本发明涉及一种已知化合物的合成方法，具体地说是一种高效合成aramchol的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
非酒精性脂肪肝(nafld)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，近几年来一直危害着人类健康，在美洲一跃成为第二大肝病类型，在我国也是越来越受到重视的慢性肝脏疾病。由于市场上缺少能有效治疗非酒精性脂肪肝炎的药物，临床上仅仅使用减肥药物(如奥利司他和西布曲明等)、调节脂代谢紊乱药物(如胰岛素增敏剂二甲双胍以及噻唑烷二酮类药物)以及护肝抗炎类药物(如维生素e，熊去氧胆酸等)等来缓解非酒精性脂肪肝病。所以开发新型的更有效果的治疗非酒精性脂肪肝病的药物变得尤为迫切。
通过饱和脂肪酸与胆酸衍生物偶联形成的脂肪酸胆汁酸偶合物(fattyacidbileacidconjugates，fabacs)是近年来被开发的一类用于治疗非酒精性脂肪肝炎的化合物。以色列galmed公司开发了一种fabacs类脂肪肝治疗药物aramchol，是一种胆酸通过酰胺键与花生酸偶合相连的化合物，其化学名称为3β-花生酰氨基-7α,12α-二-羟基-5β-胆甾烷-24-酸(下式ⅰ)，目前已经进入ⅱ期临床研究，同时此药已经被证明具有治疗胆固醇型胆结石和动脉粥样硬化的潜力。
对于aramchol的合成，已报道的主要的路线有以下几条：
路线1：先将胆酸与对甲苯磺酰氯反应，胆酸的3-位羟基生成相应的对苯磺酸酯，所得中间体再和叠氮化钠发生亲核取代反应生成相应的3-叠氮基胆酸，再经催化还原将叠氮基还原为氨基，最后与二十烷酰氯反应生成目标化合物aramchol。此合成路线反应步骤少，工艺路线短，操作较简单。但由于胆酸中的羧基和其他羟基也能与对甲苯磺酰氯反应，反应的选择性不好，导致副反应较多，中间体不易分离纯化，最终产物aramchol收率低，杂质含量高。为了使得中间体和产品更容易分离，减少副反应，有文献报道先将胆酸的羧基进行酯化反应保护，后续再脱保护处理。这种策略可以减少和羧基反应产生的副反应，也可以使反应中间体分离变得相对容易；但是胆酸的三个羟基依然裸露，与甲苯磺酰氯反应时有三个活性位点，对三个羟基选择性不高，依然有较多的副反应产生。
路线2：为了提升目标产物的收率，研究开发了9步反应合成路线。即先将胆酸的羧基进行甲酯化保护，然后使用乙酸酐将胆酸的三个羟基全部乙酰化保护，再在特定条件下选择性地脱除3-位羟基的乙酰保护基；再用对甲苯磺酰氯与胆酸的3-位羟基反应，活化的3-位羟基与叠氮化钠进行亲核取代，再经过加氢还原和酯水解脱除7-位和12-位羟基上的乙酰基保护，得到aramchol合成的关键中间体3-氨基胆酸甲酯，再经过酰胺化和酯水解反应，得到目标药物分子aramchol。
路线2的反应条件整体温和可控、安全可靠、重现性较好、副反应较少。但是该路线步骤太长，成本高，收率较低(以胆酸计aramchol总收率只有12.7％)。反应过程中物料难以循环，消耗大量的中间原料，原子利用率太低，环境污染较大。此路线只适合在实验室小批量合成，对于工业化大量制备受到限制。
线路3：本课题组在cn109503693a中报道了利用胆酸和花生酸为原料，通过胆酸分子的三个羟基的空间位置和活性的差异，利用用特定结构的烷基苯磺酰氯，在叔胺类有机碱存在条件下，选择性地和胆酸分子的3-位羟基反应，再通过nan3与之发生亲核取代反应，生成3β-叠氮基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯；通过pt/c催化加氢还原生)，与花生酰氯的酰胺化后反应得到3β-花生酰胺基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯，最后在合适条件下水解酯基，脱除甲酯保护即可得到目标产物aramchol的方法。
此路线合成aramchol反应步骤少，工艺路线短，选择性高，最终产品质量高。但是在后续的研究中发现，在烷基苯磺酰氯取代胆酸甲酯的3c-位羟基时，转化率相对较低，分离处理时，乳化现象较为严重。在花生酰氯和氨基进行酰胺化反应的过程中，酰氯会部分和胆酸分子的7c-位和12c-位的羟基反应，造成不必要的副反应，影响最终的产品的收率和质量。为此，为提升反应收率，保证产品质量，工业路线更加符合工业生产需要，实施对游离的羟基的保护与脱除十分必要。
羟基的保护方法主要有成酯和成醚，酯在中性过酸性条件下比较稳定，因此可利用生成酯的方法保护对酸敏感的羟基。常用的这类保护基有：乙酰基-coc2h5、甲酰基-coch3、三溴乙氧羰基、三氯乙氧羰基等等。保护醇类roh常用的另外一种方式是制成醚类(ror′)，成醚保护对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。常用的有甲醚类roch3、苄基醚类、三苯甲基醚类、烷基硅基醚类、四氢吡喃醚、烯丙基醚类等等。
技术实现要素：
cn109503693a中报道的利用胆酸和花生酸为原料合成aramchol的工艺虽然整体收率得到提升，但是还存在几大问题，限制着aramchol的大批量生产。主要包括：
1、由于胆酸分子中的7位和12位羟基的裸露，导致中间体后处理时候乳化现象比较严重，分离比较困难，不利于大量生产操作。
2、在花生酰氯与氨基发生酰胺化反应的过程中，酰氯可以和羟基进行反应，导致副反应较多，产物收率和质量下降。
本发明针对上述问题，提供了一种高效合成aramchol的方法。本发明在cn109503693a中报道的路线基础上，采用合适的羟基保护基和反应条件，在得到3α-o-烷基苯磺酰基胆酸甲酯中间体后对游离的羟基进行保护，在酰胺化反应结束之后再脱除，这样就可以有效避免酰氯和游离羟基的副反应，以及反应过程中乳化现象严重，分离困难的问题。
选用不同的保护方式和所需保护的醇羟基的性质、位阻、体系中其他基团影响，以及反应条件、酸碱性、选择性、脱除条件等息息相关。我们综合考虑aramchol合成条件、所需保护羟基的性质和化学环境、各个中间体结构以及脱保护条件，我们在选择性获得3α-o-烷基苯磺酰基胆酸甲酯中间体后，将游离的羟基进行保护(下式2)，在此步骤选择羟基保护，要求保护基对酸和碱都拥有一定的稳定性，且需要耐热，不易氢解等。由于3α-o-烷基苯磺酰基胆酸甲酯分子中的7位和12位的羟基的空间位阻较大，故不宜选择对空间位阻敏感的保护基。为提升羟基反应活性，提升转化率，需要加入适量催化剂催化反应。
相关合成路线如下：
其中r为1-5个碳的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等)或者1-5个碳的酰基(如甲酰基、乙酰基等)。
本发明高效合成aramchol的方法，包括如下步骤：
步骤1：中间体b的合成
本步骤采用成熟的酯化反应将胆酸的羟基进行保护，室温条件下，以甲醇为溶剂，胆酸和缩合剂乙酰氯1:2反应6h，反应结束后将反应液缓慢倒入大量饱和nahco3溶液中，抽滤，分别用去离子水和饱和食盐水洗涤3次，将所得白色烘干得到中间体b——胆酸甲酯；
本步骤的详细制备过程参见cn109503693a。
步骤2：中间体c的合成
本步骤使用特定结构的烷基苯磺酰氯(如对叔丁基苯磺酰氯)和中间体b为原料，在催化剂dmap以及缚酸剂季胺碱存在的条件下选择性的与胆酸甲酯的3-位羟基进行磺酰酯化反应，反应结束后通过柱层析分离，获得纯净的中间体c。
所述烷基苯磺酰氯的结构如下：
在上述特定结构的烷基苯磺酰氯中，r1、r2、r3、r4为h或小体积烷基取代基，其中小体积烷基取代基指小于3个c的直链烷基，如-ch3、-ch2ch3等。r1、r2、r3、r4采用单取代或者双取代的取代形式，即r1、r2、r3、r4中的一个或两个为小体积烷基取代基，其他均为h，取代基优选在在磺酰氯的邻位或间位。如邻甲基苯磺酰氯、间甲基苯磺酰氯或2,4-二甲基苯磺酰氯等；优选邻甲基苯磺酰氯。
在上述特定结构的烷基苯磺酰氯中，对位上r5为h或大体积取代基，其中大体积取代基是指大于3个c的非直链烷基，如r5为叔丁基、叔戊基、异丁基或新戊基等；优选叔丁基或叔戊基。
当r5为大体积取代基时，r1、r2、r3、r4均为h。
本步骤的详细制备过程参见cn109503693a。
步骤3：中间体d合成
此步骤选择羟基保护，要求保护基对酸和碱都拥有一定的稳定性，且需要耐热，不易氢解等，大多数硅醚保护基对酸敏感，对酸稳定的硅醚体积较大，空间位阻效应较大，不宜选用，故本步骤通过生成酯或者烷基醚的方式来对羟基进行保护。
成酯保护：
此步骤中r基团为1-5个碳的酰基(如甲酰基、乙酰基等)。
将中间体c和酰化试剂按照摩尔比1：1-1:2溶解在溶剂中，加入1％-10mol％的催化剂催化反应并加入与中间体c等摩尔的碱作为缚酸剂，搅拌反应，待反应结束后，加入适量二氯甲烷，在冰浴条件下用盐酸调节ph值，分液后，用饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相，经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去溶剂，即可得到中间体d的粗产品。
所述酰化试剂可选择1-5个c的酰氯、酸酐、酸等，如甲酸、乙酰氯、三氯乙氧甲酰氯、三溴乙氧甲酰氯、乙酸酐或甲酸乙酸酐等，优选乙酸酐或甲酸。
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、吡啶、、呋喃等中的一种或几种的组合，优选二氯甲烷、甲基叔丁基醚、吡啶中的一种或几种的组合。
所述缚酸剂为季胺类碱，如三乙胺、吡啶、吡嗪、嘧啶、芳基、烷基叔胺，如三叔丁基胺、二乙基苯基胺、二叔丁基苄基胺、三苯基胺等，优选吡啶或三乙胺。
所述催化剂选自dmap(4－二甲胺基吡啶)、dcc(二环己基碳二亚胺)、dic(n,n'-二异丙基碳二亚胺)、edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)等中的一种或几种的组合，优选dmap。
在上述成酯保护反应中，反应温度控制在0-60℃，优选20-30℃。
在上述成酯保护反应中，反应体系ph值>7，优选11-14。
在上述成酯保护反应中，催化剂用量控制在羟基摩尔数的0.1-2倍，优选0.5-1eq。
成醚保护：
此步骤中r基团为1-5个碳的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等)。
将中间体c和卤代烷烃按照摩尔比1：1-1:2溶解在溶剂中，加入1％-10mol％的催化剂催化反应并加入与中间体c等摩尔的碱作为缚酸剂搅拌反应，待反应结束后，加入适量二氯甲烷，在冰浴条件下用盐酸调节ph，分液后，用饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相，经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去溶剂，经柱层析分离，即可得到中间体d。
所述卤代烷烃选择空间体积较小的卤代烃，如碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷或溴丙烷等，优选碘甲烷。
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、甲基叔丁基醚、dmf等中的一种或几种的组合，优选三氯甲烷或dmf。
所述缚酸剂选择季胺类碱，如三乙胺、吡啶、dmf、吡嗪、嘧啶、芳基、烷基叔胺，如三叔丁基胺、二乙基苯基胺、二叔丁基苄基胺、三苯基胺等，优选dmf或三乙胺。
所述催化剂选择氧化银、氯化银或碘化银等，优选氧化银。
在上述成醚保护反应中，反应温度控制在10-80℃，优选30-40℃。
在上述成醚保护反应中，反应体系ph值>7，优选11-14。
在上述成醚保护反应中，催化剂用量控制在羟基摩尔数的1％-20％，优选10％。
步骤4：中间体e合成
将中间体d和等摩尔的氯化铵以及5-10eq(中间体d摩尔量计算)的叠氮化钠溶解在无水dmf中，加热到120℃-130℃搅拌回流5-8小时，反应结束后将反应液倒入冰水中淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，分液，收集有机相，蒸发有机溶剂，得酒红色油状液体，色谱柱分离提纯得到中间体e。
步骤5：中间体f合成
以中间体e为原料，以甲醇为溶剂，10％的pt/c作为催化剂，再通入足量的氢气，室温条件下反应60h；反应结束后滤除催化剂，蒸去甲醇，可得白色粉末，色谱柱分离提纯得到中间体f。
参考文献：porevs,aherng,kumarm,etal.designandsynthesisoffluconazole/bileacidconjugateusingclickreaction[j].tetrahedron,2006,62(48):11178-11186.
步骤6：中间体g的合成
本步骤先将花生酸在n2保护条件下和socl2回流获得花生酰氯，再减压蒸去socl2后，将所得产物溶解在二氯甲烷中，并缓慢滴加到溶有中间体f和2eq(以中间体f计)的三乙胺的无水dmf溶液中，室温条件下反应12h；反应结束后加入二氯甲烷溶解，再依次用5％的稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，色谱柱分离提纯得到中间体g。
参考文献：冯乙巳，浦同俊等.一种利用花生酸和胆酸合成aramchol的新工艺.cn109503693a。
步骤7：目标产物的合成
本步骤先脱除羟基的保护，再脱除甲酯的保护。
当r基团为1-5个碳的酰基时，脱除羟基保护基可选择甲醇钠或者乙醇钠和中间体g溶解于甲醇或乙醇中，加热回流12h即可，反应结束后除去溶剂，用清水洗涤固体残留物，烘干。将烘干的固体溶解到甲醇溶液中，分三次共加入中间体g摩尔量的1.5eq的naoh，30℃条件下搅拌反应12h，反应结束后除去甲醇，加入蒸馏水溶解，搅拌均匀，调节ph为1-2，析出白色物质，再用乙酸乙酯萃取处理，蒸去溶剂，色谱柱分离提纯得到目标产物。
当r基团为1-5个碳的烷基时，通常使用lewis酸，如bbr3及me3sii等在水溶液中加热搅拌脱除，同样所得固体经过洗涤干燥后，再将烘干的固体溶解到甲醇溶液中，分三次共加入中间体g摩尔量的1.5eq的naoh，30℃条件下搅拌反应12h，反应结束后除去甲醇，加入蒸馏水溶解，搅拌均匀，调节ph为1-2，析出白色物质，再用乙酸乙酯萃取处理，蒸去溶剂，色谱柱分离提纯得到目标产物。
参考文献：蓝竹,樊士勇,史卫国,etal.脂代谢调节药物花生酸-胆酸偶合物aramchol的合成[j].中国药学杂志,2013,48(11):920-923.
本发明的有益效果体现在：
1、成功解决反应过程中乳化严重，分离困难的问题。
由于反应各个中间体分子都含有亲水性羟基，在进行清洗的处理过程中，乳化现象非常严重，分离效率极大降低。将游离的羟基保护起来，极大改善了分子的亲水性，在分离过程中，可选择廉价的清水来清除杂质，既方便又经济。解决乳化问题，使得分离高效简便，为大量生产产品，提供了保障。
2、可有效避免副反应，提升产品整体收率。
在花生酰氯与氨基反应生成酰基化反应的过程中，由于裸露羟基的存在，使得酰氯既可以和氨基反应，也会和羟基反应，造成大量不必要的副产物生成，不仅使分离难度加大，还造成反应物的浪费。将羟基进行保护，不仅不影响酰胺化的正常反应，还可以大大降低不必要的副反应产生，简化分离手段，提高产品的收率，整体可达到56.7％及以上。
3、本发明提供的方法操作简单，条件温和，稳定性好，收率高，经过逐级放大研究，在公斤级反应中也可以稳定操作，此方法为工业大量生产提供了技术保障。
具体实施方式
实施例1：
1、中间体b(胆酸甲酯)的合成
将10ml乙酰氯缓慢滴加到100ml0℃的甲醇溶液中，在冰盐水浴条件下持续搅拌均匀，待温度回降到0-5℃后加入10g胆酸，持续搅拌30min，撤去冰浴，自然恢复到室温，持续反应12h；反应结束后用饱和nahco3溶液洗涤，抽滤后可得到白色固体产物b，液相色谱检测纯度>99％，收率99％，nmr确定其结构。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.94(s,1h),3.82(s,1h),3.64(s,3h),3.42(t,j＝10.8hz,1h),2.35(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.26–2.12(m,3h),2.03(d,j＝8.5hz,1h),1.94–1.21(m,18h),1.09(ddd,j＝24.0,14.9,8.9hz,1h),0.96(d,j＝6.2hz,3h),0.88(s,3h),0.66(s,3h).
2、中间体c(3α-o-对叔丁基苯磺酰基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯)的合成
冰浴条件下将1g中间体b溶解到10ml吡啶溶剂中，再加入二乙基苄基胺0.2g，搅拌混合均匀后，向其中加入2g对叔丁基苯磺酰氯，持续搅拌1h，撤去冰浴，30℃条件下反应3h；待反应结束后，加入20ml二氯甲烷混合均匀，加稀盐酸调节ph<7，再用饱和食盐水洗涤三次，分液，干燥，蒸去二氯甲烷，得白色固体，粗品用环己烷：乙酸乙酯＝5:1(v/v)柱色谱分离，收率85％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),3.96(s,1h),3.83(d,j＝2.6hz,1h),3.66(s,3h),2.40–2.32(m,2h),2.28–2.01(m,2h),1.95–1.38(m,16h),1.35(s,9h),1.30–1.23(m,2h),1.12(ddd,j＝24.5,12.1,6.1hz,2h),0.97(d,j＝6.3hz,3h),0.86(s,3h),0.67(s,3h).
3、中间体d合成(3α-o-对叔丁基苯磺酰基-7α，12α-二乙酰氧基胆酸甲酯)
将1g中间体c溶解在10ml乙酸酐中，加入20ml吡啶，搅拌拌反应5小时，待反应结束后，加入适量二氯甲烷，在冰浴条件下用盐酸调节ph＝1-2，分液后，用饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相，经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝3:5，v/v)，即可得到中间体d。羟基被保护后，亲水基团变成了疏水基团，洗涤时不再乳化，分离简单。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),3.96(s,1h),3.83(d,j＝2.6hz,1h),3.66(s,3h),2.40–2.32(m,2h),2.28–2.01(m,2h),2.12(d,j＝2.6hz,3h),2.07–2.01(m,3h),1.95–1.38(m,16h),1.39–1.32(m,9h),0.89–0.82(m,3h),0.79(t,j＝7.5hz,3h),0.72–0.66(m,3h).
4、中间体e合成(3β-叠氮基-7α，12α-二乙酰氧基胆酸甲酯)
称取1g的中间体c和0.14g的氯化铵和0.45g的nan3溶解在15mldmf中，再加入0.1g的三乙胺，加热搅拌反应6h，反应温度为70℃。反应结束后，待反应液冷却到室温，加入30ml二氯甲烷混合均匀，饱和食盐水洗涤两次，干燥，蒸去二氯甲烷，石油醚:乙酸乙酯＝10：1(v/v)柱层析分离。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.90(s,1h),3.82(s,1h),3.62(s,3h),3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.12(d,j＝2.6hz,3h),2.07–2.01(m,3h)2.00(d,j＝8.5hz,1h),1.94–1.21(m,18h),1.09(ddd,j＝24.0,14.9,8.9hz,1h),0.95(d,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.67(s,3h).
5、中间体f合成(3β-氨基-7α，12α-二乙酰氧基胆酸甲酯)
取纯化后的中间体d1g溶解在20ml甲醇中，加入0.1g10％钯/碳催化剂，持续通入氢气，室温条件下反应60小时；反应结束后滤除催化剂，蒸去甲醇，得白色粉末，色谱柱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚＝20:1，v/v)，获得中间体f。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.94(s,1h),3.82(s,1h),3.63(s,3h),3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.26–2.14(m,3h),2.12(d,j＝2.6hz,3h),2.07–2.01(m,3h)，2.00(d,j＝8.5hz,1h),1.94–1.21(m,18h),1.09(ddd,j＝24.0,14.9,8.9hz,1h),0.95(d,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.68(s,3h).
6、中间体g合成(3β-花生酰胺基-7α，12α-二乙酰氧基胆酸甲酯)
称0.5g花生酸加入到5ml的socl2中，加热回流3h，减压蒸去socl2，再将所得的产物溶解在5ml二氯甲烷中，并缓慢滴加到溶有1g中间体f和0.1g三乙胺的15ml的无水dmf溶液中，室温条件下反应12h；反应结束后加入20ml二氯甲烷溶解，再依次用5％的稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，色谱柱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚＝3:5，v/v)，获得中间体g。羟基未被保护时，花生酰氯容易和羟基反应，副反应多，分离困难。当胆酸分子的游离羟基得以保护后，花生酰氯仅仅和氨基反应反应，几乎没有了副产物，产品收率相比没有保护羟基时有显著提高。羟基被保护后，亲水基团变成了疏水基团，洗涤时不再乳化，分离简单。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.92(s,1h),3.83(s,1h),3.64(s,3h),3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.32–2.14(m，30h),2.12(d,j＝2.6hz,3h),2.07–2.01(m,3h)，2.00-0.98(m，34h),0.93(d,j＝6.3hz,3h),0.88(s,3h),0.66(s,3h).
7、目标产物aramchol的合成(3β-花生酰胺基-7α，12α-二羟基-5-胆甾烷-24-酸)
称取1g的中间体f和0.8g乙醇钠溶解到20ml的甲醇溶液中，加热回流12h，反应结束后除去溶剂，用清水洗涤固体残留物，烘干。将烘干的固体溶解到20ml甲醇溶液中分三次共加入1.5eq的naoh，30℃条件下搅拌反应12h，反应结束后除去甲醇，加入蒸馏水溶解，搅拌均匀，调节ph为1-2，析出白色物质，再用乙酸乙酯萃取处理，蒸去溶剂，色谱柱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚＝1:2，v/v)，收率97.8％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.90(s,1h),3.82(s,1h),,3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.26–0.98(m，65h),0.95(d,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.67(s,3h).
实施例2：
中间体b合成同实施例1。
中间体c合成同实施例1。
中间体d的合成
将1g中间体c溶解在20ml甲基叔丁基醚中，加入5ml吡啶，缓慢滴加3ml乙酰氯，搅拌拌反应3小时，待反应结束后，再加入10ml甲基叔丁基醚，在冰浴条件下用盐酸调节ph＝1-2，分液后，用饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相，经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝3:5，v/v)，即可得到中间体d，收率98.8％
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中间体e-g合成以及终产物h的合成同实施例1。
实施例3：
中间体b合成同实施例1。
中间体c合成同实施例1。
中间体d的合成
将1g中间体c溶解在20ml二氯甲烷中，加入5ml三乙胺、1.1g碘甲烷以及0.1g氯化银，30℃条件下搅拌反应3小时，待反应结束后，在冰浴条件下用盐酸调节ph＝3-4，分液后，用饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相，经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝3:5，v/v)，即可得到中间体d，收率95.6％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),3.96(s,1h),3.83(d,j＝2.6hz,1h),3.66(s,3h),3.14((s,6h),1.95–1.38(m,16h),1.39–1.32(m,9h),0.89–0.82(m,3h),0.79(t,j＝7.5hz,3h),0.72–0.66(m,3h).
中间体e-g合成以及终产物h的合成同实施例1。
实施例4：
中间体b合成同实施例1。
中间体c合成同实施例1。
中间体d的合成
将1g中间体c溶解在20ml二氯甲烷中，加入5ml吡啶，1.1g碘甲烷，0.1g碘化银，50℃条件下搅拌反应3小时，待反应结束后，在冰浴条件下用盐酸调节ph＝1-2，分液后，用饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相，经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝3:5，v/v)，即可得到中间体d，收率94.5％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),3.96(s,1h),3.83(d,j＝2.6hz,1h),3.66(s,3h),3.12(s,6h),1.95–1.38(m,16h),1.39–1.32(m,9h),0.88–0.82(m,3h),0.78(t,j＝7.5hz,3h),0.72–0.65(m,3h).
中间体e-g合成同实施例1
最终产物aramchol合成
称取1g的中间体g和0.6g的me3sii，溶解在水溶液中加热60℃，搅拌12小时。将所得固体经过洗涤干燥后，再将烘干的固体溶解到20ml的水：甲醇＝1:4溶液中，分三次共加入中间体g摩尔量的1.5eq的乙醇钠，30℃条件下搅拌反应12h，反应结束后除去甲醇，加入蒸馏水溶解，搅拌均匀，调节ph为1-2，析出白色物质，再用乙酸乙酯萃取处理，蒸去溶剂，色谱柱分离提纯得到目标产物，收率94.2％。
实施例5：
中间体b合成同实施例1。
中间体c合成同实施例1。
中间体d的合成
将1g中间体c溶解在20mldmf中，1g碘甲烷，0.12g氧化银，20℃条件下搅拌反应3小时，待反应结束后，在冰浴条件下用盐酸调节ph＝1-2，分液后，用饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相，经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝3:5，v/v)，即可得到中间体d，收率93.3％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),3.96(s,1h),3.83(d,j＝2.6hz,1h),3.66(s,3h),3.12((s,6h),1.95–1.38(m,16h),1.39–1.32(m,9h),0.88–0.82(m,3h),0.78(t,j＝7.5hz,3h),0.72–0.65(m,3h).
中间体e-g合成以及终产物h的合成同实施例4。