本公开涉及药物化学
技术领域：
，特别涉及wxfl10203614水溶性类似物及其合成方法。
背景技术：
：蛋白激酶是通过向蛋白底物加入磷酸基团而调节其靶蛋白的活性的一组酶。激酶在许多生理过程包括细胞分裂，分化，细胞的自动调节和信号转导中发挥重要作用。激酶可根据其靶标细分为丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。酪氨酸激酶进一步细分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。jak(justanotherkinase或januskinase)激酶，是一类非受体酪氨酸蛋白激酶，现有技术已经描述了四种jak家族成员：jak1、jak2、jak3和tyk1。jak的底物为信号转导子和转录激活子(signaltransducerandactivatoroftranscription，stat)。stat被jak磷酸化后发生二聚，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，该信号通路称为jak-stat途径，因此jak在免疫介导的疾病病理生理过程中发挥重要作用，可以用于治疗一些自身免疫性疾病如治疗特应性皮炎、风湿性关节炎，银屑病、溃疡性结肠炎等。wxfl10203614化合物(请参阅中国专利申请号cn201680021913.9)是新一代的jak抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎，但该化合物的溶解性差，限制了其应用。wxfl10203614化合物的结构如下：技术实现要素：根据本公开的一个方面，以wxfl10203614化合物为先导，设计了一系列wxfl10203614水溶性类似物，可以解决上述问题的一个或多个。本公开的wxfl10203614水溶性类似物具有式(ⅰ)结构的通式：其中，r选自直链烷基或环烷基。在某些实施方式中，能够用于本公开的直链烷基的示例性实例包括但不限于c1-6烷基。在某些实施方式中，能够用于本公开的c1-6烷基的示例性实例包括但不限于甲基或乙基。在某些实施方式中，能够用于本公开的环烷基的示例性实例包括但不限于环丙基。本公开的另一方面，提供了一种式(ⅰ)所示化合物的合成方法，包括以下步骤：a)以7-氨基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯为起始原料，合成中间体1～4，具体合成路线如下：b)以5-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶为起始原料，合成式(ⅰ)所示目标化合物，具体合成路线如下：其中，r选自直链烷基或环烷基。在某些实施方式中，将5-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶与对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷和n，n-二异丙基乙胺中反应，反应液用酸调ph至中性，得到中间体5。在某些实施方式中，将中间体4和中间体5溶于dmso和n,n-二异丙基乙胺中，在惰性气体保护下反应，得到中间体6。在某些实施方式中，将中间体6溶于丙酮中，加入无水碳酸钾、卤代直链烷烃或者卤代环烷烃反应，得到式(ⅱ)所示化合物。在某些实施方式中，卤代直链烷烃选自碘甲烷或溴乙烷，卤代环烷烃选自溴代环丙烷。在某些实施方式中，将式(ⅱ)所示化合物溶于四氢呋喃，加入溴代四丁基铵反应得到式(ⅰ)所示化合物。本公开的有益效果：与现有技术中的wxfl10203614化合物相比，本公开的wxfl10203614水溶性类似物的水溶性有较大提高，有利于临床应用。具体实施方式下面结合各实施方式对本公开进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本公开的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本公开的保护范围之内。如无特殊说明，本说明书各实施例中的术语“室温”具体为25℃；术语“h”具体为时间计量单位：小时；术语“ml”具体为体积单位：毫升；术语“g”为重量单位，即克；术语“dmso”为二甲基亚砜；术语“ts”为对甲苯磺酰基；术语“dmf”为四氢呋喃。本公开提供了一类吡咯并嘧啶衍生物，具有式(ⅰ)结构的通式：其中，r选自直链烷基或环烷基。在一些实施方式中，直链烷基选自c1-6烷基。在一些实施方式中，c1-6烷基选自甲基或乙基。在一些实施方式中，环烷基为环丙基。本公开的另一方面，提供了一种式(ⅰ)所示化合物的合成方法，包括以下步骤：a)以7-氨基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯为起始原料，合成中间体1～4，具体合成路线如下：b)以5-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶为起始原料，合成式(ⅰ)所示目标化合物，具体合成路线如下：其中，r选自直链烷基或环烷基。式(ⅱ)所示化合物主要包括中间体7、中间体8和中间体9，中间体7、中间体8和中间体9的结构如下：式(ⅰ)所示化合物主要包括化合物1、化合物2和化合物3，化合物1、化合物2和化合物3的结构如下：其中，中间体1～4的制备如下：中间体1的制备将20.9g7-氨基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯溶于100ml四氢呋喃，缓慢滴加1m四氢铝锂的四氢呋喃溶液200ml，滴加过程温度不高于5℃，滴加完毕后，继续室温反应8h，冰水缓慢滴加淬灭，抽滤，滤液二氯甲烷萃取三次，有机层水洗至中性，无水硫酸镁干燥后，得到中间体1，中间体1直接用于下一步反应。中间体2的制备将18.3g中间体1和二氧化锰22.1g溶于120ml二氯甲烷和120ml甲醇的混合溶液中，加热至回流反应24h，抽滤除去二氧化锰，滤液浓缩后得到中间体2，中间体2直接用于下一步反应。中间体3的制备将15g中间体2和5.5g盐酸羟胺溶于150ml乙醇中，再加入溶解有乙酸钠3.6g的水溶液40ml，加热至回流，搅拌反应8h，减压除去除去溶剂，二氯甲烷溶解后用冰水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后得13.5g中间体3，中间体3为白色固体。中间体4的制备将25g中间体3溶于120ml乙酸酐，加热至回流，反应过夜，反应液浓缩，残渣过硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷的混合溶液，其中乙酸乙酯与环己烷的体积比为2：1，得到16.2g中间体4，中间体4为白色固体。中间体5的制备将15.6g5-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶与19g对甲苯磺酰氯溶于200ml二氯甲烷和12.1mln，n-二异丙基乙胺的混合溶液中，室温搅拌4h，反应液用稀盐酸调ph至中性，冰水洗涤后，无水硫酸镁干燥，旋干得到23.5g中间体5，中间体5为白色固体。其中5-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶为市售产品，casno.：1041864-02-1。中间体6的制备将16g中间体4和10.4g中间体5溶于130mldmso和2.8mln,n-二异丙基乙胺，在n2保护下，加热至120℃，反应4h，反应液自然降温至室温后倒入500ml冰水，大量固体析出，抽滤后鼓风干燥，得到中间体6，中间体6直接用于下一步反应。实施例1化合物1的制备，包括如下两步：(1)中间体7的制备将21.6g中间体6溶于130ml丙酮中，加入3.5g无水碳酸钾和4.2g碘甲烷，室温搅拌过夜，过滤，滤液减压除去丙酮及多余的碘甲烷，二氯甲烷溶解后水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到中间体7直接用于下一步反应。(2)将25g中间体7溶于100ml四氢呋喃，加入2.5g溴代四丁基铵，加热反应6h。自然降至室温，静止过夜，有大量固体析出，抽滤，滤饼用异丙醇和水的混合溶液重结晶，异丙醇和水的体积比为8:1，得到13.6g化合物1，化合物1为白色固体。本实施例所制备的化合物1的ms(esi)计算值c15h15n7[m+h]+293.5，测定值293.5。实施例2化合物2的制备，包括如下两步：(1)中间体8的制备将21.6g中间体6溶于130ml丙酮，加入3.5g无水碳酸钾和4.5g溴乙烷，室温搅拌过夜，过滤，滤液减压除去丙酮及多余的溴乙烷，二氯甲烷溶解后水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到中间体8，中间体8直接用于下一步反应。(2)将26g中间体8溶于100ml四氢呋喃，加入2.5g溴代四丁基铵，加热反应6h，自然降至室温静止过夜，有大量固体析出，抽滤，滤饼用异丙醇和水的混合溶液重结晶，其中异丙醇和水的体积比为8:1，得到15.7g化合物2，化合物2为白色固体。本实施例所制备的化合物2的ms(esi)计算值c16h17n7[m+h]+307.2，测定值307.2。实施例3化合物3的制备，包括如下两步：(1)中间体9的制备将21.6g中间体6溶于100mldmf，加入3.5g水碳酸钾和4.8g溴代环丙烷，室温搅拌过夜，反应液倒入冰水，抽滤，滤饼鼓风干燥后得到中间体9用于下一步反应。(2)将26.5g中间体9溶于100ml四氢呋喃，加入2.5g溴代四丁基铵，加热反应6h。自然降至室温静止过夜，有大量固体析出，抽滤，滤饼用异丙醇和水的混合溶液重结晶，其中异丙醇和水的体积比为8:1，得到12.5g化合物3，化合物3为白色固体。本实施例所制备的化合物3的ms(esi)计算值c17h17n7[m+h]+319.1，测定值319.1。水溶性试验水溶性实验采用本领域公知的试验方法，试验结果如下：名称水溶性(mg/l)wxfl102036140.12化合物10.24化合物20.29化合物30.28从上述试验结果可知，本公开中的化合物1～3的水溶性均高于wxfl10203614的水溶性。以上所述的仅是本公开的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本公开创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本公开的保护范围。当前第1页12