本发明属于药物领域，涉及一种制备索磷布韦的方法。
背景技术：
索磷布韦(又译为索氟布韦，英文名sofosbuvir，商品名sovaldi)是由pharmasset公司开发，由gileadscience公司继续后期开发的开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(fda)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(emea)批准在欧盟各国上市。索磷布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(ifn)的需求，具有广阔的市场前景。
索磷布韦是一种丙型肝炎病毒核苷类似物ns5b聚合酶抑制剂，化学名为(s)-2-{(s)-[((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-(苯氧基)磷酰基氨基}-丙酸异丙酯，结构如式i所示：
目前报道索氟布韦的合成方法主要有：journaloforganicchemistry,76(20),8311-8319；2011中以式iii化合物为原料进行磷酰化反应得到索氟布韦，但是这种方法中的磷酰化反应需要用叔丁基氯化镁作为碱，叔丁基氯化镁可以与尿嘧啶碱基n原子上的氢发生反应，消耗一当量叔丁基氯化镁，并且会引起副反应，生成杂质，给后面的纯化带来困难，产率很低。cn102459299公开的方法中以4-硝基苯酚为原料，由于该原料具有很高的危险性，且另一原料五氟苯酚价格昂贵，反应温度很低，无法实现工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备索磷布韦的方法。
本发明提供的制备索磷布韦的方法，包括：
1、一种制备索磷布韦的方法，包括：
1)氮气保护下，将四氢呋喃和物料a、物料b及dmap和苯胺类化合物的四氢呋喃溶液进行反应，tlc监测反应至所述物料a反应完毕；
所述dmap为4-二甲氨基吡啶；
所述苯胺类化合物为n，n-二甲基苯胺或n，n-二乙基苯胺；
所述物料a和物料b的结构式如式ii和式iii所示：
2)向步骤1)所得反应体系中加入乙酸乙酯，分液，所得有机相用1n盐酸洗涤2次，分液，再将所得有机相加饱和碳酸钠水溶液洗涤6次，分液，再将所得有机相用饱和食盐水洗涤2次，再将所得有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40～50℃浓缩至干；
3)向步骤2)所得产物中加入6倍物料a质量的乙酸乙酯，待体系搅拌析出固体后，控温10～15℃打浆2h，过滤，滤饼加异丙醇溶解澄清，加活性炭脱色10min，过滤，压入d级区结晶釜中，体系降温至0～10℃，析晶6h，过滤，滤饼40～50℃鼓风干燥，得到索磷布韦粗品；
4)将步骤3)所得索磷布韦粗品与7倍质量的纯化水混合升温至80-90℃，搅拌至体系分散均匀，保温搅拌7h，停止加热，体系降温至10～15℃，保温搅拌析晶10h，过滤，滤饼用所述物料a等质量的纯化水淋洗，50～60℃鼓风干燥，得到索磷布韦成品。
上述方法的步骤1)中，所述dmap的用量为所述物料a摩尔用量的0.1-0.2％；
所述苯胺类化合物为n，n-二甲基苯胺或n，n-二乙基苯胺；
所述苯胺类化合物的用量为所述物料a摩尔用量的0.5-1倍；
所述物料a、物料b的质量比为1：1.0-2.5；具体为1：2.1；
所述反应步骤中，反应温度为15-20℃；时间为4-6小时；具体为5小时。
所述步骤2)中，所述乙酸乙酯与所述物料a的质量比为5:1；
所述1n盐酸与所述物料a的质量比为208×2：58；
所述饱和碳酸钠水溶液与所述物料a的质量比为116.0×6：58；
所述饱和食盐水与所述物料a的质量比为286×2：58；
所述无水硫酸钠与所述物料a的质量比为75：58。
本发明提供的制备索磷布韦的方法，反应效率高，产物产率高，可达90％以上，纯度可达98％以上，易于工业化大规模生产，具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、
索磷布韦粗品的制备
氮气保护下向2000l反应釜中，分别加入580.0kg四氢呋喃、58.0kg物料a，搅拌降温。控温在5～10℃，加入物料a摩尔用量0.1％的dmap和物料a摩尔用量0.5倍的n，n-二甲基苯胺的四氢呋喃溶液，加入完毕后，加入121.8kg物料b保温15～20℃反应5小时。tlc监测反应(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝7/1)，至物料a反应完毕。
之后体系升温至20～25℃，加入290.0kg乙酸乙酯，搅拌30min，分液。有机相用1n盐酸洗涤2次(每次用量为208kg)、分液。有机相加饱和碳酸钠水溶液洗涤(每次用量为116.0kg)6次、分液。有机相用饱和食盐水洗涤两次(每次用量为286.0kg)。有机相加入75.0kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40～50℃浓缩至尽干。
加入6倍物料a质量的乙酸乙酯，待体系搅拌析出固体后，控温10～15℃打浆2h。过滤，滤饼加异丙醇升温回流至溶解澄清，加入活性炭脱色10min，过滤，压入d级区结晶釜中，体系降温至0-10℃，析晶6h。过滤，滤饼40～50℃鼓风干燥，得到索磷布韦(也即sfb)粗品：58.0kg。晶型为i晶型，收率：58.0kg/529.45*260.22/58.0kg*100％＝49.1％。
索磷布韦的制备
1000l反应釜中，搅拌下加入406.0kg纯化水、58.0kg的sfb粗品。快速搅拌，升温至80～90℃，搅拌至体系分散均匀，保温搅拌7h，停止加热。体系降温至10～15℃，保温搅拌析晶10h。过滤，滤饼用58.0kg纯化水淋洗，50～60℃鼓风干燥，得到索磷布韦，其晶型为vi：53.9kg。收率：53.9kg/58.0kg*100％＝93.0％；纯度为98.3％。
1、物料a/物料b投料比的考察
我公司设计了如下实验，其它实验条件不变，其结果如表1所示：
表1、投料比的考察
结论：从实验结果来看，提高物料b的投料量，工艺收率提高，达到预期目的，因此确定，物料a/物料b的质量比为＝1：2.1为最优工艺参数。
2、步骤2)后处理的考察
我公司设计了如下实验，其它实验条件不变，其结果如表2所示。
表2、后处理的考察
结论：改变后处理过程可以有限改善乳化现象；因此，后处理采用1n盐酸洗涤2次，饱和碳酸钠溶液洗涤6次，饱和食盐水洗涤2次。
3、步骤3)析晶溶剂量及干燥方式的考察
我公司设计了如下实验，其它实验条件不变，其结果如表3所示。
表3、析晶溶剂量的考察
得到样品后，均分成两份，分别进行鼓风干燥、真空干燥，得到样品进行熔点检测，结果如表4所示：
表4、干燥方式的考察
结论：打浆溶剂量增大，会明显降低体系浓稠度，便于放大生产的后处理，同时干燥方式由真空干燥变成鼓风干燥，经检测熔点发现，二者熔点一致，符合ⅰ晶。同时在烘料过程中，可以多次进行翻料。
4、步骤3)中精制的考察
我公司设计了如下实验，其它实验条件不变，其结果如表5所示。
表5、精制方法的考察
结论：降低温度值0-10℃，再进行析晶，得到的样品进行熔点测定发现为93.5～94.9℃，符合ⅰ晶的熔点。
工艺确认后，进行放大一批验证，批号为：150626，得到产品：200.7g，收率：49.3％。熔点为：93.2～94.7℃。
5、步骤4)转晶条件的考察
原工艺转晶过程中，5倍量的水较为粘稠，容易聚集成团的风险，加大水的量同时索磷布韦在水中转晶是一个快速转换。同时索磷布韦ⅵ晶熔点为124℃，尝试干燥方式换成鼓风干燥。我公司设计了如下实验，其它实验条件不变，其结果如表6所示。
表6、转晶条件的考察
得到样品后，均分成两份进行真空干燥和鼓风干燥，得到样品后进行水分和熔点测定，结果如表7所示：
表7、干燥方式的考察
结论：增大溶剂量至7倍，能够减小反应体系粘稠，有利于索磷布韦转晶；临床批样品和验证样品x-衍射表明，能够得到所需要的药用形式。
干燥方式由40～45℃真空干燥换成50～60℃鼓风干燥，通过在12h、18h、24h不同时间段取样检测水分，发现在24h样品水分已经合格并进行熔点检测，熔点符合ⅵ晶。因此增大转晶体系，去掉养晶步骤，真空干燥换成鼓风干燥并提高问题，收率无明显变化，同时对产品质量无明显影响。
所得产物的结构确认数据如表8和表9所示。
表8、供试品氢谱和1h1h-cosy测试数据
表9、供试品核磁共振碳谱、dept谱、hmbc和hsqc数据
由表可知，该产物结构正确，为目标化合物索磷布韦。
对照例1
按照实施例1的步骤，仅将步骤1)所用dmap和n，n-二甲基苯胺替换为叔丁基氯化镁258.8kg，所得索磷布韦的收率为37％。
对照例2
按照实施例1的步骤，将步骤1)反应完毕的体系按照如下方法进行后处理：将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后所得油状物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)和在甲基叔丁基醚/正戊烷中的重结晶，收率仅为32％。