酮与无机酸水溶液进行水解反应，再加入无机碱中和后得到(s)-普瑞巴林粗品，再经过重结晶得到普瑞巴林精品。
具体反应式如下:
(一)步骤(1)中：
所述的碱为水溶性碱金属氢氧化物，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，进一步优选为氢氧化钠。
所述的碱性水溶液的质量分数为5～40％，优选为25～35％。所述的次氯酸钠水溶液的质量分数为5～15％。
以有效成分计，所述的(r)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸盐和碱的摩尔比为1：0.9～3.0：2～10，优选为1：1.0～1.1：、、。
所述重排反应具体包括：将(r)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸加入到碱的水溶液中，20℃以下滴加次氯酸盐水溶液，滴加完毕后保温反应1～2h，再升温至30～80℃保温1～2h，再降温至10～35℃，加入无机酸调节反应体系的ph值得到重排反应液。
优选地，将(r)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸加入到碱的水溶液中，-5～0℃滴加次氯酸盐水溶液，滴加完毕后保温反应1～2h，先升温至40～50℃保温1～2h，再降温至10～20℃，加入无机酸调节反应体系的ph值得到重排反应液。
所述升温的速率为2～10℃/h，优选的升温速率为4～6℃/h。
所述的无机酸为盐酸、硫酸或磷酸，优选为盐酸。所述的ph值为7～12，优选为8.5～9.5。
优选地，将重排反应液升温至90～110℃回流反应8～20h，利用与水不相容的溶剂萃取产物，蒸干溶剂后得到(s)-4-异丁基-2-吡咯烷酮。
所述的与水不相容的溶剂为氯代烃、多氯代烃、芳香烃、醚类或脂类溶剂。所述的溶剂具体为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或甲苯，优选为二氯甲烷或三氯甲烷。所述溶剂的用量为(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的1～20倍。
(二)步骤(2)中：
优选地，将(s)-4-异丁基-2-吡咯烷酮与无机酸水溶液混合后升温至80～140℃回流5～24h进行水解反应。优选的水解温度为105～115℃。
所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的至少一种，优选为盐酸。所述无机酸的质量浓度为5～50％，优选为10％～30％。
所述的(s)-4-异丁基-2-吡咯烷酮与无机酸的摩尔比为1：1.5～15，优选为1：4～8。
优选地，加入无机碱调节ph至5.0～6.5后，再降温至-10～30℃搅拌1～2h后过滤得到(s)-普瑞巴林粗品。
所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水或三乙胺。
所述重结晶具体包括：将(s)-普瑞巴林粗品与醇溶液混合后加入脱色剂，依次经过升温回流脱色、过滤、冷却结晶、过滤干燥，得到普瑞巴林精品。
所述的醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇中至少一种醇的水溶液，醇溶液的体积浓度为30～90％。
所述的脱色剂为活性炭、打孔吸附树脂或硅藻土。
所述升温回流脱色的温度为60～110℃，时间为0.5～1h，该温度一般为溶剂的回流温度，以溶清温度为准。
所述的冷却指将滤液的温度降到-15～15℃，优选为-5～5℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明在精制过程中，将含有杂质(s)-4-异丁基-2-吡咯烷酮的(s)-普瑞巴林粗品先转化为高纯度的(s)-4-异丁基-2-吡咯烷酮，再进行水解开环即可制得高纯度的(s)-普瑞巴林，其不仅大大提高了摩尔收率，还简化了工艺步骤，具有极大的经济效益。
(2)本发明合成和精制反应条件均较温和，反应稳定可控，不需要特殊的试剂和反应条件，且所用原料少、所需步骤也较少，整条路线的收率高达80％以上，副产物少，产品纯度高达99.9％以上，制得了(s)-普瑞巴林精品，能实现(s)-普瑞巴林的精品化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明研究作进一步阐述，但是这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
(1)制备(s)-4-异丁基吡咯烷-2-酮：
向1000ml烧瓶中加入250ml水、70g氢氧化钠，搅拌至溶解，冷却至-5℃-0℃，再向混合体系中分批加入100g(0.53mol)(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(cas181289-33-8)，加入过程中保持反应温度在0℃以下，再滴加质量分数为11.4％的次氯酸钠水溶液355g，加完后在-10℃-0℃条件下保温2h，再缓慢升温至40-50℃，保温反应5h，再降温至15℃，滴加约55ml浓盐酸调节ph至8.5-9.0，得到重排反应液；
于室温下，将得到重排反应液搅拌加热至100-108℃回流，回流反应12h，冷却至室温，用200ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水mgso4干燥，减压浓缩，得到72.54g高纯度的(s)-4-异丁基吡咯烷-2-酮，hplc纯度为99.82％，摩尔收率为96.34％。
(2)制备(s)-普瑞巴林粗品：
将70g步骤(1)制得的(s)-4-异丁基吡咯烷-2-酮与100g浓盐酸混合，升温到100-106℃回流，回流反应10h，冷却后加50ml水稀释，30％氢氧化钠溶液调节ph值至5.8-6.2，降温至0℃，搅拌2h，过滤，水洗滤饼，得到77.8g(s)-普瑞巴林粗品，收率为98.6％，hplc纯度为99.56％。
(3)制备(s)-普瑞巴林精品：
将70g步骤(2)制得的(s)-普瑞巴林粗品与1000ml80％的乙醇溶液混合，加入5g粉末状活性炭，升温至回流，78-84℃回流脱色0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至-5-0℃，保温2小时后过滤，80％乙醇洗涤滤饼，60℃干燥至恒重，得到60.2g(s)-普瑞巴林精品，重结晶收率88％，hplc纯度为99.92％。
以(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料合成及精制得到高纯度(s)-普瑞巴林精品的工艺中，总收率为83.6％。
实施例2：
(1)制备(s)-4-异丁基吡咯烷-2-酮：
向1000ml烧瓶中加入250ml水、75g氢氧化钠，搅拌至溶解，冷却至-15℃-0℃，再向混合体系中分批加入100g(0.53mol)(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(cas181289-33-8)，加入过程中保持反应温度在0℃以下，再滴加质量分数为12％的次氯酸钠水溶液350g，加完后在-10℃-0℃条件下保温1.5h，再自然升温至70-80℃，保温1.5h，再降温至15℃，滴加约55ml浓盐酸调节ph至8.5-9.0，得到重排反应液；
于室温下，将得到重排反应液搅拌加热至100-108℃回流，回流反应12h，冷却至室温，用200ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水mgso4干燥，减压浓缩，得到68.65g高纯度的(s)-4-异丁基吡咯烷-2-酮，hplc纯度为99.82％，摩尔收率为95.05％。
(2)制备(s)-普瑞巴林粗品：
将65g步骤(1)制得的(s)-4-异丁基吡咯烷-2-酮与65g浓盐酸混合，升温到100-106℃回流，回流反应10h，冷却后加50ml水稀释，30％氢氧化钠溶液调节ph值至5.8-6.2，降温至0℃，搅拌2h，过滤，水洗滤饼，得到得到71.9g(s)-普瑞巴林粗品，收率为98.1％，hplc纯度为99.43％。
(3)制备(s)-普瑞巴林精品：
将70g步骤(2)制得的(s)-普瑞巴林粗品与1000ml60％的异丙醇溶液混合，加入5g粉末状活性炭，升温至回流，80-85℃回流脱色0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至-5-0℃，保温2小时后过滤，60％异丙醇洗涤滤饼，60℃干燥至恒重，得到60.6g(s)-普瑞巴林精品，重结晶收率88.6％，hplc纯度为99.95％。
以(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料合成及精制得到高纯度(s)-普瑞巴林的工艺中，总收率为82.6％。
实施例3
(1)制备(s)-4-异丁基吡咯烷-2-酮：
向1000ml烧瓶中加入250ml水、70g氢氧化钠，搅拌至溶解，冷却至-5℃-0℃，再向混合体系中分批加入100g(0.53mol)(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(cas181289-33-8)，加入过程中保持反应温度在0℃以下，再滴加质量分数为11.4％的次氯酸钠水溶液365g，加完后在-10℃-0℃条件下保温2h，再缓慢升温至70-80℃，保温反应10h，再降温至15℃，滴加约60ml浓盐酸调节ph至9.0-9.5，得到重排反应液。
于室温下，将得到重排反应液，搅拌加热至100-108℃回流，回流反应10h，冷却至室温，用200ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水mgso4干燥，减压浓缩，得到73.14g高纯度的(s)-4-异丁基吡咯烷-2-酮，hplc纯度为99.91％，摩尔收率为94.4％。
(2)制备(s)-普瑞巴林粗品：
将70g步骤(1)制得的(s)-4-异丁基吡咯烷-2-酮与140g浓盐酸混合，升温到100-106℃回流，回流反应10h，冷却后加50ml水稀释，30％氢氧化钠溶液调节ph值至5.8-6.2，降温至0℃，搅拌2h，过滤，水洗滤饼，得到76.7g(s)-普瑞巴林粗品，收率为97.8％，hplc纯度为99.82％。
(3)制备(s)-普瑞巴林精品
将70g步骤(2)制得的(s)-普瑞巴林粗品与1000ml80％的甲醇溶液混合，加入5g粉末状活性炭，升温至回流，64-68℃回流脱色0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至-5-0℃，保温2小时后过滤，80％甲醇洗涤滤饼，60℃干燥至恒重，得到59.8g(s)-普瑞巴林精品，重结晶收率87.4％，hplc纯度为99.95％。
以(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料合成及精制得到高纯度(s)-普瑞巴林精品的工艺中，总收率为80.7％。
对比例1
(1)制备(s)-普瑞巴林粗品：
向1000ml烧瓶中加入250ml水、70g氢氧化钠，搅拌至溶解，冷却至-5℃-0℃，再向混合体系中分批加入100g(0.53mol)(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(cas181289-33-8)，加入过程中保持反应温度在0℃以下，再滴加质量分数为11.4％的次氯酸钠水溶液355g，加完后在-10℃-0℃条件下保温2h，再缓慢升温至40-50℃，保温反应5h，再降温至15℃，滴加约55ml浓盐酸调节ph至5.8-6.2，降温至0℃，搅拌2h，过滤，水洗滤饼，得到71.8g(s)-普瑞巴林粗品，收率为84.4％，hplc纯度为99.15％；
(2)制备(s)-普瑞巴林精品
将70g步骤(1)制得的(s)-普瑞巴林粗品与1000ml80％的甲醇溶液混合，加入5g粉末状活性炭，升温至回流，64-68℃回流脱色0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至-5-0℃，保温2小时后过滤，80％甲醇洗涤滤饼，60℃干燥至恒重，得到59.6g(s)-普瑞巴林精品，重结晶收率85.1％，hplc纯度为99.88％。
以(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料合成及精制得到高纯度(s)-普瑞巴林精品的工艺中，总收率为71.8％，对比例的摩尔收率及纯度都偏低，不适合工业化大规模生产。
以上本发明实施例对合成及精制(s)-普瑞巴林的方法进行了具体说明，仅表示了本发明选定的实施例，并非是限制要求本发明的范围。对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例的思想而做出的其他实施例，均属于本发明的保护范围。