芳族化合物及其医药用途的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月11日提交的美国临时申请62/744,461的优先权，其内容通过引用合并于此。
本发明涉及取代的芳族化合物，其制备方法，包含该芳族化合物的药物组合物，以及它们在有此需要的受试者中治疗各种疾病和病症的用途。
背景技术：
肥胖及其合并症(例如，2型糖尿病和高脂血症)的不断增长的全球性流行给公共卫生(死亡率和发病率)以及治疗这些疾病所需的可用公共卫生资源都造成了巨大负担。
当前治疗高脂血症的药物(例如他汀类药物、ω-3脂肪酸、贝特类药物)对血糖控制通常具有中性作用，而针对血糖控制的药物(例如胰岛素、噻唑烷二酮(tzd))具有对体重的不利影响以及(对于tzd)其他有害的副作用，从而限制了它们的使用。
除了高脂血症和2型糖尿病外，非酒精性脂肪肝疾病(nafld)的患病率也显著增加。nafld已成为西方人群中最常见的慢性肝病，这与肥胖症和2型糖尿病的流行有关。非酒精性脂肪性肝炎(nash)是一种与肝脏炎症和肝细胞膨胀相关的nafld形式，预计其在美国的发病率在2015年至2030年期间将增加63％(estes,hepatology,2018；67(1)：123-133)，其中nash预期在2020年成为肝移植的主要原因。由于肝纤维化(而非炎症)与nash患者的死亡率和发病率相关，因此可预防其发展/诱发纤维化消退的药物也是生物医学研究的重点。
因此，开发同时靶向高脂血症和血糖控制而没有通常与胰岛素敏化药物相关的不良副作用(例如体重增加)的新型化合物是理想的目标。如果此类化合物可以另外预防肝纤维化的进展/逆转肝纤维化并减少肝脂肪变性，则它们将更具吸引力。本发明的新治疗方法、化合物和药物组合物满足了这些需求。
技术实现要素：
本发明涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或其前药，这些化合物的药物组合物，其制备方法以及这些化合物或药物组合物在治疗各种疾病和病症中的用途。
本发明的优选方面涉及由组(2)描述的式(i)的化合物。本发明的其他方面涉及由组(1)描述的式(i)的化合物。本发明的其他方面涉及由组(3)描述的式(i)的化合物。本发明的其他方面涉及由组(4)描述的式(i)的化合物。本发明的其他方面还涉及由组(5)描述的式(i)的化合物。
本发明的方面涉及由组(1)、(2)、(3)、(4)或(5)中任一个描述的式(i)的化合物的药学上可接受的盐。盐可选自钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。
本发明的方面涉及由组(1)、(2)、(3)、(4)或(5)中任一个描述的式(i)的化合物的药物组合物。本发明的优选方面涉及由组(2)描述的式(i)的化合物的药学上可接受的组合物。
本发明的方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这些所述盐的溶剂化物，或其前药，或这些化合物的药物组合物用于治疗与代谢性疾病和肝脏疾病有关的疾病的用途。另外，本发明涉及式(i)的化合物或其盐的药物组合物，其用于：
·治疗肝脏炎症；
·增加葡萄糖耐受性和/或降低餐后葡萄糖水平；
·降低空腹血糖水平；
·降低血浆胰岛素水平，其包括降低空腹血浆胰岛素水平；
·治疗糖尿病，例如2型糖尿病；
·降低血浆甘油三酯和/或总胆固醇；
·治疗体重增加；
·治疗代谢综合征；
·治疗血脂异常的病症，例如高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症；
·治疗非酒精性脂肪肝疾病，其包括非酒精性脂肪性肝炎；
·在非酒精性脂肪性肝炎中预防性治疗肝纤维化或减少肝纤维化的发展或减少现有的肝纤维化；
·预防性治疗脂肪变性或减少脂肪变性的发展或减少肝脂肪变性；
·治疗肠胃外营养相关的肝病(pnald)；
·治疗硬化性胆管炎；和
·治疗肝胆病症病症。
本发明还涉及用于治疗以上所列病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用药学有效量的式(i)的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物，或其前药，或这些化合物的药物组合物。
附图说明
图1.化合物b和化合物a对ob/obamln小鼠中餐后血糖的影响
图2.用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠中餐后血糖的影响
图3.用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠中空腹胰岛素的影响
图4.用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠中空腹血糖的影响
图5.用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠中肝胶原1a1基因表达的影响
图6.用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠中肝slc10a2基因表达的影响
图7.用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠中肝slc51b基因表达的影响
图8.用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠中肝abcc2基因表达的影响
图9.用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠中肝cyp7a1基因表达的影响
图10.用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠中肝cd68基因表达的影响
图11.用化合物b和化合物a和吡格列酮治疗4周对ob/obamln小鼠相对体重的影响
图12.用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠中肝低密度脂蛋白受体(ldlr)基因表达的影响
图13.相比于饲料对照，为期19天的口服肠胃外营养(pn)饮食与中链甘油三酯(mct)或化合物a组合在c57bl/6小鼠中对肝脂肪变性的影响
图14.相比于饲料对照，为期19天的口服pn饮食与mct、
图15.相比于饲料对照，为期19天的口服pn饮食与mct、
图16.相比于饲料对照，为期19天的口服pn饮食与mct、
图17.相比于饲料对照，为期19天的口服pn饮食与mct、
图18.相比于饲料对照，为期19天的口服pn饮食与mct、
图19.19天内c57bl/6小鼠的体重：(a)饲料；(b)pn饮食与静脉内施用生理盐水和mct的灌胃给药组合；(c)pn饮食与静脉内施用
图20.pn喂养的c57bl/6小鼠与静脉内施用的生理盐水、
图21.pn喂养的c57bl/6小鼠与静脉内施用的生理盐水、
图22.相比于饲料对照，口服pn饮食与静脉内的生理盐水、
图23.相比于饲料对照，口服pn饮食与静脉内的生理盐水、
图24.相比于饲料对照，口服pn饮食与静脉内的生理盐水、
图25.相比于饲料对照，口服pn饮食与静脉内的生理盐水、
图26.相比于饲料对照，口服pn饮食与静脉内的生理盐水、
图27.相比于饲料对照，口服pn饮食与静脉内的生理盐水、
图28.相比于饲料对照，口服pn饮食与静脉内的生理盐水、
图29.相比于饲料对照，口服pn饮食与静脉内的生理盐水、
图30.相比于饲料对照，口服pn饮食与静脉内的生理盐水、
图31.化合物a、化合物c和参考化合物(参考1和参考2)在4周内对apoe*3leiden小鼠的甘油三酯水平的影响。
发明详述
本发明的化合物
本公开涉及通式(i)的芳族化合物：
组i
例如，本公开涉及由组(1)描述的式(i)的化合物，其中：
·r1为c1-c12烷基、c1-c12羟烷基、c1-c12卤代烷基、具有3-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c3-c12炔基、c(o)r8基团、or8基团、s(o)nr8基团或nr8r9基团、苯基或苄基；
·r2、r3和r4相同或不同，并且独立地选自氢原子或卤素原子；且
·r5为c4-c12烷基、c4-c12羟烷基、c4-c12卤代烷基、具有4-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c4-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c4-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c4-c12炔基、c(o)r10基团、or10基团、s(o)nr10基团或nr9r10基团；
·r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基，其中r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
·r8为c1-c11烷基、c2-c11羟烷基、c2-c11卤代烷基、具有4-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c11烯基、具有1-3个双键和5-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的卤代烯基或具有1-3个三键的c3-c11炔基；
·r9为氢原子或c1-c11烷基；
·r10为c3-c11烷基、c3-c11羟烷基、c3-c11卤代烷基、具有4-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c11烯基、具有1-3个双键和5-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c11卤代烯基或具有1-3个三键的c3-c11炔基；
·r11为c1-c4烷基；
·r12和r13独立地选自氢原子和c1-c4烷基；
·x为羟甲基或羧酸或其衍生物，其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯、甘油酯、酸酐、羧酰胺或磷脂，或其前药；
·y为氧原子、硫原子或nr12r13基团；
·m为3或4；且
·n为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物，或其前药。
组2
本公开还涉及由组(2)描述的式(i)的化合物，其中：
·r1为c1-c12烷基、c1-c12羟烷基、c1-c12卤代烷基、具有3-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c3-c12炔基、c(o)r8基团、or8基团、s(o)nr8基团或nr8r9基团、苯基或苄基；
·r2为c4-c12烷基、c4-c12羟烷基、c4-c12卤代烷基、具有4-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c4-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c4-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c4-c12炔基、c(o)r10基团、or10基团、s(o)nr10基团或nr9r10基团；
·r3、r4相同或不同，并且可以选自氢原子或卤素原子，
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c12烷基、c1-c12羟烷基、c1-c12卤代烷基、具有3-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c3-c12炔基、c(o)r8基团、or8基团、s(o)nr8基团或nr8r9基团、苯基或苄基；
·条件是如果r1为or11基团且r5为氢原子、卤代烷基、c1-c4烷基、or11基团、sr11基团或nr12r13基团，则r2不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基-y-基团；
·r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基，其中r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
·r8为c1-c11烷基、c2-c11羟烷基、c2-c11卤代烷基、具有4-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c11烯基、具有1-3个双键和5-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的卤代烯基或具有1-3个三键的c3-c11炔基；
·r9为氢原子或c1-c11烷基；
·r10为c3-c11烷基、c3-c11羟烷基、c3-c11卤代烷基、具有4-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c11烯基、具有1-3个双键和5-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c11卤代烯基或具有1-3个三键的c3-c11炔基；
·r11为c1-c4烷基；
·r12和r13独立地选自氢原子和c1-c4烷基；
·x为羟甲基或羧酸或其衍生物，其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯、甘油酯、酸酐、羧酰胺或磷脂，或其前药；
·y为氧原子、硫原子或nr12r13基团；
·m为3或4；且
·n为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物，或其前药。
组3
本公开还涉及由组(3)描述的式(i)的化合物，其中：
·r1为c1-c12烷基、c1-c12羟烷基、c1-c12卤代烷基、具有3-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c3-c12炔基、c(o)r8基团、or8基团、s(o)nr8基团或nr8r9基团、苯基或苄基；
·r2和r4相同或不同，并且独立地选自氢原子和卤素原子，
·r3为c4-c12烷基、c4-c12羟烷基、c4-c12卤代烷基、具有4-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c4-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c4-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c4-c12炔基、c(o)r10基团、or10基团、s(o)nr10基团或nr9r10基团；
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c12烷基、c1-c12羟烷基、c1-c12卤代烷基、具有3-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c3-c12炔基、c(o)r8基团、or8基团、s(o)nr8基团或nr8r9基团、苯基或苄基；
·条件是如果r1为卤代烷基、c1-c4烷基、sr11基团或nr12r13基团且r5为氢原子或or11基团，则r3不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基-y-基团；
·条件是如果r1为or11基团且r5为氢原子、卤代烷基、c1-c4烷基、or11基团、sr11基团或nr12r13基团，则r3不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基-y-基团；
·r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基，其中r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
·r8为c1-c11烷基、c2-c11羟烷基、c2-c11卤代烷基、具有4-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c11烯基、具有1-3个双键和5-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的卤代烯基或具有1-3个三键的c3-c11炔基；
·r9为氢原子或c1-c11烷基；
·r10为c3-c11烷基、c3-c11羟烷基、c3-c11卤代烷基、具有4-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c11烯基、具有1-3个双键和5-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c11卤代烯基或具有1-3个三键的c3-c11炔基；
·r11为c1-c4烷基；
·r12和r13独立地选自氢原子和c1-c4烷基；
·x为羟甲基或羧酸或其衍生物，其中所述衍生物是羧酸酯，例如羧酸酯、甘油酯、酸酐、羧酰胺或磷脂，或其前药；
·y为氧原子、硫原子或nr12r13基团；
·m为3或4；且
·n为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物，或其前药。
组4
本公开还涉及由组(4)描述的式(i)的化合物，其中：
·r1为c1-c12烷基、c1-c12羟烷基、c1-c12卤代烷基、具有3-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c3-c12炔基、c(o)r8基团、or8基团、s(o)nr8基团或nr8r9基团、苯基或苄基；
·r2和r3相同或不同，并且独立地选自氢原子和卤素原子；
·r4为c4-c12烷基、c4-c12羟烷基、c4-c12卤代烷基、具有4-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c4-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c4-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c4-c12炔基、c(o)r10基团、or10基团、s(o)nr10基团或nr9r10基团；
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c12烷基、c1-c12羟烷基、c1-c12卤代烷基、具有3-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c3-c12炔基、c(o)r8基团、or8基团、s(o)nr8基团或nr8r9基团、苯基或苄基；
·条件是如果r1为卤代烷基、c1-c4烷基、or11基团、sr11基团或nr12r13基团且r5为氢原子或or11基团，则r4不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基-y-基团；
·r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基，其中r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
·r8为c1-c11烷基、c2-c11羟烷基、c2-c11卤代烷基、具有4-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c11烯基、具有1-3个双键和5-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的卤代烯基或具有1-3个三键的c3-c11炔基；
·r9为氢原子或c1-c11烷基；
·r10为c3-c11烷基、c3-c11羟烷基、c3-c11卤代烷基、具有4-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c11烯基、具有1-3个双键和5-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c11卤代烯基或具有1-3个三键的c3-c11炔基；
·r11为c1-c4烷基；
·r12和r13独立地选自氢原子和c1-c4烷基；
·x为羟甲基或羧酸或其衍生物，其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯、甘油酯、酸酐、羧酰胺或磷脂，或其前药；
·y为氧原子、硫原子或nr12r13基团；
·m为3或4；且
·n为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物，或其前药。
组5
本公开还涉及由组(5)描述的式(i)的化合物，其中：
·r1为c1-c12烷基、c1-c12羟烷基、c1-c12卤代烷基、具有3-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c3-c12炔基、c(o)r8基团、or8基团、s(o)nr8基团、nr8r9基团或苯基，
·r2为c4-c12烷基、c4-c12羟烷基、c4-c12卤代烷基、具有4-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c4-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c4-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c4-c12炔基、c(o)r10基团、or10基团、s(o)nr10基团或nr9r10基团；
·r3为氢原子或卤素原子；
·r4为c4-c12烷基、c4-c12羟烷基、c4-c12卤代烷基、具有4-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c4-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c4-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c4-c12炔基、c(o)r10基团、or10基团、s(o)nr10基团或nr9r10基团；
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c12烷基、c1-c12羟烷基、c1-c12卤代烷基、具有3-12个原子，其中1-4个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c12烯基、具有1-3个双键和5-12个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c12卤代烯基、具有1-3个三键的c3-c12炔基、c(o)r8基团、or8基团、s(o)nr8基团、nr8r9基团或苯基；
·r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基，其中r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
·r8为c1-c11烷基、c2-c11羟烷基、c2-c11卤代烷基、具有4-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c11烯基、具有1-3个双键和5-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的卤代烯基或具有1-3个三键的c3-c11炔基；
·r9为氢原子或c1-c11烷基；
·r10为c3-c11烷基、c3-c11羟烷基、c3-c11卤代烷基、具有4-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-3个双键的c3-c11烯基、具有1-3个双键和5-11个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烯基、具有1-3个双键的c3-c11卤代烯基或具有1-3个三键的c3-c11炔基；
·r11为c1-c4烷基；
·r12和r13独立地选自氢原子和c1-c4烷基；
·x为羟甲基或羧酸或其衍生物，其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯、甘油酯；酸酐、羧酰胺或磷脂，或其前药；
·y为氧原子、硫原子或nr12r13基团；
·m为3或4；且
·n为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物，或其前药。在一些实施方案中，通式(i)的芳族化合物由组(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的化合物的以下实施方案描述。
组1
在一些实施方案中，对于由组(1)描述的式(i)的化合物：
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基、c(o)r11基团、or11基团、s(o)nr11基团、nr9r11基团、苯基或苄基；且
·r5为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团，
其中
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和5-8个原子，其中1个原子为杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基或具有1-2个三键的c3-c8炔基。
组2
在一些实施方案中，对于由组(2)描述的式(i)的化合物：
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基、c(o)r11基团、or11基团、s(o)nr11基团或nr9r11基团、苯基或苄基；
·r2为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基、c(o)r11基团、or11基团、s(o)nr11基团、nr9r11基团、苯基或苄基；
·条件是如果r1为or11基团且r5为氢原子、卤代烷基、c1-c4烷基、or11基团、sr11基团或nr12r13基团，则r2不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基-y-基团；
其中
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和5-8个原子，其中1个原子为杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基或具有1-2个三键的c3-c8炔基。
组3
在一些实施方案中，对于由组(3)描述的式(i)的化合物：
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基、c(o)r11基团、or11基团、s(o)nr11基团、nr9r11基团、苯基或苄基；
·r3为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；且
以及
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基、c(o)r11基团、or11基团、s(o)nr11基团、nr9r11基团、苯基或苄基；
·条件是如果r1为卤代烷基、c1-c4烷基、sr11基团或nr12r13基团且r5为氢原子或or11基团，则r3不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基；且
·条件是如果r1为or11基团且r5为氢原子、卤代烷基、c1-c4烷基、or11基团、sr11基团或nr12r13基团，则r3不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基-y-基团；
其中
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和5-8个原子，其中1个原子为杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基或具有1-2个三键的c3-c8炔基。
组4
在一些实施方案中，对于由组(4)描述的式(i)的化合物：
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基、c(o)r11基团、or11基团、s(o)nr11基团、nr9r11基团、苯基或苄基；
·r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基、c(o)r11基团、or11基团、s(o)nr11基团、nr9r11基团、苯基或苄基；
·条件是如果r1为c1-c4卤代烷基、c1-c4烷基、or11基团、sr11基团或nr12r13基团且r5为氢原子或or11基团，则r4不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基-y-基团；
其中
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和5-8个原子，其中1个原子为杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基或具有1-2个三键的c3-c8炔基
组5
在一些实施方案中，对于由组(5)描述的式(i)的化合物：
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基、c(o)r11基团、or11基团、s(o)nr11基团、nr9r11基团或苯基；
·r2为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；
·r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基、c(o)r11基团、or11基团、s(o)nr11基团、nr9r11基团、苯基或苄基；
其中
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和5-8个原子，其中1个原子为杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基、具有1-2个三键的c3-c8炔基。
在一些实施方案中，通式(i)的芳族化合物由组(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的化合物的以下实施方案描述。
组1
在一些实施方案中，对于由组(1)描述的式(i)的化合物：
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基或or11基团；且
·r5为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；
其中
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和5-8个原子，其中1个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基或具有1-2个三键的c3-c8炔基。
组2
在一些实施方案中，对于由组(2)描述的式(i)的化合物：
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基或具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基；
·r2为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基或具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基；
其中
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和5-8个原子，其中1个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基或具有1-2个三键的c3-c8炔基。
组3
在一些实施方案中，对于由组(3)描述的式(i)的化合物：
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基或or11基团；
·r3为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基或or11基团；
·条件是如果r1为卤代烷基或c1-c4烷基且r5为氢原子或or11基团，则r3不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基-y-基团；且
·条件是如果r1为or11基团且r5为氢原子、卤代烷基、c1-c4烷基或or11基团，则r3不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基-y-基团；
其中
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和4-8个原子，其中1个原子为杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基或具有1-2个三键的c3-c8炔基。
组4
在一些实施方案中，对于由组(4)描述的式(i)的化合物：
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基或or11基团；
·r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基或or11基团；
·条件是如果r1为卤代烷基、c1-c4烷基或or11基团且r5为氢原子或or11基团，则r4不为c4-c6烷基、c4-c6烯基、c4-c6炔基或c4-c6烷基-y-基团；
其中
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和5-8个原子，其中1个原子为杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基或具有1-2个三键的c3-c8炔基。
组5
在一些实施方案中，对于由组(5)描述的式(i)的化合物：
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基或or11基团；
·r2为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有5-9个原子(其中1-2个原子是杂原子)和1-2个双键的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；
·r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基或or11基团；
其中
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和5-8个原子，其中1个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基或具有1-2个三键的c3-c8炔基。
实施方案
以下实施方案涉及由组(1)、(2)、(3)、(4)或(5)中任一个描述的式(i)的化合物。
“烷基”是指直链、支链或环状烷基。在至少一些实施方案中，所述烷基可以选自甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、仲丁基、戊基、正戊基、己基、正己基、庚基、正庚基、辛基、正辛基、壬基、正壬基、癸基和正癸基。
“烯基”是指直链或支链烯基。在至少一些实施方案中，所述烯基可选自烯丙基、2-丁烯基、3-己烯基、4-庚烯基、5-辛烯基和6-壬烯基。在一些实施方案中，所述烯基具有1个双键。在一些实施方案中，所述烯基具有2个双键。在一些实施方案中，所述烯基具有3个双键。在一些实施方案中，所述烯基具有ω-3双键。在一些实施方案中，所述烯基具有1个双键并且在ω-3位置。在一些实施方案中，所述烯基为在ω-3位置具有1个双键的c4-c9直链烯基。在一些实施方案中，所述双键为z构型。
在一些实施方案中，所述烯基具有1-3个双键并且每个双键为z构型。在一些实施方案中，所述烯基为在ω-3位置具有1个双键的c5-c9直链烯基，并且其为z构型。
在一些实施方案中，所述烯基为在ω-3位置具有1个双键的c5直链烯基。在一些实施方案中，所述烯基为在ω-3位置具有1个双键的c6直链烯基。在一些实施方案中，所述烯基为在ω-3位置具有1个双键的c7直链烯基。在一些实施方案中，所述烯基为在ω-3位置具有1个双键的c8直链烯基。在一些实施方案中，所述双键为z构型。
“炔基”是指直链或支链炔基。在一些实施方案中，所述炔基可选自具有1-3个三键的c4-c12炔基。在一些实施方案中，所述炔基具有1个三键。在一些实施方案中，所述炔基可选自具有1个三键的c5-c10炔基。在一些实施方案中，所述三键在ω-3位置。
“羟烷基”是指直链或支链烷基的羟基衍生物。在一些实施方案中，所述羟烷基可选自c1-c12羟烷基、c2-c11羟烷基、c1-c6羟烷基或c1-c4羟烷基。在一些实施方案中，所述羟烷基可选自羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基。
“杂烷基”是指含有一个或多个选自s、o和n的杂原子的直链或支链的烷基，其中所述烷基链可任选地包含一个或多个羟基、一个或多个卤素原子和/或羰基团体。
杂烷基基团在相对于芳环的链的第一位置不能包含杂原子。例如，根据该定义，式-oc6h13的基团不是杂烷基。
在该定义下，羟烷基不被认为是杂烷基。例如，根据该定义，式-c6h12oh的基团不是杂烷基。具有式-c4h8oc2h4oh的基团被认为是具有7个原子的杂烷基，其中1个是杂原子(氧)，并且进一步包含羟基。
在一些实施方案中，所述杂烷基具有3-12个原子。在一些实施方案中，所述杂烷基具有3-9个原子。在一些实施方案中，所述杂烷基具有4-8个原子。在一些实施方案中，所述杂烷基具有5或6个原子。在一些实施方案中，所述杂烷基具有1-3个杂原子。在一些实施方案中，所述杂烷基具有3-9个原子，其中1-3个是杂原子。
在一些实施方案中，所述杂烷基具有4-8个原子，其中1个是杂原子。在一些实施方案中，所述杂原子在杂烷基的第二位置。在一些实施方案中，所述杂原子在杂烷基的第三位置。在一些实施方案中，所述杂原子在杂烷基的第四位置。在一些实施方案中，所述杂原子是氧。在一些实施方案中，所述杂原子是硫。在一些实施方案中，所述杂烷基的式可选自-ch2oc4h9、-c2h4oc3h7、-c2h4oc2h3、-c3h6och3、-ch2oc5h11、-ch2oc3h7、-c2h4oc3h7、-c3h6oc2h7。
“烷基-y-”基团是在相对于芳环的α位具有1个杂原子的杂烷基。y可以选自氧原子、硫原子和nr12nr13基团，其中r12和r13独立地选自氢基团和c1-c4基团。例如，在一些实施方案中，y可以是氧。在一些实施方案中，c4烷基-y-基团具有式-oc4h9或-sc4h9。在一些实施方案中，c5烷基-y-基团具有式-oc5h11或-sc5h11。在一些实施方案中，c6烷基-y基团具有式-oc6h13或-sc6h13。
“杂烯基”是指在主链中含有一个或多个选自s、o和n的杂原子的直链或支链烯基，其中该烯基链可任选地包含羟基、卤素原子和/或羰基。在一些实施方案中，所述杂原子是硫。在一些实施方案中，所述杂原子是氧。在一些实施方案中，所述烯基具有2个双键。在一些实施方案中，所述烯基具有3个双键。在一些实施方案中，所述烯基具有ω-3双键。在一些实施方案中，所述烯基具有1个双键并且其在ω-3位置。在一些实施方案中，所述杂烯基具有3-9个原子，其中1个原子是杂原子和1个双键。在一些实施方案中，所述杂烯基具有6-9个原子，其中1个原子是杂原子和1个双键，其中所述杂原子是氧，并且其中所述双键在ω-3位。在一些实施方案中，所述双键为z构型。
所述杂原子不能在杂烯基的第一或最后位置。例如，杂烯基基团在相对于芳环的链的第一位置不能包含杂原子。例如，在该定义下，式-och2ch＝chch2ch3的基团不是杂烷基。
“卤代烷基”是指直链或支链的烷基，其中一个或多个氢原子已被卤素原子取代。例如，所述卤素原子可以选自氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，所述卤素原子是f。在一些实施方案中，所述卤代烷基包含-cf3基团。
在一些实施方案中，卤代烷基也可以是杂烷基。在一些实施方案中，所述卤代烷基可以是具有6-9个原子的杂烷基，其中1-3个原子是杂原子。在一些实施方案中，所述卤代烷基是具有1个杂原子的杂烷基。在一些实施方案中，所述杂原子是氧原子。在一些实施方案中，所述卤素原子是氟。
“卤代烯基”是指直链或支链烯基，其中一个或多个氢原子已被卤素原子取代。例如，所述卤素原子可以选自氟、氯、溴和碘。
在一些实施方案中，卤代烯基也可以是杂烯基。
在一些实施方案中，x为羧酸。在一些实施方案中，x为羧酸衍生物。在一些实施方案中，x可以选自羧酸酯、甘油酯、酸酐、羧酰胺和磷脂。在一些实施方案中，x为羧酸衍生物，例如羧酸酯。在一些实施方案中，x为羧酸酯，例如乙酸酯基团。在一些实施方案中，x为甘油酯，并且在一些实施方案中，所述甘油酯可以为甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯或2-甘油单酯的形式。在一些实施方案中，x为酸酐。在一些实施方案中，x为羧酰胺，并且在一些实施方案中，所述羧酰胺可选自n-甲基羧酰胺、n,n-二甲基羧酰胺、n-乙基羧酰胺和n,n-二乙基羧酰胺。在一些实施方案中，x为磷脂
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，x为羧酸、羧酰胺或羟甲基。在一些实施方案中，n为0且x为羧酸。在一些实施方案中，n为0且x为具有式-c(o)nh2的羧酰胺。在一些实施方案中，n为0且x为羟甲基。
在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7可以一起形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。在一些实施方案中，n为1或2且x选自羟甲基、羧酸、羧酸酯或羧酰胺。
在一些实施方案中，n为1且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c2烷基。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基。在一些实施方案中，r6为甲基且r7为氢。在一些实施方案中，n为1，r6和r7均为氢原子，且x为羧酸。在一些实施方案中，n为1，r6和r7均为甲基，且x为羧酸。在一些实施方案中，n为1，r6和r7均为氢原子，且x为乙酸酯基团。
在一些实施方案中，x可以选自羟甲基、羧酸、羧酸酯和羧酰胺。
组1实施方案
以下实施方案涉及由组(1)描述的式(i)的化合物。
在一些实施方案中，r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个是杂原子的杂烷基或-o-(c1-c4)烷基。
在一些实施方案中，r5为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)2-(c3-c8)烷基、具有氢原子和c3-c8烷基的胺基、具有氢原子和(c1-c6)酮基的胺基或具有c1-c9烷基和c3-c8烷基的胺基。
在一些实施方案中，r5为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基或具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基。
在一些实施方案中，r1为c1-c2烷基、c1-c2羟烷基、c1-c2卤代烷基或-o-(c1-c2)烷基。在一些实施方案中，r5为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基或具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基。
在一些实施方案中，r1为c1-c2烷基、c1-c2羟烷基或-o-(c1-c2)烷基。在一些实施方案中，r5为c4-c9烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、-s-(c3-c8)烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基或具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基。
在一些实施方案中，r1为c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基。在一些实施方案中，r5为c5-c8直链烷基、具有1个双键的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)烷基、-o-(c4-c6)羟烷基、-o-(c4-c6)卤代烷基、具有4-6个原子，其中1个是杂原子，并且所述杂原子是o的-o-杂烷基、具有1个双键的-o-(c5-c8)烯基。在一些实施方案中，所述双键在ω-3位置。在一些实施方案中，所述双键为z构型。
在一些实施方案中，r1为甲基。在一些实施方案中，r1为-och3。在一些实施方案中，r5为-o-(c3-c8)烷基并具有式-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15或-oc8h17。在一些实施方案中，r5为-s-(c3-c8)烷基并具有式-sc3h7、-sc4h9、-sc5h11、-sc6h13、-sc7h15或-sc8h17。在一些实施方案中，r5为具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基并可具有式-och2ch＝chch2ch3、-o(ch2)2ch＝chch2ch3、-o(ch2)3ch＝chch2ch3或-o(ch2)4ch＝chch2ch3。在一些实施方案中，r5为具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基并可具有式-sch2ch＝chch2ch3、-s(ch2)2ch＝chch2ch3、-s(ch2)3ch＝chch2ch3或-s(ch2)4ch＝chch2ch3。
在一些实施方案中，r2、r3和r4各自为氢原子。在一些实施方案中，r2、r3和r4中的一个或多个是卤素原子。在一些实施方案中，r2、r3和r4中的一个或多个是氟原子。
在一些实施方案中，r1为甲基或-och3；r5为c4-c8烷基、-o-(c4-c8)烷基、具有1个双键的c4-c8烯基或具有1个双键的-o-(c4-c8)烯基；r2、r3和r4各自为氢原子；n为0；且x为羧酸。
在一些实施方案中，n为0。在其他实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，x为羧酸、羧酰胺、羟甲基或羧酸酯，例如乙酸酯基团。在一些实施方案中，n为0且x为羧酸。在一些实施方案中，n为0且x为羧酰胺，其具有式-c(o)nh2。在一些实施方案中，n为0且x为羟甲基。
在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。在一些实施方案中，n为1或2且x选自羟甲基、羧酸、羧酰胺或羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中，n为1且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c2烷基。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基。在一些实施方案中，r6为甲基且r7为氢。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子，x为羧酸。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基，x为羧酸。
在一些实施方案中，x可以选自羟甲基、羧酸、羧酰胺和羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中，由组(1)描述的式(i)的化合物由式(ia)描述：
其中r1和r5各自由上述组(1)的实施方案中的任何一个定义。在一些实施方案中，z’为h或c1-c4烷基。
在一些实施方案中，r1为c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基。在一些实施方案中，r5为c5-c8直链烷基、具有1个双键的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)烷基、-o-(c4-c6)羟烷基、-o-(c4-c6)卤代烷基、具有4-6个原子，其中1个是杂原子，并且所述杂原子是o的-o-杂烷基、具有1个双键的-o-(c5-c8)烯基。在一些实施方案中，所述双键在ω-3位置。在一些实施方案中，所述双键为z构型。在一些实施方案中，z’为h。在一些实施方案中，z’为甲基或乙基。
组2实施方案
以下实施方案涉及由组(2)描述的式(i)的化合物。
在一些实施方案中，r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个是杂原子的杂烷基或苯基。
在一些实施方案中，r2为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、-c(o)-(c3-c8)烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-c(o)-杂烷基、具有1-2个双键的-c(o)-(c3-c8)烯基、-s(o)-(c3-c8)烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s(o)-杂烷基、具有1-2个双键的-s(o)-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s(o)-杂烯基、-s(o)2-(c3-c8)烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-s(o)2-杂烷基、具有1-2个双键的-s(o)2-(c3-c8)烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-s(o)2-杂烷基；具有氢原子和c3-c8烷基的胺基；具有氢原子和杂烷基的胺基，所述杂烷基具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子；具有氢原子和酮基的胺基；具有c1-c9烷基和c3-c8烷基的胺基；具有c1-c9烷基和具有4-8个原子，其中1个是杂原子的杂烷基的胺基，或具有c1-c9烷基和具有1-2个双键的c3-c8烯基的胺基。
在一些实施方案中，r1为c1-c3烷基、c1-c3羟烷基、c1-c2卤代烷基或苯基。在一些实施方案中，r1选自甲基、乙基、异丙基、-cf3基、-(ch2)3oh基和苯基。
在一些实施方案中，r2为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)2-(c3-c8)烷基、具有氢原子和c3-c8烷基的胺基、具有氢原子和(c1-c6)酮基的胺基或具有c1-c9烷基和c3-c8烷基的胺基。
在一些实施方案中，r1为c1-c3烷基或c1-c3羟烷基。在一些实施方案中，r2为c4-c9烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c4-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c4-c8)卤代烯基、-s-(c3-c8)烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c4-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基；-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)2-(c3-c8)烷基、具有氢原子和c3-c8烷基的胺基、具有氢原子和(c1-c6)酮基的胺基；具有c1-c9烷基和c3-c8烷基的胺基。
在一些实施方案中，r1为c1-c2烷基或c1-c2羟烷基。在一些实施方案中，r2为c4-c9烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c4-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c4-c8)卤代烯基、-s-(c3-c8)烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c4-c8)烯基或具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基。
在一些实施方案中，r2为c5-c8直链烷基、具有1个双键且所述双键在ω-3位置的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)直链烷基或具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c5-c8)烯基。
在一些实施方案中，r1为c1-c2烷基或c1-c2羟烷基且r2为c5-c8直链烷基、具有1个双键且的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)烷基、-o-(c4-c6)羟烷基、-o-(c4-c6)卤代烷基、具有4-6个原子，其中1个是杂原子，并且所述杂原子是o的-o-杂烷基、具有1个双键的-o-(c5-c8)烯基。
在一些实施方案中，r1为甲基或乙基且r2为c5-c8直链烷基、具有1个双键的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)直链烷基、-o-(c4-c6)羟烷基、-o-(c4-c6)卤代烷基、具有4-6个原子，其中1个是杂原子，并且所述杂原子是o的-o-杂烷基、具有1个双键的-o-(c5-c8)烯基。
在一些实施方案中，r1为甲基或乙基且r2为c5-c8直链烷基、具有1个双键且所述双键在ω-3位置的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)直链烷基或具有1个双键的-o-(c5-c8)烯基。
在一些实施方案中，r1为甲基且r2为c5-c8直链烷基、具有1个双键且所述双键在ω-3位置的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)直链烷基或具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c5-c8)烯基。在一些实施方案中，所述双键为z构型。
在一些实施方案中，r1为甲基。在一些实施方案中，r2为-o-(c3-c8)烷基并具有式-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15或-oc8h17。在一些实施方案中，r2为-s-(c3-c8)烷基并具有式-sc3h7、-sc4h9、-sc5h11、-sc6h13、-sc7h15或-sc8h17。在一些实施方案中，r2为具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基并可具有式-och2ch＝chch2ch3、-o(ch2)2ch＝chch2ch3、-o(ch2)3ch＝chch2ch3或-o(ch2)4ch＝chch2ch3。在一些实施方案中，r2为具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基并可具有式-sch2ch＝chch2ch3、-s(ch2)2ch＝chch2ch3、-s(ch2)3ch＝chch2ch3或-s(ch2)4ch＝chch2ch3。
在一些实施方案中，r3、r4和r5各自为氢原子。在一些实施方案中，r5为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基或具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基。在一些实施方案中，r3、r4和r5中的一个或多个为卤素原子。在一些实施方案中，r2、r3和r4中的一个或多个是氟原子。在一些实施方案中，r3和r5各自为氢原子且r4为氟原子。
在一些实施方案中，n为0。在其他实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，x为羧酸、羧酰胺、羟甲基或羧酸酯，例如乙酸酯基团。在一些实施方案中，n为0且x为羧酸。在一些实施方案中，n为0且x为羧酰胺，其具有式-c(o)nh2。在一些实施方案中，n为0且x为羟甲基。
在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。在一些实施方案中，n为1或2且x选自羟甲基、羧酸、羧酰胺或羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中，n为1且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c2烷基。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基。在一些实施方案中，r6为甲基且r7为氢。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子，x为羧酸。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基，x为羧酸。
在一些实施方案中，x可以选自羟甲基、羧酸、羧酰胺和羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中：
·r1为甲基或乙基；
·r2为c5-c8直链烷基、具有1个双键且所述双键在ω-3位置的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)直链烷基或具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c5-c8)烯基；
·r3、r4和r5各自为氢原子；
·n为0或1；
·r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和甲基；
·且x选自羟甲基、羧酸、羧酰胺和羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中：
·r1为甲基；
·r2为c5-c8直链烷基、具有1个双键且所述双键在ω-3位置的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)直链烷基或具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c5-c8)烯基；
·r3、r4和r5各自为氢原子；
·n为0；
·且x为羧酸。
在一些实施方案中：
·r1为甲基；
·r2为c5-c8直链烷基、具有1个双键且所述双键在ω-3位置的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)直链烷基或具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c5-c8)烯基；
·r3、r4和r5各自为氢原子；
·n为1；
·r6和r7各自为氢原子
·且x为羧酸。
在一些实施方案中，由组(2)描述的式(i)的化合物由式(ib-1)、(ib-2)、(ib-3)或(ib-4)描述：
其中r1、r2、r6和r7各自由上述组(2)的实施方案中的任何一个定义；
且其中，在一些实施方案中：
·x1为卤素原子；
·a为0或1；
·z’为h或c1-c4烷基；
·r1为c1-c4烷基；
·r1为甲基或乙基；
·r2为c5-c8直链烷基、具有1个双键且所述双键在ω-3位置的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)直链烷基或具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c5-c8)烯基；
·r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基；
·z1为-o-、-s(o)n-或-n(r14)-；
·r14为c3-c8烷基、c3-c8羟烷基、c3-c8卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c3-c8烯基、具有1个双键和5-8个原子，其中1个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c3-c8卤代烯基或具有1-2个三键的c3-c8炔基；
·r15为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个双键的c4-c9卤代烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、c(o)r14基团、or14基团、s(o)nr14基团或nr9r14基团；且
·r9为氢原子或c1-c11烷基。
在一些实施方案中，r1为c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基。在一些实施方案中，r5为c5-c8直链烷基、具有1个双键的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)烷基、-o-(c4-c6)羟烷基、-o-(c4-c6)卤代烷基、具有4-6个原子，其中1个是杂原子，并且所述杂原子是o的-o-杂烷基、具有1个双键的-o-(c5-c8)烯基。在一些实施方案中，所述双键在ω-3位置。在一些实施方案中，所述双键为z构型。在一些实施方案中，z’为h。在一些实施方案中，z’为甲基或乙基。在一些实施方案中，r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
在一些实施方案中，r2为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)2-(c3-c8)烷基、具有氢原子和c3-c8烷基的胺基、具有氢原子和(c1-c6)酮基的胺基或具有c1-c9烷基和c3-c8烷基的胺基。
组3实施方案
以下实施方案涉及由组(3)描述的式(i)的化合物。
在一些实施方案中，r3为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)2-(c3-c8)烷基、具有氢原子和c3-c8烷基的胺基、具有氢原子和(c1-c6)酮基的胺基或具有c1-c9烷基和c3-c8烷基的胺基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个是杂原子的杂烷基；
·r3为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基或具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基；且
·r5为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子为杂原子的杂芳基。
在一些实施方案中，
·r1为具有3-4个原子，其中1个是杂原子的杂烷基；
·r3为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基或具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基；且
·r5为氢原子或-o-(c1-c4)烷基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基或具有3-4个原子，其中1个是杂原子的杂烷基；
·r3为具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基或具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子为杂原子的杂芳基。
在一些实施方案中，
·r1为-o-(c1-c4)烷基；
·r3为具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有4-8个原子，其中1-2个为杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基或具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基或-o-(c1-c4)烷基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基；
·r3为具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c4-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子和1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-杂烯基；且
·r5为氢原子、c1-c2烷基或-o-(c1-c4)烷基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基；
·r3为具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c4-c8)烯基；
·r2和r4均为氢原子；
·r5为氢原子、c1-c2烷基或-o-(c1-c4)烷基
·n为0；且
·x为羧酸。
在一些实施方案中，r2和r4各自为氢原子。在一些实施方案中，r2、r4中的任何一个或r2和r4两者均为卤素原子。在一些实施方案中，r2或r4中的任何一个或r2和r4两者均为氟原子。
在一些实施方案中，n为0。在其他实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，x为羧酸、羧酰胺、羟甲基或羧酸酯，例如乙酸酯基团。在一些实施方案中，n为0且x为羧酸。在一些实施方案中，n为0且x为羧酰胺，其具有式-c(o)nh2。在一些实施方案中，n为0且x为羟甲基。
在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。在一些实施方案中，n为1或2且x选自羟甲基、羧酸、羧酰胺或羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中，n为1且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c2烷基。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基。在一些实施方案中，r6为甲基且r7为氢。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子，x为羧酸。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基，x为羧酸。
在一些实施方案中，x可以选自羟甲基、羧酸、羧酰胺和羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中，由组(3)描述的式(i)的化合物由式(ic-1)或(ic-2)描述：
其中r1、r3和r5各自由上述组(3)的实施方案中的任何一个定义。
在一些实施方案中，z’为h或c1-c4烷基。在一些实施方案中，z’为h。在一些实施方案中，z’为甲基或乙基。
在一些实施方案中，r1为c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基。
在一些实施方案中，r3为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)2-(c3-c8)烷基、具有氢原子和c3-c8烷基的胺基、具有氢原子和(c1-c6)酮基的胺基或具有c1-c9烷基和c3-c8烷基的胺基
在一些实施方案中，r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基或-o-(c1-c4)烷基。
组4实施方案
以下实施方案涉及由组(4)描述的式(i)的化合物。
在一些实施方案中，r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)2-(c3-c8)烷基、具有氢原子和c3-c8烷基的胺基、具有氢原子和(c1-c6)酮基的胺基或具有c1-c9烷基和c3-c8烷基的胺基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个是杂原子的杂烷基、-o-(c1-c4)烷基或苯基；
·r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基或-s(o)2-(c3-c8)烷基；且
·r5为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子为杂原子的杂芳基。
在一些实施方案中，
·r1为具有3-4个原子，其中1个原子为杂原子的杂烷基或苯基；
·r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基或-s(o)2-(c3-c8)烷基；且
·r5为氢原子、卤素原子或-o-(c1-c4)烷基。
在一些实施方案中，
·r1为苯基；
·r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c4-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基；或-o-(c1-c4)烷基。在一些实施方案中，
·r1为c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、-o-(c1-c4)烷基、具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基或苯基；
·r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基或-s(o)2-(c3-c8)烷基；且
·r5为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基，或具有3-4个原子，其中1个原子是杂原子的杂烷基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基或-o-(c1-c4)烷基；
·r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c4-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基；且
·r5为c1-c4烷基或c1-c4卤代烷基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c4烷基或-o-(c1-c4)烷基；
·r4为c4-c9烷基、-o-(c3-c8)烷基或-c(o)-(c3-c8)烷基；且
·r5为c1-c4烷基或c1-c4卤代烷基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个是杂原子的杂烷基、-o-(c1-c4)烷基或苯基；
·r4为具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基或-s(o)2-(c3-c8)烷基；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个原子为杂原子的杂芳基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c2烷基、c1-c2卤代烷基、-o-(c1-c2)烷基或苯基；
·r4为具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c4-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子和1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-杂烯基；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基；
·r4为具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c4-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子和1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-杂烯基；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基；
·r4为具有1个双键且所述双键在ω-3位置的-o-(c4-c8)烯基或-c(o)-(c3-c8)烷基；
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基；
·r2和r3各自为氢原子；
·n为0；且
·x为羧酸。
在一些实施方案中，r2和r3各自为氢原子。在一些实施方案中，r2、r4中的任何一个或r2和r4均为卤素原子。在一些实施方案中，r2、r4中的任何一个或r2和r4两者均为氟原子。
在一些实施方案中，n为0。在其他实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，x为羧酸、羧酰胺、羟甲基或羧酸酯，例如乙酸酯基团。在一些实施方案中，n为0且x为羧酸。在一些实施方案中，n为0且x为羧酰胺，其具有式-c(o)nh2。在一些实施方案中，n为0且x为羟甲基。
在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。在一些实施方案中，n为1或2且x选自羟甲基、羧酸、羧酰胺或羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中，n为1且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c2烷基。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基。在一些实施方案中，r6为甲基且r7为氢。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子，x为羧酸。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基，x为羧酸。
在一些实施方案中，x可以选自羟甲基、羧酸、羧酰胺和羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中，由组(4)描述的式(i)的化合物由式(id-1)或(id-2)描述：
其中r1、r4和r5各自由上述组(4)的实施方案中的任何一个定义。
在一些实施方案中，z’为h或c1-c4烷基。在一些实施方案中，z’为h。在一些实施方案中，z’为甲基或乙基。
在一些实施方案中，r1为c1-c2烷基、c1-c2卤代烷基、-o-(c1-c2)烷基或苯基。
在一些实施方案中，r4为c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c4-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基。
在一些实施方案中，r5为氢原子、卤素原子、c1-c2烷基或-o-(c1-c2)烷基。
第5组实施方案
以下实施方案涉及由组(5)描述的式(i)的化合物。
在一些实施方案中，
·r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个是杂原子的杂烷基或-o-(c1-c4)烷基；
在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、具有1-2个三键的c4-c9炔基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基、-c(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)-(c3-c8)烷基、-s(o)2-(c3-c8)烷基、具有氢原子和c3-c8烷基的胺基、具有氢原子和(c1-c6)酮基的胺基和具有c1-c9烷基和c3-c8烷基的胺基；且
·r5为氢原子、卤素原子、c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个是杂原子的杂烷基或-o-(c1-c4)烷基。
在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自c4-c9烷基、c4-c9羟烷基、c4-c9卤代烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、具有1-2个三键的-o-(c3-c8)炔基、-s-(c3-c8)烷基、-s-(c3-c8)羟烷基、-s-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)卤代烯基或具有1-2个三键的-s-(c3-c8)炔基。
在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自c4-c9烷基、具有4-9个原子，其中1-3个原子是杂原子的杂烷基、具有1-2个双键的c4-c9烯基、具有1-2个双键和5-9个原子，其中1-2个原子是杂原子的杂烯基、-o-(c3-c8)烷基、-o-(c3-c8)羟烷基、-o-(c3-c8)卤代烷基、具有4-8个原子，其中1-2个是杂原子的-o-杂烷基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基、具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-o-杂烯基、具有1-2个双键的-o-(c3-c8)卤代烯基、-s-(c3-c8)烷基、具有4-8个原子，其中1-2是杂原子的-s-杂烷基、具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基或具有5-8个原子，其中1个是杂原子且具有1个双键的-s-杂烯基。
在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自c4-c8直链烷基、具有1个双键的c6-c8烯基、-o-(c4-c6)烷基、-o-(c4-c6)羟烷基、-o-(c4-c6)卤代烷基、具有4-6个原子，其中1个是杂原子，并且所述杂原子是o的-o-杂烷基或具有1个双键的-o-(c5-c8)烯基。在一些实施方案中，所述双键在ω-3位置。在一些实施方案中，所述双键为z构型。
在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自c4-c8烷基或-o-(c3-c8)烷基并具有式-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15、-c8h17、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15或-oc8h17。在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自-s-(c3-c8)烷基并具有式-sc3h7、-sc4h9、-sc5h11、-sc6h13、-sc7h15或-sc8h17。在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基并具有式-och2ch＝chch2ch3、-o(ch2)2ch＝chch2ch3、-o(ch2)3ch＝chch2ch3或-o(ch2)4ch＝chch2ch3。在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基并具有式-sch2ch＝chch2ch3、-s(ch2)2ch＝chch2ch3、-s(ch2)3ch＝chch2ch3或-s(ch2)4ch＝chch2ch3。
在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自c4-c8直链烷基、-o-(c4-c6)烷基和具有4-6个原子，其中1个是杂原子，并且所述杂原子是o的-o-杂烷基；
在一些实施方案中，r1和r5相同或不同，并且独立地选自c1-c4烷基。在一些实施方案中，r1和r5相同或不同，并且独立地选自甲基或乙基。在一些实施方案中，r1和r5相同且均为甲基。
在一些实施方案中，r1和r5相同或不同，并且独立地选自-o-(c1-c4)烷基。在一些实施方案中，r1和r5均为-och3。
在一些实施方案中，r5为氢原子。在一些实施方案中，r1为c1-c4烷基或-o-(c1-c4)烷基且r5为氢原子。在一些实施方案中，r1为甲基或乙基且r5为氢原子。在一些实施方案中，r1为-och3或-och2ch3且r5为氢原子。在一些实施方案中，r5为卤素原子。在一些实施方案中，r5为氟原子。
在一些实施方案中，r3为氢原子。在其他实施方案中，r3为卤素原子。在一些实施方案中，r3为氟原子。
在一些实施方案中，
·r1为甲基或-och3；
·r2和r4相同或不同，并且独立地选自c4-c8直链烷基、-o-(c4-c6)烷基和具有4-6个原子，其中1个是杂原子，并且所述杂原子是o的-o-杂烷基；
·r3为氢原子；
·r5为氢原子、甲基或-och3；
·n为0；且
·x为羧酸。
在一些实施方案中，
·r1为甲基或-och3；
·r2和r4相同并且选自c4-c8直链烷基和-o-(c4-c6)烷基；
·r3为氢原子；
·r5为氢原子、甲基或-och3；
·n为0；且
·x为羧酸。
在一些实施方案中，n为0。在其他实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，x为羧酸、羧酰胺、羟甲基或羧酸酯，例如乙酸酯基团。在一些实施方案中，n为0且x为羧酸。在一些实施方案中，n为0且x为羧酰胺，其具有式-c(o)nh2。在一些实施方案中，n为0且x为羟甲基。
在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1或2且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6和r7一起可以形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。在一些实施方案中，n为1或2且x选自羟甲基、羧酸、羧酰胺或羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中，n为1且r6和r7相同或不同，并且独立地选自氢原子和c1-c2烷基。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基。在一些实施方案中，r6为甲基且r7为氢。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为氢原子，x为羧酸。在一些实施方案中，n为1且r6和r7均为甲基，x为羧酸。
在一些实施方案中，x可以选自羟甲基、羧酸、羧酰胺和羧酸酯，例如乙酸酯基团。
在一些实施方案中，由组(5)描述的式(i)的化合物由式(ie-1)或(ie-2)描述：
其中r1、r2、r4和r5各自由上述组(5)的实施方案中的任何一个定义。
在一些实施方案中，z’为h或c1-c4烷基。在一些实施方案中，z’为h。在一些实施方案中，z’为甲基或乙基。
在一些实施方案中，r1为c1-c4烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷基、具有3-4个原子，其中1个是杂原子的杂烷基或-o-(c1-c4)烷基。
在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自c4-c8烷基或-o-(c3-c8)烷基并具有式-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15、-c8h17、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15或-oc8h17。在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自-s-(c3-c8)烷基并具有式-sc3h7、-sc4h9、-sc5h11、-sc6h13、-sc7h15或-sc8h17。在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自具有1-2个双键的-o-(c3-c8)烯基并具有式-och2ch＝chch2ch3、-o(ch2)2ch＝chch2ch3、-o(ch2)3ch＝chch2ch3或-o(ch2)4ch＝chch2ch3。在一些实施方案中，r2和r4相同或不同，并且独立地选自具有1-2个双键的-s-(c3-c8)烯基并可具有式-sch2ch＝chch2ch3、-s(ch2)2ch＝chch2ch3、-s(ch2)3ch＝chch2ch3或-s(ch2)4ch＝chch2ch3。
在一些实施方案中，r5为氢原子、甲基或-och3。在一些实施方案中，r5为氟原子。
盐
本公开还涉及式(i)的化合物的盐。这样的盐可以表示为
其中x为coo-，并且z+可以是nh4+；金属离子，例如li+、na+、k+、mg2+或ca2+；质子化的伯胺，例如叔丁基铵、(3s,5s,7s)-金刚烷-1-铵、1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-铵、质子化的氨基吡啶(例如，吡啶-2-铵)；质子化的仲胺，例如二乙铵、2,3,4,5,6-五羟基-n-甲基己-1-铵、n-乙基萘-1-铵、质子化的叔胺，例如4-甲基吗啉-4-铵，季胺，例如2-羟基-n,n,n-三甲基乙-1-铵和质子化的胍，例如氨基((4-氨基-4-羧基丁基)氨基)甲铵或质子化的杂环，例如1h-咪唑-3-铵。合适的盐的其他实例包括二质子化的二胺的盐，例如乙烷-1,2-二铵或哌嗪-1,4-二铵。
或
其中x＝coo-，并且z2+可以是mg2+或ca2+，或二质子化的二胺，如乙烷-1,2-二铵或哌嗪-1,4-二铵。
药学上可接受的盐的实例还描述于例如pharmaceuticalsalts：properties,selection,anduse,第二修订版,p.heinrichstahl(编者),camilleg.wermuth(编者)。
本发明的某些化合物可以两性离子形式存在，并且本发明包括这些化合物的两性离子形式及其混合物。
本公开还涉及式(i)的化合物的前药。此类前药的实例包括在醇或胺(包括氨基酸)与式i定义的游离酸反应后获得的药学上可接受的酯或酰胺。
式(i)的化合物能够以立体异构形式存在。应当理解，本发明涵盖式(i)的化合物的所有旋光异构体及其混合物。因此，以非对映异构体、外消旋体和对映异构体形式存在的式(i)的化合物包括在本公开的范围内。本公开还涉及用作药物的至少一种根据式(i)的脂质化合物。
还应理解，某些式(i)的化合物可以以溶剂化物和非溶剂化物形式存在，例如水合形式。应当理解，本发明涵盖具有生物学活性的所有此类溶剂化形式。
制剂
“药物组合物”是适合用于医学目的的任何形式的根据本发明的化合物。术语“药学上可接受的”是指适合与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等的药物、药剂、惰性成分等，其相称地具有合理的收益/风险比。
“药学上可接受的媒介物”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。药学上可接受的媒介物可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)，其合适的混合物和植物油。药学上可接受的媒介物的其他实例包括但不限于：注射用水usp；水性媒介物，例如但不限于，氯化钠注射液，林格氏(ringer’s)注射液，右旋糖注射液，右旋糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；与水混溶的媒介物，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒介物，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
可以通过添加抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用。这种试剂的实例是对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫汞撒(thimerosal)等。在制剂中可包含等渗剂。在组合物中等渗剂的实例包括糖、氯化钠或多元醇，例如甘露醇和山梨糖醇。
本发明的化合物可以在施用药物组合物之前使用可行的技术和方法被配制。例如，药物组合物可以以适合于通过局部、口服、静脉内(iv)、肌内(im)、肌内长效(depo-im)、皮下(sc)、皮下长效(depo-sc)、舌下、鼻内，鞘内局部或直肠途径施用的方式配制。
优选地，本发明的化合物可以口服施用或静脉内施用。所述制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药剂学领域公知的任何方法制备。在这样的治疗有用的组合物中治疗剂的量即为获得的合适的剂量。
本发明的化合物和组合物可以配制成常规的口服施用形式，例如片剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、乳剂、喷雾剂等，其使用常规赋形剂，例如溶剂、稀释剂、粘合剂、甜味剂、香气(aroma)、ph调节剂、粘度调节剂、抗氧化剂(例如生育酚)、玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、乙醇、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质例如，硬脂或其合适的混合物等。可以使用本领域公知的常规配制技术。
适用于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂(例如硬或软壳明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、糖衣丸，例如包衣的(例如，肠溶衣)或未包衣的，或在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或糖果锭剂(pastilles)或漱口药等的形式，每种均含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用，或直接掺入受试者的饮食中。此外，在某些实施方案中，可以将这些丸剂配制成(a)提供即时或快速的药物释放(即，其上没有涂层)；(b)进行包衣，例如，以提供随时间变化的持续药物释放；或(c)涂上肠溶衣以提高胃肠道耐受性。可以通过常规方法，通常用ph或随时间变化的包衣来实现包衣，使得本发明的化合物在所需位置附近释放或在不同时间释放以延长所需作用。这样的剂型通常包括但不限于，邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、蜡和虫胶中的一种或多种。
在用于口服的固体剂型中，本发明的化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或以下任意一种混合：填充剂或补充剂(extender)，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，例如高岭土和膨润土；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。就胶囊、片剂和丸剂而言，所述药物组合物还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
经口的组合物包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药学上可接受的媒介物是本领域众所周知的。用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮剂的载体的典型成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄芪胶和藻酸钠。典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；此外，典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口的液体组合物还可包含一种或多种组分，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
适用于注射用途(例如，经i.v.)的药物制剂可以包括无菌水性溶液(在水溶性的情况下)或分散剂以及用于临时制备无菌注射溶液或分散剂的无菌粉末。可以通过将治疗剂掺入无菌媒介物中来制备分散剂，所述无菌媒介物包含基本分散介质和上述所需的其他成分。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉剂，其制备方法是真空干燥和冷冻干燥活性成分的预先无菌过滤的溶液以产生活性成分(即治疗剂)的粉末加上任何另外的所需成分。可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂例如，单硬脂酸铝或明胶来获得可注射组合物的延长吸收。
注射用组合物必须是无菌的，并且必须为达到易于注射程度的流体。它必须在生产和储存条件下保持稳定，并且必须进行防腐处理以防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。无菌注射溶液可通过将在适当的溶剂中所需量的治疗剂掺入上述列举的成分中的一种或组合(如果需要)，然后过滤灭菌来制备。
根据本发明的化合物可以肠胃外、腹膜内、脊髓内或脑内施用。本发明的化合物可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中制备为这样的组合物。在正常的储存和使用条件下，该制剂可包含防腐剂以防止微生物的生长。
还提供了适合通过吸入的气雾剂形式施用的药物制剂。这些制剂包含本文任何式的所需化合物或此类化合物的多个固体颗粒的溶液或悬浮液。例如，预期本发明化合物的金属盐而非这些化合物的游离酸形式具有适于制备通过吸入施用的活性药物成分(api)细颗粒的物理化学性质。可以将所需的制剂放置在小室中并雾化。雾化可以通过压缩空气或超声能完成，以形成多个包含试剂或盐的液滴或固体颗粒。液滴或固体颗粒的粒径应在约0.5至约5微米的范围内。可以通过以本领域已知的任何适当方式，例如通过微粉化处理本文所述的任何式的固体试剂或其盐来获得固体颗粒。固体颗粒或液滴的尺寸将为例如，约1至约2微米。在这方面，可使用商业雾化器来实现该目的。适合作为气雾剂施用的药物制剂可以是液体形式，该制剂将在包含水的载体中包含本文所述的任何式的水溶性试剂或其盐。可以存在表面活性剂，该表面活性剂降低制剂的表面张力，从而足以在进行雾化时导致在所需尺寸范围内形成液滴。
本发明的组合物也可以局部施用于受试者，例如通过将组合物直接铺在或摊开在受试者的表皮或上皮组织上，或通过“贴剂”透皮施用。这样的组合物包括例如洗剂、霜剂、溶液、凝胶、乳剂和固体。这些局部用组合物可包含有效量，通常为约0.01％至约10％(w/w)，或约0.1％至约5％(w/w)，或约1％至约5％(w/w)的本发明化合物。用于局部施用的合适载体通常以连续膜的形式保留在皮肤上，并且抵抗由于出汗或浸入水中而被除去。通常，所述载体本质上是有机的，并且能够在其中分散或溶解治疗剂。所述载体可以包括药学上可接受的润肤剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等。所述载体可以包括胎儿皮脂(vernix)。局部制剂包括一种或多种赋形剂，例如但不限于保护剂、吸附剂、缓和剂、润肤剂、防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、缓冲剂、增溶剂、皮肤渗透剂和表面活性剂。
合适的保护剂和吸附剂包括但不限于扑粉(dustingpowders)、硬脂酸锌、胶棉、二甲聚硅氧烷、硅酮、碳酸锌、芦荟凝胶和其他芦荟产品、维生素e油、尿囊素(allatoin)、甘油、凡士林和氧化锌。合适的缓和剂包括但不限于安息香、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。
合适的润肤剂包括但不限于动植物油脂、肉豆蔻醇、明矾和乙酸铝。合适的防腐剂包括但不限于季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵(cetrimide)、地喹氯铵(dequaliniumchloride)和西吡氯铵(cetylpyridiniumchloride)；水银剂，例如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫汞撒；醇试剂，例如，氯丁醇，苯乙醇和苯甲醇；抗菌酯，例如，对羟基苯甲酸的酯；以及其他抗微生物剂，例如氯己定(chlorhexidine)、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、生育酚和螯合剂，如edta和柠檬酸。
合适的保湿剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。适用于本发明的缓冲剂包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乳酸缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
合适的增溶剂包括但不限于氯化季铵、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。
合适的皮肤渗透剂包括但不限于乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、n-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和单油酸丙二酯)；以及n-甲基吡咯烷酮。
用于实现主题试剂的全身递送的其他组合物可包括舌下、颊和鼻的剂型。这样的组合物通常包含一种或多种可溶性填充物质，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素，羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
用途
式(i)的化合物及其药物制剂可以用于治疗各种疾病和障碍。特别地，式(i)的化合物可用于治疗与血脂异常、代谢综合征、非酒精性脂肪肝疾病和胆汁淤积有关的疾病和障碍。
“治疗”包括可使人类或非人类哺乳动物受益的任何治疗应用。人和兽的治疗均在本发明的范围内。治疗可以是针对现有病症，也可以是预防性的，即预防法。
血脂异常和代谢综合征
诸如高ldl/非hdl胆固醇、高甘油三酯血症(htg)和低hdl胆固醇等因素是代谢综合征的特征，其代表了代谢起源的脂质和非脂质(例如高血压)风险因素的集合。代谢综合征与称为胰岛素抵抗的广泛性代谢障碍密切相关，其中胰岛素的正常作用受到损害。病症的特征在于异常高的血液胆固醇和/或脂质值，其包括高胆固醇血症、高脂血症(高脂蛋白血症)、htg和混合血脂异常。当前治疗高脂血症的药物(例如他汀类药物、ω-3脂肪酸、贝特类药物)对血糖控制通常具有中性作用，而针对血糖控制的药物(例如胰岛素、噻唑烷二酮(tzds))具有对体重的不利影响以及(对于tzds)其他有害的副作用，从而限制了它们的使用。
令人惊奇地发现，式(i)的化合物降低了喂食高脂、高胆固醇饮食的apoe*3leiden小鼠的血浆甘油三酯和总胆固醇水平。此外，令人惊讶地发现，在ob/ob小鼠模型中，式(i)的化合物还通过降低餐后总血浆葡萄糖水平、降低空腹葡萄糖水平和降低空腹血浆胰岛素水平来改善血糖控制。令人惊讶的是，与当前用于靶向血糖控制的药物(例如，胰岛素、噻唑烷二酮)不同，在该模型中还发现了式(i)的化合物减轻了体重。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于降低血浆甘油三酯和/或总胆固醇。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于治疗血脂异常的病症，例如高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症。在一些实施方案中，血脂异常的病症如高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症的治疗可以是预防性的。
一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于降低血浆甘油三酯和/或总胆固醇的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于治疗血脂异常的病症，例如高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症的用途。所述用途可以是预防性的。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于降低血浆甘油三酯和/或总胆固醇的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于治疗血脂异常的疾病(例如高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症)的药物。在一些实施方案中，所述用途或治疗可以是预防性的。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于降低血浆胰岛素水平。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于降低空腹血浆胰岛素水平。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于增加葡萄糖耐受性和/或降低餐后葡萄糖水平。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于降低空腹血糖水平。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于治疗糖尿病，例如2型糖尿病。在一些实施方案中，所述糖尿病(如2型糖尿病)的治疗可以是预防性的。
一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于降低血浆胰岛素水平的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于降低空腹血浆胰岛素水平的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于增加耐受性和/或降低餐后葡萄糖水平的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于降低空腹血糖水平的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于治疗糖尿病，例如2型糖尿病的用途。在一些实施方案中，所述用途可以是预防性的。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造降低血浆胰岛素水平的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于降低空腹血浆胰岛素水平的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于增加葡萄糖耐受性和/或降低餐后葡萄糖水平的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造降低空腹血糖水平的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于治疗糖尿病(例如2型糖尿病)的药物。在一些实施方案中，所述用途或治疗可以是预防性的。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于减轻体重。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于在超重个体中减轻体重。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于在患有代谢综合征的个体中减轻体重。
一些实施方案可包括式(i)的化合物用于减轻体重的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于在超重个体中减轻体重的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于在患有代谢综合征的个体中减轻体重的用途。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造减轻体重的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造在超重个体中减轻体重的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于在患有代谢综合征的个体中减轻体重的药物。
非酒精性脂肪肝和脂肪性肝炎
非酒精性脂肪肝疾病(nafld)涵盖了一系列以脂质在肝脏中蓄积为特征的肝脏疾病，其包括孤立的肝脂肪变性(组织学上>5％的肝细胞)，这不是由于饮酒引起的。nafld患者亚组除肝脂肪变性，一种称为非酒精性脂肪性肝炎(nash)的病症外，还有肝细胞损伤和炎症。nash大大增加了肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(hcc)的风险。
nash的主要组织学构成是脂肪变性、肝细胞膨胀和小叶炎症。纤维化不是nash的组织学定义的一部分。肝细胞膨胀通常被定义为正常肝细胞直径的1.5-2倍的细胞增大，伴有细胞质稀少，并且已显示与纤维化相关并与肝损伤相关。但是，肝活检的纤维化程度(阶段)可预后预测的，而肝活检的炎症和坏死程度(分级)则不能。尽管纤维化在临床结局中具有重要意义，但用于nash治疗的新型有效药物的监管批准涉及临床nafld活性评分(nas评分)而没有涉及纤维化的恶化。nas评分涉及脂肪变性、小叶炎症和肝细胞膨胀。
新的发现是式(i)的化合物在ob/obamln-饮食小鼠nash模型中可显著降低α-11型胶原蛋白1的肝表达，α-11型胶原蛋白1是治疗4周后参与肝纤维化的关键基因。还发现，在该模型中，式(i)的化合物降低了肝巨噬细胞标志物(因此为炎症的象征)cd68的肝表达。还发现了式(i)的化合物在喂食高碳水化合物，无脂肪饮食的小鼠中可显著降低肝脂肪变性。
在一些实施方案中，可以将式(i)的化合物用于治疗nafld。在一些实施方案中，所述nafld的治疗可以是预防性的。在一些实施方案中，可以将式(i)的化合物用于治疗nash。在一些实施方案中，所述nash的治疗可以是预防性的。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于减少或预防性治疗肝纤维化的发展或减少现有的肝纤维化。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于减少或预防性治疗nash中的肝脏炎症的发展或减轻现有的肝脏炎症。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于减少或预防性治疗nafld或nash中的肝脂肪变性或减少现有的肝脂肪变性。
一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于治疗nafld的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于治疗nash的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于治疗nash中肝纤维化的发展或减少现有肝纤维化的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于治疗nash中肝脏炎症的发展或减少现有肝脏炎症的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于减少或预防性治疗nafld或nash中的肝脂肪变性的发展或减少现有肝脂肪变性的用途。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于治疗nafld的药物。在一些实施方案中，所述nafld的治疗可以是预防性。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于治疗nash的药物。在一些实施方案中，所述nash的治疗是可预防性地。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于在nash中减少或预防肝纤维化发展或减少现有肝纤维化的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于减少或预防性治疗nash中肝脏炎症的发展或减轻现有肝脏炎症的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于在nafld或nash中减少或预防性治疗肝脂肪变性的发展或减少现有肝脂肪变性的药物。
胆汁淤积
胆汁淤积是胆汁流量的减少或停止，其导致胆汁盐稳态受损。几种肝病与胆汁淤积有关，包括肝胆病症，例如原发性胆汁性胆管炎和硬化性胆管炎，以及肠胃外营养相关的肝病(pnald)。nafld和nash也与胆汁盐稳态受损有关。
原发性胆汁性胆管炎的特征在于胆管进行性恶化，其导致肝内胆汁酸滞留。硬化性胆管炎的特征在于肝内和肝外胆管炎症和纤维化，其导致通常使胆汁从胆囊中排出的胆管狭窄。这些疾病可导致肝脏炎症、纤维化和肝硬化。
肠外营养(pn)是对于无法通过肠内途径吸收营养的肠衰竭患者的一种挽救生命的疗法。但是，长期的pn依赖使患者处于发展为pn相关肝病(pnald)的风险中，该pn相关肝病的特征在于肝脂肪变性、炎症和胆汁淤积，其会发展为纤维化和肝硬化，末期肝病需要肝移植，如果不治疗会导致死亡。
已表明胆汁盐稳态受损(胆汁淤积的原因之一)与cyp7a1的表达增加(介导胆汁酸合成的限速步骤)，以及abbc2的肝表达减少有关(通过mrp2介导胆红素的小管排泄)。cyp7a1和abbc2的失调已表明在pnald模型中发生。zhan等人，amjphysiolgastrointestliverphysiol.,2016；310(2)：g93-g102；koelfat等人，clinnutr.,2017；36(5)：1403-1410。
新的发现是式(i)的化合物在ob/obaml-n饮食小鼠模型中影响了参与胆汁盐稳态的基因的肝表达。具体地，式(i)的化合物同时降低cyp7a1表达和增加abbc2表达，这在治疗或预防pnald和其他涉及胆汁淤积的肝胆病症中可能是有利的。
另一个新的发现是，式(i)的化合物在口服pn饮食小鼠模型中减少了肝脂肪变性。还发现式(i)的化合物在ob/obamln-饮食小鼠模型中降低了α-11型胶原蛋白的表达，这可能有利于在pnald和以肝纤维化为特征的障碍中减少或预防性治疗纤维化和/或减少现有的纤维化。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于治疗肝胆病症。在一些实施方案中，所述肝胆病症的治疗是预防性的。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于治疗硬化性胆管炎。在一些实施方案中，所述硬化性胆管炎的治疗可以是预防性的。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于治疗原发性胆汁性胆管炎。在一些实施方案中，所述原发性胆汁性胆管炎的治疗可以是预防性的。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于改善胆汁盐稳态。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于在肝胆病症(例如硬化性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎)中改善胆汁盐稳态。
一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于治疗肝胆病症的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于治疗硬化性胆管炎的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于治疗胆汁性胆管炎的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于改善胆汁盐稳态的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于在肝胆病症(例如硬化性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎)中改善胆汁盐稳态的用途。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于治疗肝胆病症的药物。在一些实施方案中，所述肝胆病症的治疗是预防性的。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于治疗硬化性胆管炎的药物。在一些实施方案中，所述硬化性胆管炎的治疗可以是预防性的。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于治疗原发性胆汁性胆管炎的药物。在一些实施方案中，所述原发性胆汁性胆管炎的治疗可以是预防性的。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于改善胆汁盐稳态的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于在肝胆病症(例如硬化性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎)中改善胆汁盐稳态的药物。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于在肝胆病症(例如硬化性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎)中减少或预防性治疗肝脏炎症的发展或减少现有的肝脏炎症。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于在肝胆病症(例如硬化性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎)中减少或预防性治疗肝纤维化的发展或减少现有的肝纤维化。
一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于在肝胆病症(例如硬化性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎)中减少或预防性治疗肝脏炎症的发展或减少现有的肝脏炎症的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于在肝胆病症(例如硬化性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎)中减少或预防性治疗肝纤维化的发展或减少现有的肝纤维化的用途。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于在肝胆病症(例如硬化性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎)中减少或预防性治疗肝脏炎症的发展或减少现有的肝脏炎症的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于制造用于在肝胆病症(例如硬化性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎)中减少或预防性治疗肝纤维化或减少现有的肝纤维化的药物。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于治疗pnald。在一些实施方案中，所述pnald的治疗可以是预防性的。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于改善pnald的胆汁盐稳态。在一些实施方案中，式(i)的化合物可用于在pnald中减少或预防性治疗肝脂肪变性或减少现有的肝脂肪变性。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于在pnald中减少或预防性治疗肝脏炎症的发展或减少现有的肝脏炎症。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于在pnald中减少或预防性治疗肝纤维化的发展或减少现有的肝纤维化。
一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于治疗pnald的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于改善pnald的胆汁盐稳态的用途。一些实施方案可包括式(i)的化合物用于在pnald中减少或预防性治疗肝脏炎症的发展或减少现有的肝脏炎症的用途。一些实施方案可以包括式(i)的化合物用于在pnald中减少或预防性治疗肝纤维化的发展或减少现有的肝纤维化的用途。
在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于治疗pnald的药物。在一些实施方案中，所述pnald的治疗可以是预防性的。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于改善pnald的胆汁盐稳态的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于在pnald中减少或预防性治疗肝脂肪变性或减少现有的肝脂肪变性的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于在pnald中减少或预防性治疗肝脏炎症的发展或减少现有的肝脏炎症的药物。在一些实施方案中，式(i)的化合物可以用于制造用于在pnald中减少或预防肝纤维化的发展或减少现有的肝纤维化的药物。
剂量和施用
所公开的化合物，例如式(i)的化合物的合适的日剂量可以在约5mg至约2g，例如约25mg至约1g的范围内。例如，在一些实施方案中，所述日剂量在约10mg至约1g、约25mg至约750mg、约30mg至约600mg、约35mg至约500mg、约40mg至约300mg、约45mg至约250mg、约50mg至约200mg、约20至约100mg或约25至约75mg。在至少一个实施方案中，所述日剂量在约30mg至约70mg的范围内。在至少一个实施方案中，所述日剂量为约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg或约900mg。所述化合物可以每天例如一次、两次或三次施用。在至少一个实施方案中，式(i)的化合物以每剂量约20mg至约300mg范围内的量施用。在一些实施方案中，式(i)的化合物以约25mg至约100mg范围内的量施用。在至少一个实施方案中，式(i)的化合物每天施用一次。
在一些实施方案中，所述剂量可以每天一剂或每天多剂提供。例如，日剂量可以每天两剂、每天三剂或每天四剂提供。在一些实施方案中，日剂量每天以单剂提供。
在一些实施方案中，所述剂量不一定每天都施用。在一些实施方案中，所述剂量可以每隔一天、每三天、每四天、每周两次或每周一次施用。
在一些实施方案中，式(i)的化合物以30mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，式(i)的化合物以40mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，式(i)的化合物以50mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，式(i)的化合物以75mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，式(i)的化合物以100mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，式(i)的化合物以150mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，式(i)的化合物以200mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，式(i)的化合物以250mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，式(i)的化合物以300mg的剂量每天施用一次。
“药物活性量”是指将导致期望的药理和/或治疗作用的量，即有效达到其预期目的的组合产品的量。尽管各个患者的需求可能有所不同，但确定组合产品的有效量的最佳范围仍在本领域技术范围内。通常，用本发明的组合产品治疗病症的剂量方案是根据包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学状况在内的多种因素选择的。
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的表示成分、反应条件、浓度、性质等的量的所有数字均应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。至少，应该根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释每个数值参数。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和所附权利要求书中提出的数字参数是近似值，其可以根据试图获得的性质而变化。尽管阐述实施方案的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体示例中阐述的数值被尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地包含由于实验、测试测量、统计分析等的变化而导致的某些误差。
本发明无意限于本文中所展示的实施方案，而是应被赋予与本文中所揭示的原理和新颖特征一致的最广范围。仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的具体方法、实施方案、权利要求和实施例的许多等同方案。这样的等同物被认为在本发明的范围内。通过以下实施例进一步说明所公开的发明，这些实施例不应解释为对本发明的限制。
式(i)的化合物的实施例
本公开涉及式(i)的化合物的以下非限制性实施例。
组1
实施例1.
2-甲基-6-(戊氧基)苯甲酸
实施例2.
2-甲氧基-6-(戊氧基)苯甲酸
实施例3.
(z)-2-(己-3-烯-1-基)-6-甲基苯甲酸
组2
实施例1.
3-丁氧基-2-甲基苯甲酸
实施例2.
3-(己氧基)-2-甲基苯甲酸
实施例3.
3-己基-2-甲基苯甲酸
实施例4.
2-甲基-3-辛基苯甲酸
实施例5.
(z)-2-甲基-3-(辛-5-烯-1-基)苯甲酸
实施例6.
(z)-3-(己-3-烯-1-基氧基)-2-甲基苯甲酸
实施例7.
(z)-2-甲基-3-(辛-5-烯-1-基氧基)苯甲酸
实施例8.
(z)-3-(己-3-烯-1-基)-2-甲基苯甲酸
实施例9.
(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸(“化合物b”)
实施例10.
2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸(“化合物a”)
实施例11.
(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(“化合物c”)
实施例12.
(z)-(2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯基)甲醇
实施例13.
(z)-2-(3-(庚-4-烯-1-基氧基)-2-甲基苯基)乙酸
实施例14.
(z)-2-(2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯基)乙酸
实施例15.
(z)-2-乙基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸
实施例16.
2-甲基-3-辛基苯甲酸
实施例17.
3-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸
实施例18.
2-甲基-3-(戊-2-炔-1-基氧基)苯甲酸
实施例19.
3-((5-羟基戊基)氧基)-2-甲基苯甲酸
实施例20.
2-甲基-3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)苯甲酸
实施例21.
3-(戊氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸
实施例22.
6-(戊氧基)-[1,1’-联苯基]-2-甲酸
实施例23.
2-异丙基-3-(戊氧基)苯甲酸
实施例24.
2-(3-羟丙基)-3-(戊氧基)苯甲酸
实施例25.
5-氟-2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸
实施例26.
2-甲基-3-(戊硫基)苯甲酸
实施例27.
2-甲基-3-(戊基亚磺酰基)苯甲酸
实施例28.
2-甲基-3-(苯磺酰基)苯甲酸
实施例29.
2-甲基-3-(戊氨基)苯甲酸
实施例30.
3-(二戊氨基)-2-甲基苯甲酸
实施例31.
2-甲基-3-(甲基(戊基)氨基)苯甲酸
实施例32.
2-甲基-3-戊酰胺基苯甲酸
实施例33.
(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苄基乙酸酯
实施例34.
6-氟-2-甲氧基-3-(戊氧基)苯甲酸
实施例35.
2-甲基-2-(2-甲基-3-(戊氧基)苯基)丙酸
实施例36.
2-(羟甲基)-3-(戊氧基)苯甲酸
实施例37.
2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸钠
实施例38.
2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸钾
实施例39.
2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸镁
实施例40.
2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸钙
组3
实施例1.
(z)-2-甲基-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸
实施例2.
(z)-2,6-二甲氧基-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸
实施例3.
(z)-2,6-二甲基-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸
组4
实施例1.
5-己酰基-2-甲基苯甲酸
实施例2.
(z)-2-甲基-5-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸
实施例3.
4-(戊氧基)-[1,1’-联苯基]-2-甲酸
实施例4.
2,6-二甲基-3-(戊氧基)苯甲酸
实施例5.
(z)-2,6-二甲氧基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸
组5
实施例1.
2-甲基-3,5-双(戊氧基)苯甲酸
实施例2.
2,6-二甲基-3,5-双(戊氧基)苯甲酸
实施例3.
2,6-二甲氧基-3,5-二戊基苯甲酸
本文所述化合物的一般合成方法
通常，本发明的所有化合物可以通过常规方法，使用容易获得和/或常规可制备的起始原料、试剂和常规合成方法来制备。关键的合成步骤可包括交叉偶联反应、醚形成反应(例如mitsunobu型反应)、friedel-craft反应、芳族亲核取代反应和官能团互变(fgi)反应。还应理解，在某些反应中，可能有必要/需要保护化合物中的任何敏感基团。合适的保护基和用于保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员众所周知的。可以根据标准实践使用常规的保护基。药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有酸部分的母体化合物合成。盐可以原位制备或在单独的步骤中制备。
通式(i)的化合物可以通过以下一般方法制备：
方法i：
式(ii)和(iii)的化合物可以商购获得，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准方法制备的。式(ii)化合物中存在的离去基团(lg)可以，例如，是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或合适的卤素，例如溴或氯。r为任选取代的基团，其选自烷基、烯基和炔基基团。ar为包含四个选自以下的取代基的苯环：r1、r2、r3、r4和r5。取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含式(i)的前述实施方案中的任何一个，并各自任选地包含保护基。技术人员将能够基于期望的结果选择合适的保护基。
使用方法i，在碱，例如金属氢化物，例如nah、金属氢氧化物，例如naoh、金属的醇盐，例如naoet、金属碳负离子，例如正丁基锂，或金属碳酸盐，例如k2co3的存在下，在适当的溶剂或溶剂体系中，式(iii)的醇可以与式(ii)的化合物发生取代反应。合适的溶剂体系可包括任选地在附加热量的存在下的两相混合物和使用相转移催化剂。方法i还可包括添加和去除保护基的任选步骤。例如，去除保护基可以包括将酯基转化为羧酸。方法i的一些实施方案可以包括使用催化剂和/或加热以提供式(iv)的化合物。
在一些实施方案中，式(iii)的化合物可以通过式(iiia)-(iiie)中的任何一个描述：
其中取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含式(i)的前述实施方案中的任何一个。
在一些实施方案中，式(iv)的化合物可包含式(iv-a)-(iv-e)中的任何一个：
其中取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含式(i)的前述实施方案中的任何一个；且其中r为任选取代的基团，其选自烷基、烯基和炔基基团。
方法ii：
式(ii)和(v)的化合物可以商购获得，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准方法制备的。式(ii)化合物中存在的离去基团(lg)可以，例如，是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或合适的卤素，例如溴或氯。r为任选取代的基团，其选自烷基、烯基和炔基基团。ar为包含四个选自以下的取代基的苯环：r1、r2、r3、r4和r5。取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x包含式(i)的前述实施方案中的任何一个，并各自任选地包含保护基。
使用方法ii，在碱例如金属氢化物，例如nah、金属氢氧化物，例如naoh、金属碳酸盐，例如k2co3，或有机碱，例如et3n的存在下，在适当的溶剂或溶剂体系中，式(v)的硫醇可以与式(ii)的化合物发生取代反应以形成式(vi)的化合物(步骤1)。合适的溶剂体系可包括任选地在附加热量存在下的两相混合物以及使用相转移催化剂。方法ii还可以包括添加和去除保护基的任选步骤。例如，去除保护基可以包括将酯基转化为羧酸。方法ii的一些实施方案可以包括使用催化剂和/或加热以提供式(vii)的化合物。
化合物(vi)的相应亚砜和砜可以通过用合适的氧化剂氧化硫醚来制备(步骤2)。氧化剂的实例为间氯过苯甲酸(mcpba)、过氧化氢(h2o2)和oxone(过氧单磺酸钾)。通过使用1当量或更少的氧化剂，主要产物通常为亚砜(n＝1)。通过使用过量的氧化剂，主要产品通常是砜(n＝2)。
在一些实施方案中，式(v)的化合物可以通过式(v-a)-(v-e)中的任何一个描述：
其中取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含根据式(i)的前述实施方案的任何一个的基团。
在一些实施方案中，式(vi)的化合物可包含式(vi-a)-(vi-e)中的任何一个：
其中取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含式(i)的前述实施方案中的任何一个；且其中r为任选取代的基团，其选自烷基、烯基和炔基基团。
在一些实施方案中，式(vii)的化合物可以通过式(vii-a)-(vii-e)中的任何一个描述：
其中取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含式(i)的前述实施方案中的任何一个；且其中r为任选取代的基团，其选自烷基、烯基和炔基基团，以及n为1或2。
方法iii：
式(viii)和(ix)的化合物可以商购获得，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准方法制备的。r为任选取代的基团，其选自烷基、烯基或炔基基团，以及芳族基团，例如芳基。ar为包含四个选自以下的取代基的苯环：r1、r2、r3、r4和r5。取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x包含式(i)的前述实施方案中的任何一个，并各自任选地包含保护基。
使用方法iii，式(ix)的醇可以使用本领域技术人员熟悉的方法，在经典的或非经典的mitsunobu条件下与式(viii)的化合物反应。方法iii还可包括添加和去除保护基的任选步骤。例如，去除保护基可以包括将酯基转化为羧酸。方法iii的一些实施方案可以包括使用催化剂和/或加热以提供式(x)的化合物。
在一些实施方案中，式(ix)的化合物可以通过上述的式(iii)、(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)的化合物来描述。
在一些实施方案中，式(x)的化合物可以通过上述的式(iv)、(iv-a)、(iv-b)、(iv-c)、(iv-d)或(iv-e)的化合物来描述。
方法iv：
式(xi)和(xii)的化合物可以商购获得，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准方法制备的。式(xi)的化合物中存在的离去基团(lg)可以，例如，为氢化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或合适的卤素，例如溴或碘。式(xii)化合物中存在的离去基团(e)是基于硼、铜、镁、硅、锡或锌的元素。r为任选取代的基团，其选自烷基、烯基、炔基基团，以及芳族基团，例如芳基。ar为包含四个选自以下的取代基的苯环：r1、r2、r3、r4和r5。取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x包含式(i)的前述实施方案中的任何一个，并各自任选地包含保护基。
方法iv代表各种交叉偶联反应，其中片段(xi)和(xii)借助于金属催化剂，例如基于钯、铜、铁、钴或镍的复合物连接在一起以在所述片段之间形成碳-碳键。这些交叉偶联反应可以使用本领域技术人员熟悉的方法在经典或非经典的heck、kumada、negishi、sonogashira、stille或suzuki条件下进行。技术人员将能够根据期望的结果选择合适的离去基团(lg’和e)、催化剂和反应条件。方法iv还可包括添加和去除保护基的任选步骤。例如，去除保护基可以包括将酯基转化为羧酸。方法iv的一些实施方案可以包括使用催化剂和/或加热以提供式(xiii)的化合物。
在一些实施方案中，式(xii)的化合物可以通过式(xii-a)-(xii-e)中的任何一个描述：
其中取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含根据式(i)的前述实施方案的任何一个的基团。
在一些实施方案中，式(xiii)的化合物可以通过式(xiii-a)-(xiii-e)中的任何一个描述：
其中取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含式(i)的前述实施方案中的任何一个；且其中r为任选取代的基团，其选自烷基、烯基、炔基基团和芳族基团。
方法v：
式(xiv)和(xv)的化合物可以商购获得，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准方法制备的。式(xiv)的化合物中存在的lg-基团可以，例如，是卤素，例如氯，或硫代烷基(sr’)。式(xv)的化合物中存在的基团(e)可以是sn(烷基)3基团或br2基团(即硼酸或环状或非环状硼酸酯基团)。r为烯丙基、烯基或芳基。ar为包含四个选自以下的取代基的苯环：r1、r2、r3、r4和r5。取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x包含式(i)的前述实施方案中的任何一个，并各自任选地包含保护基。
方法v代表交叉偶联反应，其中片段(xiv)和(xv)借助于金属催化剂，例如基于钯或铜的复合物连接在一起。这些交叉偶联反应可以使用本领域技术人员熟悉的方法，在经典或非经典的stille或liebeskind-srogl偶联条件下进行。技术人员将能够基于期望的结果选择合适的离去基团(lg和e)、催化剂和反应条件。方法v还可包括添加和去除保护基的任选步骤。例如，去除保护基可以包括将酯基转化为羧酸。方法v的一些实施方案可以包括使用催化剂和/或加热以提供式(xvi)的化合物。
在co存在时，在经典或非经典stille-carbonylative交叉偶联条件下，当式(xv)的化合物与式r-lg的化合物反应时，也可以形成式(xvi)的化合物，其中lg-基团可以，例如，是三氟甲磺酸酯或卤素，例如溴、氯或碘。
在一些实施方案中，式(xv)的化合物可通过上述式(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xii-c)、(xii-d)或(xii-e)的化合物来描述。
在一些实施方案中，式(xvi)的化合物可以通过式(xvi-a)-(xvi-e)中的任何一个描述：
其中取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含式(i)的前述实施方案中的任何一个；且其中r为任选取代的基团，其选自烷基、烯基、炔基基团和芳族基团。
方法vi：
式(xvii)和(xviii)的化合物可以商购获得，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准方法制备的。式(xvii)的化合物中存在的r和r’-基团可以相同或不同，例如，可以是选自以下的任选取代的基团：烷基、烯基、炔基、芳基、-cor”基团或h原子，前提是r和r'不能同时是h原子。r”基团可以与r和r’相同，但h原子或-cor基团除外。式(xviii)的化合物中存在的离去基团(e)可以，例如，是o-三氟甲磺酸酯(otf)、合适的卤素，例如氯、溴或碘，或硼酸。ar为包含四个选自以下的取代基的苯环：r1、r2、r3、r4和r5。取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x包含式(i)的前述实施方案中的任何一个，并各自任选地包含保护基。
方法vi代表交叉偶联反应，其中两个片段(xvii)和(xviii)借助于金属催化剂，例如基于钯或铜的复合物连接在一起。这些交叉偶联反应可以使用本领域技术人员熟悉的方法，在经典的或非经典的buchwald–hartwig胺化或chan-lam偶联条件下进行。技术人员将能够基于期望的结果选择合适的离去基团(lg)、催化剂和反应条件。方法vi还可包括添加和去除保护基的任选步骤。例如，去除保护基可以包括将酯基转化为羧酸。方法vi的一些实施方案可以包括使用催化剂和/或加热以提供式(xix)的化合物。
在一些实施方案中，式(xviii)的化合物可以通过上述式(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xv-c)、(xv-d)或(xv-e)的化合物来描述。
在一些实施方案中，式(xix)的化合物可以通过式(xix-a)-(xix-e)中的任何一个描述：
其中取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含式(i)的前述实施方案中的任何一个；且其中式(xvii)的化合物中存在的r和r’-基团可以相同或不同，并且可以，例如，是选自以下的任选取代的基团：烷基、烯基、炔基、芳基、-cor”基团或h原子，前提是r和r’不能同时是h原子。r”基团可以与r和r’相同，但h原子或-cor基团除外。
方法vii：
式(xx)和(xxi)的化合物可以商购获得，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准方法制备的。式(xx)的化合物中存在的r-基团可以，例如，是选自以下的任选取代的基团：烷基、烯基、炔基和芳基。x’为o或s。式(xxi)的化合物中存在的离去基团(e)可以，例如，是o-三氟甲磺酸酯(otf)或合适的卤素，例如氯、溴或碘或硼酸。ar为包含四个选自以下的取代基的苯环：r1、r2、r3、r4和r5。取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x包含式(i)的前述实施方案中的任何一个，并各自任选地包含保护基。
方法vii代表交叉偶联反应，其中两个片段(xx)和(xxi)借助于金属催化剂，例如基于钯或铜的复合物连接在一起。这些交叉偶联反应可以使用本领域技术人员熟悉的方法，在经典的或非经典的buchwald–hartwig反应，ullman缩合反应或chan-lam偶联类型的条件下进行。技术人员将能够基于期望的结果选择合适的离去基团(e)、催化剂和反应条件。方法vii还可包括添加和去除保护基的任选步骤。例如，去除保护基可以包括将酯基转化为羧酸。方法vii的一些实施方案可以包括使用催化剂和/或加热以提供式(xxii)的化合物。
在一些实施方案中，式(xxi)的化合物可通过上述式(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xv-c)、(xv-d)或(xv-e)的化合物来描述。
在一些实施方案中，式(xxii)的化合物可以通过式(xxii-a)-(xxii-e)中的任何一个描述：
其中取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x各自包含式(i)的前述实施方案中的任何一个；n为0、1或2；且r为任选取代的基团，其选自烷基、烯基和炔基基团。
方法viii
式(xxiii)和(xxiv)的化合物可以商购获得，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准方法制备的。式(xxiii)的化合物中存在的lg-基团可以，例如，是卤素，例如氯，或rcoo-基团。r为烯丙基、烯基或芳基。ar为包含四个选自以下的取代基的苯环：r1、r2、r3、r4和r5。取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x包含式(i)的前述实施方案中的任何一个，并各自任选地包含保护基。
方法viii代表亲电芳族取代反应，其中片段(xxiii)和(xxiv)借助于路易斯酸，例如基于铝、铁、锌、硼或钛的复合物连接在一起。这些反应可以使用本领域技术人员熟悉的方法在经典或非经典的friedelcrafts酰化偶联条件下进行。技术人员将能够基于期望的结果选择合适的离去基团(lg)、催化剂和反应条件。方法viii还可包括添加和去除保护基的任选步骤。例如，去除保护基可以包括将酯基转化为羧酸。方法viii的一些实施方案可以包括使用催化剂和/或加热以提供式(xxv)的化合物。
在一些实施方案中，式(xxiv)的化合物可以通过式(xxiv-a)-(xxiv-e)中的任何一个描述：
在一些实施方案中，式(xxv)的化合物可以通过上述式(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvi-c)、(xvi-d)或(xvi-e)的化合物来描述。
方法ix
式(xxvi)和(xxvii)的化合物可以商购获得，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准方法制备的。式(xxiii)的化合物中存在的lg-基团可以，例如，是卤素，例如氯。r为烯丙基、烯基或芳基。ar为包含四个选自以下的取代基的苯环：r1、r2、r3、r4和r5。取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和x包含式(i)的前述实施方案中的任何一个，并各自任选地包含保护基。
方法ix代表亲电芳族取代反应，其中片段(xxiii)和(xxiv)借助于路易斯酸，例如基于铝、铁、锌、硼或钛的复合物连接在一起。这些反应可以使用本领域技术人员熟悉的方法在经典的或非经典的friedelcrafts烷基化偶联条件下进行。技术人员将能够基于期望的结果选择合适的离去基团(lg)、催化剂和反应条件。方法ix还可包括添加和去除保护基的任选步骤。例如，去除保护基可以包括将酯基转化为羧酸。方法ix的一些实施方案可以包括使用催化剂和/或加热以提供式(xxviii)的化合物。
在一些实施方案中，式(xxvii)的化合物可以通过上述式(xxiv)、(xxiv-a)、(xxiv-b)、(xxiv-c)、(xxiv-d)或(xxiv-e)的化合物来描述。
在一些实施方案中，式(xxviii)的化合物可通过上述式(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvi-c)、(xvi-d)或(xvi-e)的化合物来描述。
下文中的示例部分提供了合成式i的化合物的一般方案和具体但非限制性的实施例。
合成实施例
本公开可以通过以下非限制性实施例进一步描述，其中在适当的情况下可以使用本领域技术人员已知的标准技术和类似于这些实施例中描述的技术。应当理解，本领域技术人员将设想与本文提供的公开内容一致的另外的实施方案。
除非另有说明，否则反应是在室温，通常在18-25℃的范围内，用hplc级溶剂在无水条件下进行的。通过在真空中旋转蒸发进行蒸发。柱色谱法通过快速程序在硅胶上进行。在brukeravancedpx200或300或在avii400仪器上记录核磁共振(nmr)位移值，其具有如下所述的峰多重性：s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；m，多重峰；br，宽峰。使用gl956a质谱仪(电喷雾，3000v)切换正电离和负电离模式来记录质谱。报告的产量是说明性的，不一定代表可获得的最大产量。
实施例1：3-丁氧基-2-甲基苯甲酸的制备：
步骤1：
向3-羟基-2-甲基苯甲酸(0.913g，6mmol)在dmf(30ml)中的溶液中添加碳酸钾(3.32g，24.00mmol)和1-碘丁烷(2.05ml，18.01mmol)，混合物搅拌过夜。加入水(300ml)，混合物用乙醚(200ml)萃取。有机相用盐水(200ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩以得到3-丁氧基-2-甲基苯甲酸丁酯(1.55g，5.86mmol，98％产率)，为固体。ms(电喷雾)：287.0[m+na]+。
步骤2：
向3-丁氧基-2-甲基苯甲酸丁酯(1.6g，6.0mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加lioh*h2o(1.0g，23.8mmol)在h2o(5ml)中的溶液，混合物在70℃加热过夜。tlc显示无反应。加入etoh(5ml)，混合物在70℃加热3夜，冷却至室温并用1mhcl酸化至ph1-2。混合物用etoac(100ml)萃取，有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoacw/5％hcooh90/10)以获得3-丁氧基-2-甲基苯甲酸(0.81g，3.85mmol.63.6％产率)为固体。1hnmr(300mhz,cdci3)δ7.61(dd,1h),7.33-7.16(m,1h),7.05(d,1h),4.01(t,2h),2.55(s,3h),1.94-1.74(m,2h),1.67-1.45(m,2h),1.02(t,3h)。ms(电喷雾)：207.0[m-h]-。
实施例2：3-(己氧基)-2-甲基苯甲酸的制备：
步骤1：
向3-羟基-2-甲基苯甲酸(0.913g，6.00mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(2.49g，18.02mmol)，将混合物搅拌5分钟。加入1-碘己烷(3.6ml，24.39mmol)，将混合物搅拌过夜。加入et2o(100ml)，所得混合物用盐水(2x25ml)洗涤。分离各相，并将有机层真空浓缩以得到3-(己氧基)-2-甲基苯甲酸己酯(1.92g.5.99mmol，100％产率)。
步骤2：
向3-(己氧基)-2-甲基苯甲酸己酯(1.92g，5.99mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加在水(10ml)中的lioh*h2o(2.1g，50.0mmol)，混合物在室温搅拌2夜，然后在50℃搅拌1夜。反应不完全。将混合物真空浓缩，溶于二噁烷(20.00ml)和水(20.00ml)中，并回流3小时。将混合物冷却，用6mhcl(15ml)酸化并用et2o(2x50ml)萃取。干燥(na2so4)合并的有机相，过滤并真空浓缩。快速色谱(硅胶，庚烷∶etoac-0∶100，10∶90)以获得3-(己氧基)-2-甲基苯甲酸(0.33g，1.41mmol，23.6％产率)。1hnmr(300mhz,cdci3)δ7.68-7.56(m,1h),7.31-7.17(m,1h),7.10-7.01(m,1h),4.00(t,2h),2.56(s,3h),1.92-1.78(m,2h),1.60-1.47(m,2h),1.44-1.30(m,4h),1.00-0.86(m,3h)。ms(电喷雾)：235.1[m-h]-。
实施例3：2-甲基-3-辛基苯甲酸的制备：
步骤1：
在室温和n2气氛下，向3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(4.8g，21mmol)在dmso(250ml)中的溶液中添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂硼戊环)(5.3g，21mmol)、acok(6.17g，62.9mmol)和pd(dppf)ci2([1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii))(0.613g，0.838mmol)。将混合物在120℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物用etoac(300ml)稀释，通过硅藻土垫过滤，并用水(2x200ml)洗涤。用etoac(150ml)萃取水相。合并的有机相用盐水(150ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac98/2-95/5)获得2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(2.3g，8.3mmol，40％产率)，为油状。1hnmr(400mhz,cdci3)δ7.88-7.75(m,2h),7.19(t,1h),3.86(s,3h),2.72(s,3h),1.34(s,12h)。
步骤2：
在n2氛围下，向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(0.537g，1.943mmol)在dmf(25ml)中的溶液中添加liotbu(0.311g，3.89mmol)、cul(0.056g，0.292mmol)和1-碘辛烷(0.526ml，2.92mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温。将混合物用et2o(150ml)稀释，通过二氧化硅垫过滤，该二氧化硅垫用etoac(150ml)洗涤。将滤液浓缩并快速色谱(庚烷/etoac99/1，98/2)以得到2-甲基-3-辛基苯甲酸甲酯(320mg，1.22mmol，62.8％产率)，为油状。1hnmr(400mhz,cdci3)δ7.58-7.47(m,1h),7.22-7.12(m,1h)。7.10-7.01(m,1h),3.80(s,3h),2.62-2.53(m,2h),2.40(s,3h),1.53-1.42(m,2h),1.32-1.14(m,10h),0.80(t,3h)。
步骤3：
在n2氛围下，向2-甲基-3-辛基苯甲酸甲酯(300mg，1.143mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中添加liohxh2o(384mg，9.15mmol)在水(5ml)中的溶液，混合物在70℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用1mhcl(aq)酸化至ph1-2，并用etoac(2x50ml)萃取，用盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac/hcooh90/10/0.1-88/12/0.1)获得2-甲基-3-辛基苯甲酸(200mg，0.767mmol，67.1％产率)为固体。1hnmr(400mhz,cdci3)δ7.82(d,1h),7.35(d,1h),7.21(t,1h),2.73-2.65(m,2h),2.58(s,3h),1.63-1.53(m,2h),1.43-1.25(m,10h),0.91(t,3h)。ms(电喷雾)：247.1[m-h]-。
实施例4：(z)-2-甲基-3-(辛-5-烯-1-基)苯甲酸的制备：
步骤1：
在0℃的n2氛围下，向(z)-辛-5-烯-1-醇(5.88ml，39.0mmol)在ch2ci2(50ml)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(14.87g，78mmol)，然后添加tea(7.89g78mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，倾倒在冰水(100ml)上，并用ch2cl2(2x100ml)萃取。将合并的有机相真空浓缩。向残余物中加入吡啶(13ml)和水(10ml)，并将混合物在室温搅拌30分钟。加入庚烷(200ml)，有机层用水(100ml)、1mhcl(aq，100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac90/10)获得(z)-辛-5-烯-1-醇-4-甲基苯磺酸酯(8.6g，30.5mmol，78％产率)，为油状。1hnmr(300mhz,cdci3)δ7.74(d,2h),7.30(d,2h),5.40-5.25(m,1h),5.24-5.08(m,1h),3.98(t,2h),2.43(s,3h),2.02-1.76(m,4h),1.70-1.50(m,2h),1.43-1.15(m,2h),0.98-0.75(m,3h)。ms(电喷雾)：305.0[m+na]+。
步骤2：
向(z)-辛-5-烯-1-醇-4-甲基苯磺酸酯(2.0g，7.1mmol)在丙酮(25ml)中的溶液中添加碘化钠(1.7g，11.3mmol)，混合物在环境温度搅拌2夜。将混合物减压浓缩。加入et2o(100ml)，并将所得的有机相用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩以得到(z)-8-碘辛-3-烯(1.1g，4.6mmol，65.2％产率)，为油状。1hnmr(400mhz,cdci3)δ5.50-5.26(m,2h),3.21(t,2h),2.13-1.97(m,4h),1.93-1.79(m,2h),1.56-1.43(m,2h),0.98(t,3h)。
步骤3：
在n2氛围下，向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(0.8g，2.9mmol)在dmf(40ml)中的溶液中添加叔丁醇锂(0.464g，5.79mmol)、碘化亚铜(i)(0.083g，0.435mmol)和(z)-8-碘辛-3-烯(1.035g，4,35mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温。将混合物用et2o(150ml)稀释，通过二氧化硅垫过滤，该二氧化硅垫用etoac(150ml)洗涤。浓缩滤液，并通过快速色谱(庚烷/etoac99/1，98/2)纯化以得到(z)-2-甲基-3-(辛-5-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0.3g，1.2mmol，40％产率)，为油状。ms(电喷雾)：283.1[m+na]+。
步骤4：
在n2氛围下，向(z)-2-甲基-3-(辛-5-烯-1-基)苯甲酸甲酯(284mg，1.09mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加一水氢氧化锂(366mg，8.73mmol)在水(5ml)中的溶液，混合物在50℃加热3小时。将混合物冷却至室温，用1mhcl(aq)酸化至ph1-2，并用etoac(2x50ml)萃取，用盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac/hcooh80/10/0.1)，然后通过制备型hplc获得(z)-2-甲基-3-(辛-5-烯-1-基)苯甲酸(125mg，0.498mmol，45.6％产率)，为油状。1hnmr(400mhz,cdci3)δ11.83(s,1h),7.75(d,1h),7.29-7.22(m,1h),7.15-7.06(m,1h),5.39-5.16(m,2h),2.65-2.56(m,2h),2.50(s,3h),2.05-1.92(m,4h),1.57-1.47(m,2h),1.41-1.33(m,2h),0.89(t,3h)。ms(电喷雾)：245.1[m-h]-。
实施例5：(z)-3-(己-3-烯-1-基氧基)-2-甲基苯甲酸的制备：
步骤1：
在0℃的n2气氛下，向(z)-己-3-烯-1-醇(5.0g，50mmol)在ch2ci2(50ml)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(19.0g，100mmol)，然后添加tea(10.1g，100mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒在冰水(100ml)上，并用ch2cl2(2x100ml)萃取。将合并的有机相真空浓缩。向残余物中加入吡啶(13ml)和水(10ml)，并将混合物在室温搅拌30分钟。加入庚烷(200ml)，并将有机层用水(100ml)、1mhcl(aq，100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac90/10)获得(z)-己-3-烯-1-醇-4-甲基苯磺酸酯(10.8g，42.5mmol，85％产率)，为油状。1hnmr(400mhz,cdci3)δ7.75(d,2h),7.31(d,2h),5.50-5.38(m,1h),5.21-5.05(m,1h),3.96(t,2h),2.41(s.3h),2.35(q,2h),2.00-1.88(m,2h),0.89(t,3h)。ms(电喷雾)：277.0[m+na]+。
步骤2：
在n2氛围下，向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(0.77g，2.79mmol)在dmf(35ml)中的溶液中添加liotbu(0.298g，3.72mmol)、cul(0.035g，0.186mmol)和(z)-己-3-烯-1-醇-4-甲基苯磺酸酯(0.473g，1.859mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温。将反应混合物用et2o(100ml)稀释，通过二氧化硅垫过滤，该二氧化硅垫用etoac(100ml)洗涤。浓缩滤液，并通过快速色谱(庚烷/etoac100/1)纯化以得到(z)-3-(己-3-烯-1-基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.35g，1.409mmol，76％产率)，为油状(根据1hnmr是不纯的)。
步骤3：
在n2氛围下，向(z)-3-(己-3-烯-1-基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.35g，1.41mmol)(不纯)在乙醇(20ml)中的溶液中添加lioh*h2o(0.472g，11.28mmol)在水(10ml)中的溶液，混合物在40℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用2mhcl(aq，3ml)酸化至ph～1-2，用et2o(2x50ml)萃取。快速色谱(庚烷/etoacw/5％hcooh95/5-90/10)获得100mg不纯的产物，其通过制备型hplc纯化以得到(z)-3-(己-3-烯-1-基氧基)-2-甲基苯甲酸(0.10g，0.42mmol，30％产率)，为固体。1hnmr(400mhz,meod)δ7.40(d,1h),7.22(t,1h),7.09(d,1h),5.65-5.44(m,2h),4.04(t,2h),2.66-2.52(m,2h),2.42(s,3h),2.23-2.08(m,2h),1.03(t,3h)。ms(电喷雾)：233.0[m-h]-。
实施例6：(z)-2-甲基-3-(辛-5-烯-1-基氧基)苯甲酸的制备：
步骤1：
在0℃的n2氛围下，向(z)-辛-5-烯-1-醇(5.88ml，39.0mmol)在ch2ci2(50ml)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(14.87g，78.0mmol)然后添加tea(7.89g.78.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，倾倒在冰水(100ml)上，并用ch2cl2(2x100ml)萃取。
将合并的有机相真空浓缩。向残余物中加入吡啶(13ml)和水(10ml)，混合物在室温搅拌30分钟。加入庚烷(200ml)，并将有机层用水(100ml)、1mhcl(水溶液，100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac90/10)获得(z)-辛-5-烯-1-醇-4-甲基苯磺酸酯(8.6g，30.5mmol，78％产率)，为油状。1hnmr(300mhz,cdci3)δ7.74(d,2h),7.30(d,2h),5.40-5.25(m,1h),5.24-5.08(m,1h),3.9s(t,2h),2.43(s,3h),2.02-1.76(m,4h),1.70-1.50(m,2h),1.43-1.15(m,2h),0.98-0.75(m,3h)。ms(电喷雾)：305.0[m+na]+。
步骤2：
在n2氛围下，向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(0.75g，2.72mmol)在dmf(30ml)中的溶液中添加liotbu(0.290g，3.62mmol)、cul(0.069g，0.362mmol)和(z)-辛-5-烯-1-醇-4-甲基苯磺酸酯(0.511g，1.811mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温。将混合物用et2o(100ml)稀释，通过二氧化硅垫过滤，该二氧化硅垫用etoac(100ml)洗涤。浓缩滤液，并通过快速色谱(庚烷/etoac100/1)纯化以得到(z)-2-甲基-3-(辛-5-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(0.22g，0.78mmol，44％产率)，为油状。1hnmr(400mhz,cdci3)δ7.36(d,1h),7.19-7.07(m,1h),6.94(d,1h),5.48-5.24(m,2h),3.95(t,2h),3.87(s,3h),2.41(s,3h),2.14-1.95(m,4h),1.85-1.76(m,2h),1.59-1.48(m,2h),0.98-0.90(m,3h)。
步骤3：
在n2氛围下，向(z)-2-甲基-3-(辛-5-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(220mg，0.796mmol)在etoh(25ml)中的溶液中添加lioh*h2o(267mg，6.37mmol)在水(10ml)中的溶液，混合物在40℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用3mhcl(aq，1ml)酸化至ph1-2，用et2o(2x20ml)萃取，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoacw/5％hcooh95/5-90/10)获得150mg产物。通过制备型hplc纯化获得(z)-2-甲基-3-(辛-5-烯-1-基氧基)苯甲酸(60mg，0.228mmol，28.6％产率)为固体。1hnmr(400mhz,meod)δ7.39(d,1h),7.22(t,1h),7.09(d,1h),3.51-5.29(m,2h),4.04(t,2h),2.43(s,3h),2.24-2.00(m,4h),1.95-1.76(m,2h),1.68-1.52(m,2h),1.00(t,3h)。ms(电喷雾)：261.1[m-h]-。
实施例7：(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸(“化合物b”)的制备：
步骤1：
在0℃的n2氛围下，向三苯基膦(26.4g，101mmol)在干燥thf(600ml)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(20.5ml，105mmol)。将所得的悬浮液搅拌30分钟，然后逐滴加入(z)-戊-2-烯-1-醇(7.89g，92.0mmol)和3-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(16.5g，92mmol)在thf(200ml)中的溶液。移除冷却，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac97/3)获得(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸乙酯(16.5g，66.4mmol，72.6％产率)，为油状。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,1h),7.15(t,1h),6.96(d,1h),5.71–5.57(m,2h),4.64–4.52(m,2h),4.33(q,2h),2.42(s,3h),2.19–2.02(m,2h),1.37(t,3h),1.00(t,3h)。
步骤2：
在n2氛围下，向(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸乙酯(16.4g，66.0mmol)在etoh(200ml)中的溶液中添加一水氢氧化锂(22.2g，528mmol)在水(100ml)中的溶液，混合物在50℃加热1小时。将混合物冷却至室温，用3mhcl(aq)酸化至ph～1-2，并用etoac(2x300ml)萃取，用盐水(300ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩以得到14.5g粗产物。粗产物从庚烷/etoac(约90/10)中重结晶以得到(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸(12.6g，55.9mmol，85％产率)为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.11(s,1h),7.59(d,1h),7.20(t,1h),7.03(d,1h),5.74–5.55(m,2h),4.64-4.56(m,2h),2.51(s,3h),2.21–2.07(m,2h),1.01(t,3h)。ms(电喷雾)：219.1[m-h]-。
实施例8：2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸(“化合物a”)的制备：
步骤1：
在0℃的n2氛围下，向三苯基膦(13.0g，49.5mmol)在thf(200ml)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(10.2ml，51.8mmol)。将该悬浮液搅拌30分钟，然后逐滴加入1-戊醇(4.9ml，45mmol)和3-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(8.1g，45mmol)在thf(50ml)中的溶液。移除冷却，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜，并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac-98/2)获得3-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(8.9g，35,6mmol，79％产率)，为油状。1hnmr(300mhz,cdci3)δ7.35(dd,1h),7.20-7.06(m,1h),6.95-6.91(m,1h),4.33(q,2h),3.94(t,2h),2.41(s,3h),1.84-1.75(m,2h),1.51-1.28(m,7h),0.92(t,3h)。ms(电喷雾)：273.2[m+na]+。
步骤2：
在n2氛围下，向3-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(8.9g，35.6mmol)在etoh(100ml)中的溶液中添加一水氢氧化锂(11.9g，284mmol)在水(50ml)中的溶液，混合物在室温搅拌过夜。用3mhcl(aq)将混合物酸化至ph～1-2，并用etoac(2x300ml)萃取，用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩以获得2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸(7.7g，34.0mmol，96％产率)为固体。1hnmr(300mhz,cdci3)δ12.24(s,1h),7.57(dd,1h),7.19(t,1h),7.01(d,1h),3.96(t,2h),2.51(s,3h),1.88-1.75(m,2h),1.55-1.31(m,4h),0.93(t,3h)。ms(电喷雾)：221.1[m-h]-。
实施例9：(z)-2-甲基-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸的制备：
步骤1：
在0℃的n2氛围下，向三苯基膦(13.4g，51.1mmol)在thf(200ml)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(10.4ml，53.4mmol)。将所得的悬浮液搅拌30分钟，然后滴加顺-2-戊烯-1-醇(4g，46mmol)和4-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(8.37g，46.4mmol)在thf(50ml)中的溶液。移除冷却，并将该黄色反应混合物在环境温度搅拌过夜，并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac98/2-95/5)获得(z)-2-甲基-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸乙酯(9.5g，38.3mmol，82％产率)，为油状。
步骤2：
在n2氛围下，向(z)-2-甲基-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸乙酯(9.5g，38.3mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中添加一水氢氧化锂(12.8g，306mmol)在水(50ml)中的溶液，混合物在室温搅拌2小时。用3mhcl(aq)将混合物酸化至ph～1-2，并用etoac(2x150ml)萃取，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac/hcooh90/10/0.5-85/15/0.5)获得(z)-2-甲基-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸(4.9g，22mmol，57％产率)为固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.09–7.99(m,1h),6.80–6.70(m,2h),5.79–5.49(m,2h),4.61(d,2h),2.63(s,3h),2.15(p,2h),1.02(t,3h)。ms(电喷雾)：219.1[m-h]-。
实施例10：(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(“化合物c”)的制备：
向(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸(2.0g，9.1mmol)在dcm(50ml)中的溶液中添加hbtu(4.13g，10.90mmol)然后添加tea(1.58ml，11.35mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，加入氨(28％于水中)(3.14ml，45.4mmol)。搅拌30分钟后，加入1mhcl(100ml)和叔丁基甲基醚(200ml)。分离各相，有机相用饱和nahco3(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。快速色谱(庚烷/etoac/hcooh-65/35/0.5)获得(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(1.4g，6.3mmol，69.3％产率)为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.16-7.12(m,1h),7.02-6.98(m,1h),6.90-6.86(m,1h),6.04(s,1h),5.74(s,1h),5.68-5.54(m,2h),4.63-4.51(m,2h),2.32(s,3h),2.20-2.02(m,2h),1.00(t,3h)。ms(电喷雾)：220.1[m+h]+。
实施例11：(z)-(2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯基)甲醇的制备：
在n2-气氛下，将氢化铝锂(0.564ml，13.66mmol)在干燥thf(25ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后逐滴加入(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸乙酯(3.08g，12.40mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时。逐滴加入40ml水，然后加入1mhcl(80ml)。移除冷却浴，并将反应混合物搅拌5分钟。反应混合物用叔丁基甲基醚(2x200ml)萃取，有机相用1mhcl(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(80g)上用庚烷-庚烷：etoac(90：10)洗脱进行快速色谱获得(z)-(2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯基)甲醇(2.39g，11.48mmol，92％产率)为固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.14(t,1h),6.96(d,1h),6.81(d,1h),5.76-5.49(m,2h),4.68(d,2h),4.65-4.50(m,2h),2.22(s,3h),2.19-1.92(m,2h),1.50(t,1h),1.01(dd,3h)。ms(电喷雾)：229.1[m+na]+。
实施例12：(z)-2-(3-(庚-4-烯-1-基氧基)-2-甲基苯基)乙酸的制备：
步骤1：
向2-(3-羟基-2-甲基苯基)乙酸(27.7g，167mmol)在甲醇(100ml)中的混合物中添加硫酸(1ml，167mmol)。将反应混合物回流搅拌60小时。将甲醇在减压下部分蒸发。将etoac(1000ml)添加到残余物中。将混合物用nahco3(300ml)和盐水(300ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(500g)上用庚烷-庚烷：etoac(80：20)洗脱进行干式快速色谱获得2-(3-羟基-2-甲基苯基)乙酸甲酯(13.15g，73.0mmol，43.8％产率)为固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.98(t,1h),6.76(d,1h),6.65(d,1h),5.10(s,1h),3.68(s,3h),3.64(s,2h),2.16(s,3h)。
步骤2：
在0℃的n2氛围下，向三苯基膦(6.41g，24.44mmol)在干燥thf(125ml)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(5ml，25.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌35分钟，然后逐滴添加2-(3-羟基-2-甲基苯基)乙酸甲酯(4g，22.2mmol)和顺-4-庚-1-醇(3ml，22.3mmol)在干燥thf(45ml)中的溶液。移除冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌17.5小时，并减压浓缩。在硅胶(200g)上用庚烷-庚烷：etoac(98：2)洗脱进行快速色谱获得(z)-2-(3-(庚-4-烯-1-基氧基)-2-甲基苯基)乙酸甲酯(4.18g，15.12mmol，68.1％产率)，为油状。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.08(t,1h),6.76(dd,2h),5.52–5.19(m,2h),3.93(t,2h),3.66(s,3h),3.64(s,2h),2.23(dd,2h),2.17(s,3h),2.10–1.93(m,2h),1.91–1.75(m,2h),0.92(t,3h)。ms(电喷雾)：299.2[m+na]+。
步骤3：
向(z)-2-(3-(庚-4-烯-1-基氧基)-2-甲基苯基)乙酸甲酯(4.15g，15.02mmol)在乙醇(55ml)中的溶液中添加一水氢氧化锂(5.04g，120mmol)在水(55ml)中的溶液。将反应混合物用氩气净化，并在室温搅拌20小时。添加6mhcl至ph1。将混合物用etoac(200mlx2)萃取，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(80g)上用庚烷-庚烷：etoac(80：20)洗脱进行快速色谱获得(z)-2-(3-(庚-4-烯-1-基氧基)-2-甲基苯基)乙酸(3.69g，13.22mmol，88％产率)，为油状，其静置时凝固。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.08(t,1h),6.77(t,2h),5.37(dt,2h),3.93(t,2h),3.66(s,2h),2.33–2.10(m,2h),2.17(s,3h),2.10–1.94(m,2h),1.94–1.78(m,2h),0.92(t,3h)。
实施例13：(z)-2-(2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯基)乙酸的制备：
步骤1：
在0℃的n2氛围下，向三苯基膦(6.40g，24.42mmol)在干燥thf(125ml)中的溶液中逐滴添加(e)-偶氮-1,2-二甲酸二异丙酯(5ml，25.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后逐滴添加2-(3-羟基-2-甲基苯基)乙酸甲酯(4g，22.2mmol)和(z)-戊-2-烯-1-醇(2.24ml，22.20mmol)在干燥thf(45ml)中的溶液。移除冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌67.5小时。将反应混合物减压浓缩。在硅胶(80g)上用庚烷-庚烷：etoac(98：2)洗脱进行快速色谱分离获得(z)-2-(2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯基)乙酸甲酯(3.67g，14.78mmol，66.6％产率)，为油状。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.08(t,1h),6.79(t,2h),5.72–5.41(m,2h),4.56(d,2h),3.66(s,3h),3.63(s,2h),2.23–2.03(m,5h),1.00(t,3h)。ms(电喷雾)：271.2[m+na]+。
步骤2：
向(z)-2-(2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯基)乙酸甲酯(3.67g，14.78mmol)在乙醇(55ml)中的溶液中添加一水氢氧化锂(4.96g，118mmol)在水(55ml)中的溶液。将反应混合物用氩气冲洗，并在室温搅拌20小时。加入6mhcl至ph1。将混合物用mtbe(200mlx2)萃取，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(80g)上用庚烷-庚烷：etoac(80：20)洗脱进行快速色谱获得(z)-2-(2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯基)乙酸(2.96g，12.33mmol，83％产率)为固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.10(t,1h),6.80(dd,2h),5.77–5.45(m,2h),4.56(d,2h),3.66(s,2h),2.25–2.05(m,5h),1.01(t,3h)。
实施例14：2-甲基-3-(戊-2-炔-1-基氧基)苯甲酸的制备：
步骤1：
在室温氮气下，将包含在5ml二甲基甲酰胺中的3-羟基邻甲基苯甲酸(0.20g，1.32mmol)、1-溴-2-戊炔(0.49g，3.3mmol)和碳酸钾(0.64g，4.6mmol)的混合物搅拌过夜。转移至分液漏斗后，添加水(50ml)，并将混合物用50ml乙醚萃取两次。合并的有机相用25ml水，然后25ml饱和nacl(aq.)洗涤两次，然后经mgso4干燥。过滤并减压除去溶剂后，将粗产物在硅胶柱上纯化，用在正庚烷中的4％乙酸乙酯洗脱。从纯馏分中蒸发掉溶剂后，获得0.33g的戊-2-炔-1-基2-甲基-3-(戊-2-炔-1-基氧基)苯甲酸酯，为油状(88％产率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.46(dd,1h),7.17(t,1h),7.10(d,1h),4.86(t,2h),4.67(t,2h),2.44(s,3h),2.21(m,4h),1.13(t,3h),1.11(t,3h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δ167.50,156.59,131.49,129.63,126.07,123.07,116.01,89.80,89.13,74.44,73.64,57.46,53.36,13.80,13.79,13.13,12.70,12.69。ms(esi，正离子模式)m/z307.1[m+na]+。
步骤2：
向戊-2-炔-1-醇-2-甲基-3-(戊-2-炔-1-基氧基)苯甲酸酯(0.32g，1.13mmol)在40ml1：1四氢呋喃/水中的溶液中添加一水氢氧化锂(2.02g，48mmol)，混合物在60℃搅拌三天。在tlc上观察到完全转化后，将混合物用100ml0.5mhcl(aq.)中和至弱酸性ph。用2x100ml乙酸乙酯萃取产物，随后用饱和nacl(aq.)洗涤，并经mgso4干燥。过滤并除去溶剂得到固体，其通过从50ml1：1甲醇/水中重结晶的方法纯化。滤出产物并真空干燥以得到0.19g(77％产率)的标题化合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.62(dd,1h),7.24-7.15(m,2h),4.70(t,2h),2.52(s,3h),2.21(qt,2h),1.12(t,3h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δ173.76,156.70,130.70,130.50,126.12,123.94,116.84,89.90,74.39,57.54,13.80,13.28,12.70。ms(esi，负离子模式)m/z217.1[m-h]-。
实施例15：2-甲基-3-(戊氨基)苯甲酸的制备：
步骤1：
将3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.41g，2.46mmol)、1-碘戊烷(0.4ml，3.1mmol)和碳酸钾(0.83g，6.01mmol)在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在100℃搅拌2小时，用100ml水稀释，用2x100ml乙醚萃取。合并的有机相用50ml水和50ml饱和nacl(aq.)洗涤两次。经mgso4干燥，随后过滤并减压除去溶剂后，将粗产物在硅胶柱上纯化，用在正庚烷中的5％乙酸乙酯洗脱。合并纯馏分，并减压蒸发溶剂以得到0.31g的2-甲基-3-(戊氨基)苯甲酸甲酯(60％产率)，为油状。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.14-7.08(m,2h),6.72(dd,1h),3.86(s,3h),3.61(brs,1h),3.13(t,2h),2.28(s,3h),1.66(m,2h),1.43-1-31(m,4h),0.91(t,3h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δ169.70,147.22,131.51,126.49,122.34,118.15,112.78,52.11,44.36,29.60,29.39,22.73,14.25,13.77。ms(esi，正离子模式)m/z258.1[m+na]+。
步骤2：
向2-甲基-3-(戊氨基)苯甲酸甲酯(0.30g，1.27mmol)在40ml1：1四氢呋喃/水中的溶液中添加一水氢氧化锂(1.92g，46mmol)，混合物在60℃搅拌两天。由于反应进程缓慢，温度升高至回流，并添加了更多的一水氢氧化锂(1.01g，24mmol)。几个小时后，将混合物用140ml0.5mhcl(aq.)中和至弱酸性ph。用2x100ml乙酸乙酯萃取产物，随后用饱和nacl(aq.)洗涤，并经mgso4干燥。过滤并除去溶剂得到粗产物，将其在硅胶柱上纯化，用在正庚烷中的25％乙酸乙酯洗脱。合并纯馏分后，减压除去溶剂以得到0.15g标题化合物，为固体(53％产率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.30(dd,1h),7.16(dd,1h),6.78(d,1h),3.14(t,2h),2.38(s,3h),1.71–1.64(m,2h),1.45-1.32(m,4h),0.92(t,3h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δ174.63,147.34,130.04,126.55,123.50,119.25,113.80,44.43,29.61,29.39,22.73,14.26,13.84。ms(esi，负离子模式)m/z220.1[m-h]-。
实施例16：3-(二戊氨基)-2-甲基苯甲酸的制备：
步骤1：
将3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.37g，2.23mmol)、1-碘戊烷(0.9ml，6.9mmol)和碳酸钾(0.70g，5.1mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的混合物在100℃搅拌。由于在1天的反应时间后转化不完全，因此添加了更多的1-碘戊烷(0.9ml，6.9mmol)，并将混合物在100℃搅拌另外的3h。将混合物用100ml水转移至分液漏斗中，并用2x100ml乙醚萃取。合并的有机相用50ml水。然后用50ml饱和nacl(aq.)洗涤两次。经mgso4干燥，并随后过滤并减压除去溶剂后，将粗产物在硅胶柱上纯化，用在正庚烷中的3％乙酸乙酯洗脱。合并纯馏分，并减压蒸发溶剂以得到0.49g的3-(二戊氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯，为油状(72％产率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.48(dd,1h),7.21(dd,1h),7.14(t,1h),3.87(s,3h),2.87(m,4h),2.47(s,3h),1.36(m,4h),1.29-1.14(m,8h),0.83(t,3h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δ169.31,151.73,136.64,132.17,126.10,125.53,124.97,54.17,52.08,29.71,26.92,22.75,15.71,14.30。ms(esi，正离子模式)m/z306.2[m+h]+,328.2[m+na]+。
步骤2：
向3-(二戊氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.48g，1.57mmol)在40ml1：1四氢呋喃/水中的溶液中添加一水氢氧化锂(2.23g，53mmol)，混合物在60℃搅拌四天。将反应混合物用110ml0.5mhcl(aq.)中和至弱酸性ph。用2x100ml乙酸乙酯萃取产物，随后用饱和nacl(aq.)洗涤，并经mgso4干燥。过滤并除去溶剂得到粗产物，将其在硅胶柱上纯化，用在正庚烷中的5％至10％乙酸乙酯的梯度洗脱。从合并的纯馏分中减压除去溶剂，得到0.33g的标题化合物，为油状，其静置时凝固(72％产率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.72(d,1h),7.31(d,1h),7.22(t,1h),2.93(m,4h),2.60(s,3h),1.46-1.38(m,4h),1.34-1.19(m,8h),0.88(t,6h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δ174.25,151.87,137.86,130.98,127.04,126.08,125.58,54.20,29.71,26.92,22.76,15.93,14.31。ms(esi，负离子模式)m/z290.2[m-h]-。
实施例17：(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸的制备：
步骤1：
向2-乙基-3-羟基苯甲酸(166mg，1.0mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.55g，4.0mmol)，然后添加(z)-1-溴戊-2-烯(0.59g，4.0mmol)。将反应混合物在90℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，并用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到300mg(99％产率)的(z)-戊-2-烯-1-醇-2-乙基-3-(((z)-戊-2-烯-1-基)氧基)苯甲酸酯，为油状。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.27(m,1h),7.14(dd,1h),6.95(d,1h),5.74–5.52(m,4h),4.82(d,2h),4.58(d,2h),2.89(dd,3h),2.23–2.04(m,4h),1.18–1.10(m,3h),1.05–0.94(m,6h)。ms(esi，正离子模式)m/z325.1[m+na]+。
步骤2：
向(z)-戊-2-烯-1-醇-2-乙基-3-(((z)-戊-2-烯-1-基)氧基)苯甲酸酯(300mg，0.92mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中添加10mnaoh(10ml)，反应混合物在90℃搅拌三天。冷却至室温后，除去乙醇并加入1mhcl。将水相用etoac(x2)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。干柱真空色谱(庚烷：etoac-80：20)获得122mg(57％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,1h),7.19(td,1h),7.02(d,1h),5.65(dd,2h),4.60(d,2h),3.08–2.95(m,2h),2.21–2.05(m,2h),1.22–1.12(m,3h),1.01(t,3h)。ms(esi，负离子模式)m/z233.1[m-h]-。
实施例18：(z)-2,6-二甲基-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸的制备：
步骤1：
向4-羟基-2,6-二甲基苯甲酸甲酯(100mg，0.55mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加碳酸钾(167mg，1.22mmol)，然后添加(z)-1-溴戊-2-烯(182mg，1.22mmol)。将反应混合物在90℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，并用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到130mg(95％产率)的(z)-2,6-二甲基-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯，为油状。
步骤2：
向(z)-2,6-二甲基-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(130mg，0.52mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中添加10mnaoh(10ml)，反应混合物在90℃搅拌三天。冷却至室温后，除去乙醇，并加入1mhcl。将水相用etoac(x2)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到113mg(93％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.59(s,2h),5.70-5.58(m,2h),4.56(d,2h),2.41(s,6h),2.22–2.06(m,2h),1.01(t,3h)。ms(esi，负离子模式)m/z233.1[m-h]-。
实施例19：2-甲基-6-(戊氧基)苯甲酸的制备：
步骤1：
向6-甲基水杨酸乙酯(0.73g，4.05mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.12g，8.10mmol)然后添加1-碘戊烷(1.0ml，8.10mmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到1.00克(99％产率)的2-甲基-6-(戊氧基)苯甲酸乙酯，为黄色油状。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(t,1h),6.73(dd,2h),4.36(q,2h),3.94(t,2h),2.27(s,3h),1.72(dd,2h),1.48–1.23(m,8h),0.89(t,3h)。ms(esi，正离子模式)m/z273.1[m+na]+。
步骤2：
向2-甲基-6-(戊氧基)苯甲酸乙酯(1.00g，3.99mmol)在thf(10ml)和水(10ml)中的溶液中添加lioh.h2o(0.83g，20mmol)，反应混合物在室温搅拌。tlc显示没有转化。加入5mnaoh(10ml)和乙醇(10ml)，并将反应混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去乙醇和thf，加入1mhcl，水相用etoac萃取(x3)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。干柱真空色谱(庚烷∶etoac95∶5-90∶10-80∶20-70∶30)得到0.154g(17％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(t,1h),6.85(dd,2h),4.09(t,2h),2.52(s,3h),1.91–1.77(m,2h),1.51–1.27(m,4h),0.91(t,3h)。ms(esi，负离子模式)m/z221.1[m-h]-。
实施例20：2-甲氧基-6-(戊氧基)苯甲酸的制备：
步骤1：
向2-羟基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(0.74g，4.05mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.12g，8.10mmol)然后添加1-碘戊烷(1.0ml，8.10mmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到1.00克(98％)的2-甲氧基-6-(戊氧基)苯甲酸甲酯，为油状。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(m,1h),6.52(dd,2h),3.96(t,2h),3.88(s,3h),3.80(s,3h),1.82–1.67(m,2h),1.45–1.25(m,4h),0.90(t,3h)。ms(esi，正离子模式)m/z275.1[m+na]+。
步骤2：
向2-甲氧基-6-(戊氧基)苯甲酸甲酯(1.00g，3.96mmol)在thf(10ml)和水(10ml)中的溶液中添加lioh.h2o(0.83g，20mmol)，反应混合物在室温搅拌。tlc显示没有转化。加入5mnaoh(10ml)和乙醇(10ml)，并将反应混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去乙醇和thf，加入1mhcl，水相用etoac萃取(x3)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。干柱真空色谱(庚烷∶etoac95∶5-90∶10-80∶20-70∶30)得到0.22g(23％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(dd,1h),6.51(d,2h),3.97(t,2h),3.81(s,3h),1.92–1.59(m,2h),1.54–1.13(m,4h),0.85(t,3h)。ms(esi，负离子模式)m/z237.1[m-h]-。
实施例21：2-甲基-3-(甲基(戊基)氨基)苯甲酸的制备：
步骤1：
向3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00g，6.02mmol)在dmf(16ml)中的溶液中添加dipea(2.3ml，13.2mmol)和碘甲烷(0.83ml，13.3mmol)。将反应混合物在密封容器中70℃加热6.5小时，并冷却至室温。加入naoh(50ml，1m)，水相用etoac(x2)萃取。将有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩。快速色谱(庚烷：etoac85：15)获得0.52g(49％产率)的2-甲基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.22–7.05(m,2h),6.72(dd,1h),3.86(s,3h),2.88(s,3h),2.28(s,3h)。ms(esi，正离子模式)m/z180.1[m+h]+。
步骤2：
向2-甲基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(0.51g，2.85mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.47g，3.41mmol)，然后添加1-碘戊烷(0.74ml，5.7mmol)。将反应混合物在100℃加热过夜。反应很慢。为此，在两个小时内加入新一批的1-碘戊烷(0.7ml和1ml)并继续加热两个小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。通过在乙醇(10ml)和5mnaoh(10ml)中100℃加热1小时，将烷基化后的粗产物直接水解。除去乙醇后，加入1mhcl，水相用etoac萃取(x3)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。干柱真空色谱(庚烷：etoac80：20–70：30)获得0.29g(43％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(dd,1h),7.38–7.09(m,2h),2.96–2.74(m,2h),2.64(s,3h),2.56(s,2h),1.49(dd,2h),1.35–1.19(m,3h),0.86(t,3h)。ms(esi，负离子模式)m/z234.1[m-h]-。
实施例22：2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸钾的制备：
在超声处理下，将氢氧化钾(0.33g，5mmol)溶于乙醇(abs.30ml)。向该溶液中添加2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸(1.11g，5mmol)，并将所得溶液搅拌2小时，然后蒸发至干。将产物钾盐重新溶解在水(10ml)中并冷冻干燥过夜以得到1.28g(98.5％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.01–6.83(m,2h),6.73–6.63(m,1h),3.89(t,2h),2.19(s,3h),1.70(dd,2h),1.50–1.24(m,4h),0.90(t,3h)。13cnmr(101mhz,dmso)δ172.46,156.46,146.05,124.89,122.28,119.55,109.12,67.54,28.63,27.94,21.92,14.00,12.99。
实施例23：2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸钠的制备：
在超声处理下，将氢氧化钠(0.20g，5mmol)溶解在乙醇(abs.20ml)中。向该溶液中加入2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸(1.11g，5mmol)，并将所得溶液搅拌2小时，然后蒸发至干。将产物钠盐悬浮在水(10ml)中并冷冻干燥过夜以得到1.18g(97％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ6.97(q,2h),6.75(dd,1h),3.91(t,2h),2.23(s,3h),1.71(dd,2h),1.56–1.24(m,4h),0.90(t,3h)。13cnmr(101mhz,dmso)δ172.92,156.56,143.74,125.11,123.06,119.91,110.03,67.63,28.61,27.93,21.92,14.00,12.95。
实施例24：3-((5-羟基戊基)氧基)-2-甲基苯甲酸的制备：
向3-羟基-2-甲基苯甲酸(1.52g，10.0mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加碳酸钾(3.00g，22.0mmol)和碘化钾(1.6g，10mmol)然后添加5-溴乙酸戊酯(4.60g，22.0mmol)。将反应混合物在100℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中，并用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。残余物通过在乙醇(10ml)和5mnaoh(10ml)中100℃加热1.5小时直接水解。快速色谱(庚烷：etoac80：20–70：30–50：50–etoac)得到0.98g(41％产率)的标题产物，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.28(d,1h),7.20(t,1h),7.09(d,1h),3.97(t,2h),3.41(t,2h),2.32(s,3h),1.85–1.61(m,2h),1.57–1.32(m,4h)。ms(esi，负离子模式)m/z237.1[m-h]-。
实施例25：3-(戊氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸的制备：
步骤1：
在氮气氛围下，向3-甲氧基-(2-三氟甲基)苯甲酸(0.51g，2.3mmol)在10ml二氯甲烷中的冰冷悬浮液中加入三溴化硼(2ml，21mmol)。反应2小时后，通过滴加5ml水将该反应小心地淬灭。使用50ml水将混合物转移至分液漏斗中，并将酸性中间体用50ml乙酸乙酯萃取两次。随后将合并的有机相用50ml饱和nacl(aq.)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂后，将粗品酸中间体溶于10ml二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾(1.06g，7.67mmol)和1-碘戊烷(0.71ml，5.4mmol)。在室温1小时通过tlc观察到产物的形成，而通过缓慢加热至50℃持续另外的1小时可以实现完全转化。将反应混合物用100ml水转移至分液漏斗中，并用乙醚萃取两次。合并的有机相用50ml水，然后50ml饱和nacl(aq.)洗涤两次。经硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。粗产物在硅胶柱上纯化，用95：5正庚烷/乙酸乙酯洗脱，除去溶剂后，得到0.40g3-(戊氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸戊酯(两步50％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.46(t,1h),7.03(d,1h),6.97(d,1h),4.26(t,2h),4.02(t,2h),1.80(m,2h),1.70(m,2h),1.48-1.30(m,8h),0.93-0.87(m,6h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δ168.74,157.87(q,jc-f＝2hz),134.77(q,jc-f＝3hz),133.08,123.48(q,jc-f＝274hz),119.47,115.92(q,jc-f＝31hz),114.59,69.49,66.46,28.88,28.25,28.16,28.14,22.50,22.48,14.17,14.14。ms(esi，正离子模式)m/z369.1[m+na]+,111.1(“基峰”)。
步骤2：
向3-(戊氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸戊酯(0.20g，0.58mmol)在10mlabs.乙醇中的溶液中添加10ml10m氢氧化钾(aq.)。回流2.5小时后，将反应混合物置于冰浴上，并用110ml1.0mhcl(aq.)淬灭。用2x100ml乙酸乙酯萃取粗产物。合并的有机相用饱和nacl(aq.)洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤后，在减压下除去溶剂以得到粗产物，为固体。在硅胶柱上纯化，用40：60正庚烷/乙酸乙酯等梯度洗脱，得到0.06g标题产物，为固体(37％产率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ9.89(brs,1h),7.50(t,1h),7.11-7.08(m,2h),4.05(t,2h),1.82(m,2h),1.48-1.32(m,4h),0.92(t,3h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δ173.74,158.00(q,jc-f＝1hz),133.29(q,jc-f＝3hz),133.19,123.32(q,jc-f＝274hz),119.56,116.04(q,jc-f＝31hz),115.32,69.59,28.87,28.16,22.50,14.18。ms(esi，负离子模式)m/z275.0[m-h]-。
实施例26：2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸镁的制备：
向2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸(111mg，0.50mmol)在乙醇(abs.50ml)和水(50ml)中的溶液中添加氢氧化镁(15mg，0.25mmol)。将该反应在50℃搅拌1小时，然后蒸发至干(116mg，～定量产率)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.19(d,1h),7.06(t,1h),6.89(d,1h),3.93(t,2h),2.30(s,3h),1.82–1.63(m,2h),1.51–1.25(m,4h),0.89(t,3h)。13cnmr(101mhz,dmso)δ174.78,156.67,139.43,125.30,124.88,120.87,111.77,67.77,28.53,27.89,21.89,13.96,12.81。
实施例27：2-甲基-3-戊酰胺基苯甲酸的制备：
步骤1：
在0℃，向3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.5g，3.0mmol)在etoac(10ml)中的搅拌溶液中加入et3n(0.44ml，3.15mmol)，然后加入戊酰氯(0.37ml，3.15mmol)。然后将反应混合物室温搅拌过夜，倒入盐水中并将水相用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到0.4g(58％产率)的2-甲基-3-戊酰胺基苯甲酸甲酯，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(d,1h),7.63(d,1h),7.26–7.19(m,1h),7.03(s,1h),3.87(s,3h),2.50–2.33(m,5h),1.71(m,2h),1.41(m,2h),0.92(t,3h)。ms(esi，正离子模式)m/z272.1[m+na]+。
步骤2：
向2-甲基-3-戊酰胺基苯甲酸甲酯(0.41g，1.64mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中添加2.5mnaoh(20ml)，反应混合物在95℃搅拌30分钟。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去乙醇，加入1mhcl，水相用etoac(x3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到0.30g(78％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.92(s,1h),9.42(s,1h),7.56(d,1h),7.44(d,1h),7.23(t,1h),2.43–2.23(m,5h),1.58(tt,2h),1.35(tq,2h),0.91(t,3h)。ms(esi，负离子模式)m/z234.1[m-h]-。
实施例28：3-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸的制备：
步骤1：
在0.5ml的h2so4存在下，将在甲醇(30ml)中的3-羟基-2-甲基苯甲酸(3.0g，19.7mmol)90℃加热过夜。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去甲醇，并加入1mhcl(100ml)。将水相用etoac(x3)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到3.2g(98％产率)的3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(dd,1h),7.08(t,1h),6.93(d,1h),5.43(s,1h),3.88(s,3h),2.43(s,3h)。
步骤2：
向3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.83g，5.00mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.38g，10.0mmol)和碘化钾(0.83g，5.00mmol)然后添加2-溴乙基乙醚(0.7ml，6.00mmol)。在搅拌下将反应混合物在100℃加热。30分钟后，再加入2-溴乙基乙醚(0.5ml，4.3mmol)并继续加热45分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。干柱真空色谱(庚烷：etoac95：5-90：10-80：20)获得0.85g(71％产率)的3-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(d,1h),7.14(t,1h),6.96(d,1h),4.09(m,2h),3.85(s,3h),3.78(m,2h),3.59(q,2h),2.42(s,3h),1.21(t,3h)。ms(esi，正离子模式)m/z261.1[m+na]+。
步骤3：
向3-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.85g，3.57mmol)在乙醇(25ml)中的溶液中添加2.5mnaoh(25ml)，反应混合物在95℃搅拌15分钟。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去乙醇，加入1mhcl，水相用etoac萃取(x3)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到0.73g(91％)标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.25(s,1h),7.72–7.55(m,1h),7.24(t,1h),7.09(d,1h),4.13(m,2h),3.82(m,2h),3.67(q,2h),2.57(s,3h),1.29(t,3h)。ms(esi，负离子模式)m/z223.1[m-h]-。
实施例29：2-甲基-3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)苯甲酸的制备：
步骤1：
向3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.50g，3.00mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.83g，6.00mmol)和碘化钾(0.50g，3.00mmol)然后添加5-溴-1,1,1-三氟戊烷(1.00g，4.80mmol)。在搅拌下将反应混合物在100℃加热1.5小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。干柱真空色谱(庚烷：etoac95：5-90：10)获得0.67g(77％产率)2-甲基-3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)苯甲酸甲酯，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(d,1h),7.16(t,1h),6.93(d,1h),3.97(t,2h),3.87(s,3h),2.41(s,3h),2.27–2.08(m,2h),1.97–1.85(m,2h),1.85–1.69(m,2h)。ms(esi，正离子模式)m/z313.1[m+na]+。
步骤2：
向2-甲基-3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)苯甲酸甲酯(0.66g，2.27mmol)在乙醇(25ml)中的溶液中添加2.5mnaoh(25ml)，反应混合物在95℃搅拌30分钟。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去乙醇，加入1mhcl，水相用etoac萃取(x3)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到0.57g(90％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.04(brs,1h),7.58(d,1h),7.20(t,1h),7.00(d,1h),3.99(t,2h),2.50(s,3h),2.26–2.09(m,2h),1.98–1.75(m,4h)。ms(esi，负离子模式)m/z275.1[m-h]-。
实施例30：(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸镁的制备：
将氢氧化镁(15mg，0.25mmol)添加到(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸(110mg，0.50mmol)在乙醇(abs.50ml)和水(50ml)中的溶液中。将反应在50℃搅拌1小时，然后蒸发至干以得到定量产率的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.19(d,1h),7.06(t,1h),6.91(d,1h),5.73–5.50(m,2h),4.57(d,2h),2.30(s,3h),2.22–1.99(m,2h),0.95(t,3h)。
实施例31：(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苄基乙酸酯的制备：
在0℃向(z)-(2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯基)甲醇(206mg，1.00mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加et3n(0.16ml，1.2mmol)，然后添加乙酰氯(85μl，1.2mmol)。移除冰浴，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，水相用etoac萃取(x3)。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。残余物通过干柱真空色谱纯化(庚烷∶etoac梯度)以得到235mg(95％产率)的标题化合物，为液体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(t,1h),6.94(d,1h),6.85(d,1h),5.76–5.54(m,2h),5.11(s,2h),4.58(m,2h),2.21(s,3h),2.15(m,2h),2.08(s,3h),1.02(t,3h)。ms(esi，正离子模式)m/z271.1[m+na]+。
实施例32：(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸钙的制备：
将氢氧化钙(19mg，0.25mmol)添加到(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸(110mg，0.50mmol)在乙醇(abs.50ml)和水(50ml)中的溶液中。将反应在50℃搅拌1小时，然后蒸发至干以得到定量产率的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.16(d,1h),7.04(t,1h),6.88(d,1h),5.70–5.54(m,2h),4.57(m,2h),2.31(s,3h),2.12(m,2h),0.96(t,3h)。13cnmr(101mhz,dmso)δ174.92,156.30,135.20,125.11,124.84,124.43,120.89,111.51,63.92,20.63,14.01,13.02。
实施例33：(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸钾的制备：
在超声处理下，将氢氧化钾(0.33g，5mmol)溶于乙醇(abs.30ml)。向该溶液中加入(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸(1.10g，5mmol)，并将混合物超声处理直至完全溶解。将反应混合物搅拌两个小时，然后蒸发至干。将产物钾盐重新溶解在水(10ml)中，并冷冻干燥过夜以得到1.28g(99％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.10–6.88(m,2h),6.75(d,1h),5.73–5.50(m,2h),4.55(m,2h),2.26(s,3h),2.21–2.05(m,2h),0.98(t,3h)。13cnmr(101mhz,dmso)δ173.10,156.22,145.50,134.99,125.08,124.90,122.85,120.07,109.85,63.85,20.70,14.05,13.18。
实施例34：(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸钠的制备：
在超声处理下，将氢氧化钠(0.20g，5mmol)溶解在乙醇(绝对值20ml)中。向该溶液中加入(z)-2-甲基-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸(1.10g，5mmol)，并将混合物超声处理直至完全溶解。将反应混合物搅拌两个小时，然后蒸发至干。将产物钠盐重新溶解在水(10ml)中，并冷冻干燥过夜以得到1.20g(99％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.00-6.94(m,2h),6.76(m,1h),5.65-5.57(m,2h),4.55(m,2h),2.23(s,3h),2.20–2.04(m,2h),0.96(t,3h)。13cnmr(101mhz,dmso)δ173.29,156.19,144.80,135.03,125.02,124.92,122.95,120.06,110.06,63.81,20.64,14.02,13.07。
实施例35：2-甲基-3-(戊硫基)苯甲酸的制备：
步骤1：
向3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.30g，13.9mmol)在thf(50ml)中的溶液中添加氢氧化锂(6.24g，150mmol)在水(50ml)中的溶液。在搅拌下将反应混合物加热至95℃持续2.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用3mhcl酸化，并将水相用etoac(x3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到1.00g(48％产率)的3-氨基-2-甲基苯甲酸，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.10–6.86(m,2h),6.76(dd,1h),5.02(s,2h),2.18(s,3h)。ms(esi，负离子模式)m/z150.1[m-h]-。
步骤2：
将3-氨基-2-甲基苯甲酸(0.60g，3.96mmol)放入加冰(1.62g)和浓盐酸(0.80g)的反应烧瓶中并冷却至0℃。滴加亚硝酸钠(0.27g，3.91mmol)在水(1.62g)中的溶液。在另一个烧瓶中，将碳酸钠(0.50g，4.72mmol)和乙基黄原酸钾(0.63g，3.96mmol)溶解在水(2.7g)中，并将悬浮液加热至70℃。然后小心地加入预先形成的重氮溶液，继续加热一小时，然后加入在水(1.62g)中的氢氧化钠(0.63g，15.8mmol)。将反应混合物加热两个小时，冷却并用盐酸酸化。滤出沉淀的产物并干燥以得到0.55g(83％产率)的3-巯基-2-甲基苯甲酸，为固体。ms(esi，负离子模式)m/z167.1[m-h]-。
步骤3：
在0℃向3-巯基-2-甲基苯甲酸(168mg，1.00mmol)在dmf(2ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.69g，5.00mmol)，然后添加碘戊烷(0.50ml，4.00mmol)。移除冰浴，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用etoac稀释，用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。快速色谱(庚烷：etoac梯度)得到80mg(34％产率)标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,1h),7.46(d,1h),7.32–7.13(m,2h),2.88(m,2h),2.66(s,3h),1.65(m,2h),1.46–1.22(m,4h),0.89(t,3h)。ms(esi，负离子模式)m/z237.1[m-h]-。
实施例36：2-甲基-3-(戊基亚磺酰基)苯甲酸的制备：
将2-甲基-3-(戊硫基)苯甲酸(119.1mg，0.500mmol)溶解在10ml甲醇中，并在冰浴上冷却。在5分钟内滴加偏高碘酸钠(124.6mg，0.583mmol)在2ml水中的溶液，然后移去冰浴，并将混合物在室温搅拌1天。使用1mhcl(aq.)和饱和nacl(aq.)的1∶1混合物将反应混合物转移至分液漏斗中，产物用2x100ml乙酸乙酯萃取。用50ml饱和nacl(aq.)洗涤合并的有机相，然后经mgso4干燥后，过滤并减压除去溶剂后，得到粗产物。在硅胶柱上使用75％-100％在正庚烷中的乙酸乙酯进行梯度洗脱纯化后，获得纯的产物。从纯馏分中除去溶剂后，获得标题化合物，为油状，静置后凝固(40.2mg，32％产率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.98(brs,1h),8.14(d,1h),8.11(d,1h),7.52(t,1h),2.84(m,1h),2.71(m,1h),2.61(s,3h),1.84(m,1h),1.66(m,1h),1.49-1.26(m,4h),0.87(s,3h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δ171.19,144.23,136.92,133.76,130.61,128.48,127.26,55.49,30.92,22.48,22.27,16.77,14.02。ms(esi，负离子模式)m/z253.1[m-h]-。
实施例37：2-甲基-3-(苯磺酰基)苯甲酸的制备：
将2-甲基-3-(戊硫基)苯甲酸(125.5mg，0.527mmol)和高锰酸钾(332mg，2.10mmol)分别悬浮和溶解在10ml水中，然后加入5滴10％naoh(aq.)。将混合物加热至回流1小时。在冰浴上冷却后，加入稀h2so4(aq.)至ph～2，并加入固体nahso3淬灭高锰酸盐。使用另外的50ml水将混合物转移至分液漏斗中，并用3x50ml乙酸乙酯萃取，在每次萃取之间用稀h2so4(aq.)酸化。合并的有机相用50ml饱和nacl(aq.)洗涤，经mgso4干燥，过滤，并减压除去溶剂。使用硅胶柱用在正庚烷中的乙酸乙酯(50％-100％)梯度洗脱进行粗产物的纯化。从目标馏分中除去溶剂，得到标题化合物，为固体(15.6mg，11％产率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.26(d,1h),8.18(d,1h),7.47(t,1h),3.18(m,2h),2.95(s,3h),1.70(m,2h),1.40-1.20(m,4h),0.85(s,3h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δ172.11,140.32,139.75,136.16,134.56,132.48,126.56,55.76,30.56,22.30(大概有2个共振),17.66,13.88。ms(esi，负离子模式)m/z269.0[m-h]-。
实施例38：2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸钙的制备：
将氢氧化钙(19mg，0.25mmol)添加到2-甲基-3-(戊氧基)苯甲酸(111mg，0.50mmol)在乙醇(abs.50ml)和水(50ml)中的溶液中。将反应在50℃搅拌1小时，然后蒸发至干(定量产率)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.12(d,1h),7.02(t,1h),6.82(d,1h),3.92(t,2h),2.30(s,3h),1.72(m,2h),1.59–1.21(m,4h),0.90(t,3h)。13cnmr(101mhz,dmso)δ156.61,125.10,124.15,120.63,110.90,67.67,28.56,27.89,21.89,13.96,12.90(由于过度的信号展宽，未识别出两个共振)。
实施例39：(z)-2-甲基-5-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸的制备：
步骤1：
向5-羟基-2-甲基苯甲酸(278mg，1.82mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.80g，13.0mmol)，然后添加(z)-1-溴戊-2-烯(1.93g，13.0mmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到500mg(95％产率)的2-甲基-5-(((z)-戊-2-烯-1-基)氧基)苯甲酸(z)-戊-2-烯-1-酯，为油状。ms(esi，正离子模式)m/z311.1[m+na]+。
步骤2：
向(z)-戊-2-烯-1-醇-2-甲基-5-(((z)-戊-2-烯-1-基)氧基)苯甲酸酯(500mg，1.73mmol)在乙醇(25ml)中的溶液中添加2.5mnaoh(10ml)，反应混合物在95℃搅拌40分钟。冷却至室温后，除去乙醇并加入1mhcl。将水相用etoac(x2)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。快速色谱(庚烷：etoac70：30)获得350mg(92％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ12.35(brs,1h),7.60(d,1h),7.16(d,1h),7.02(dd,1h),5.93-5.86(m,0.30h),5.71-5.59(m,1.7h),4.59(d,1.4h),4.49(d,0.60h),2.57(s,3h),2.21-2.07(m,2h),1.02(t,3h)。(1hnmr表明部分产物处于(e)-构型)。ms(esi，负离子模式)m/z219.1[m-h]-。
实施例40：2-甲基-3,5-双(戊氧基)苯甲酸的制备：
步骤1：
将哌啶(7.6ml，77mmol)缓慢添加到ch2o(37％，5.43ml，72.6mmol)在乙酸(4.5ml)中的搅拌溶液中。通过偶尔用冰浴冷却将温度保持在18-25℃之间。继续搅拌30分钟。在另一个烧瓶中制备3,5-二羟基苯甲酸(10g，65.0mmol)在38％aq.etoh(23ml)中的溶液。在室温向该溶液中加入上述曼尼希溶液(mannich-solution)的1/3。搅拌30分钟后，加入剩余的溶液并继续搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用etoac洗涤并干燥以得到15.59g(96％产率)的中间体3,5-二羟基-2-(哌啶-1-基甲基)苯甲酸。在pd/c(0.2g)的存在下，将在meoh(20ml)、水(1.5ml)和哌啶(1ml)中的该化合物(2g，7.96mmol)氢化过夜(气球)以得到360mg(27％产率)的3,5-二羟基-2-甲基苯甲酸，为固体。
步骤2：
向3,5-二羟基-2-甲基苯甲酸(360mg，2.14mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.38g，10.0mmol)，然后添加1-碘戊烷(1.3ml，10.5mmol)。将反应混合物在90℃加热9小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用etoac(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩以得到中间体2-甲基-3,5-双(戊氧基)苯甲酸戊酯，为油状。将该化合物溶于乙醇(20ml)中，并与20ml2.5naoh一起加热4小时。冷却至室温后，除去乙醇，并加入1mhcl。将水相用etoac(x3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。快速色谱(庚烷：etoac70：30)获得200mg(30％产率)的标题化合物，为固体。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.07(d,1h),6.61(d,1h),3.99-3.91(m,4h),2.42(s,3h),1.84-1.74(m,4h),1.49-1.33(m,8h),0.94-0.91(m,6h)。ms(esi，负离子模式)m/z307.2[m-h]-。
实施例41：5-己酰基-2-甲基苯甲酸的制备：
在-78℃向5-溴-2-甲基苯甲酸(215mg，1.00mmol)在干燥thf(10ml)中的溶液中添加buli(2.5m于己烷中，0.84ml，2.10mmol)。5分钟后，加入在干燥thf(2ml)中的己酰氯(0.35ml，2.45mmol)，并将所得混合物在-78℃搅拌45分钟。将反应混合物倒入1mhcl中并用etoac萃取(x2)。有机相用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱(庚烷：etoac，0-50％etoac)纯化以得到37mg(16％产率)的标题化合物，为固体。ms(esi，负离子模式)m/z233.1[m-h]-。
生物学实施例
评估化合物b和化合物a在高脂饮食喂养的apoe*3leiden小鼠中对血脂的影响。
除了人载脂蛋白c1(apoc1)，apoe*3leiden小鼠还表达人载脂蛋白e3(apoe3)的变体apoe*3leiden。apoe*3leiden小鼠表现出升高的血浆胆固醇和甘油三酯水平，主要限于vldl/ldl大小的脂蛋白部分。
研究是在强加半合成高脂饮食(24％脂肪w/w)和0.25％胆固醇w/w的apoe*3leiden小鼠(13-15周大)中进行的。在4周的磨合期后，将小鼠细分为每组5只小鼠，并开始单独施用化合物a、化合物b或媒介物。通过饮食以0.3mmol/kg体重/天的剂量施用化合物b和化合物a。向日葵油(10mlv/w)用作媒介物以促进混合。处理4周后，通过co2窒息处死小鼠，并使用可以商购获得的试剂盒
在如上所述的进一步研究中，将化合物a、化合物b和化合物c与参考化合物1((z)-3-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸)和参考化合物2((z)-4-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸)对甘油三酯水平的影响进行比较。所有化合物以0.3mmol/kg体重/天的剂量施用。实施例17描述了该研究的结果。
评价化合物b和化合物a在ob/obamln小鼠中对血糖控制和肝靶基因表达的影响
当高热量饮食(即amln饮食)中加入胆固醇(2％)和40％脂肪(含18％反式脂肪酸)和20％果糖时，ob/ob小鼠一致具有纤维化(肝)倾向。与饲喂相同饮食的野生型c57bl/6小鼠(amln小鼠)相比，采用amln饮食的ob/ob小鼠(称为“ob/obamln小鼠”)在较短的时间范围(≤12周)内发生脂肪性肝脏炎症和纤维化。ob/obamln小鼠提供了nash的肥胖饮食诱发模型，该模型还可以研究对血糖控制的影响。
给30只雄性ob/ob小鼠(5周龄)喂amln饮食，持续15周，然后随机分为3组，10只小鼠/组，以接受化合物b或化合物a(均为0.3mmol/kg体重天)或不接受治疗(媒介物)进行另外的4周。通过在4周时的rna测序对调节血浆脂质浓度(ldlr)、肝纤维化(col1a1)、胆汁酸转运/再摄取(slc51b和slc10a2)和炎症(cd68)的关键基因的肝表达进行评估。为了评估化合物b和化合物a对血糖控制的影响，还在第3周进行了口服葡萄糖耐受性试验(ogtt)。还包括另一组小鼠(n＝5)也用ppar-γ激动剂(吡格列酮，30mg/kg体重天)治疗以比较对体重的影响。
评价化合物a和化合物b在口服肠胃外营养(pn)饮食喂养的c57bl/6小鼠中对肝脂肪变性的影响
在实验开始时6至8周大的雄性c57bl/6小鼠被用于所有实验组。给小鼠随意喂养标准啮齿动物饲料(热量成分：26％蛋白质，14％脂肪，60％碳水化合物)和水，或模拟新生儿重症监护病房使用的pn饮食的肠胃外营养(pn)溶液。所述pn溶液是无脂，高碳水化合物的流质饮食(20％葡萄糖，2％必需氨基酸和非必需氨基酸，0.2％儿童微量元素，0.5％儿童多种维生素，30meq钠，20meq钾，15meq钙(为葡萄糖酸钙)，10meq镁，10meq磷酸盐，5meq乙酸盐和30meq氯化物每升)，其以每笼单个50ml瓶施用，小鼠随意饮用。已证明，随意pn饮食喂养在小鼠中导致肝脂肪变性(更严重的肝损伤的前体)，其为pnald提供了模型。prince等人，jpenjparenterenteralnutr.,2014；38(5)：608-616。
在最初的实验中，仅测试了化合物a。该实验的结果在实施例14中描述。
在实验开始时，6周大的雄性c57bl/6小鼠被分成三组(每组10只小鼠)。一组人随意喂食标准啮齿动物饲料和水。该喂食标准啮齿动物饲料的组在实验期间未接受另外的治疗，并作为阴性对照组。另外两个组喂食上述pn饮食。
在接受pn饮食的两组中，一组以每隔一天以7.4g脂肪/kg体重的剂量通过灌胃给药接受中链甘油三酯油(mct)(nestletmhealthcarenutrition，florhampark,nj)。对于另一组，mct用作通过灌胃给药递送化合物a(0.3mmol/kg体重天)的媒介。
治疗19天后，获得肝脏，固定并在干冰上冷冻，然后保存在-80℃进行油红o分析。
在随后的实验中，化合物a和化合物b均以两种剂量进行测试。该实验的结果在实施例15中描述。
在实验开始时6至8周大的雄性c57bl/6小鼠被用于所有实验组。一组随意喂食标准啮齿动物饲料和水。该喂食标准啮齿动物饲料的组在实验期间未接受另外的治疗，并作为阴性对照组。另外七个组(每组十只小鼠)被随意喂食上述的pn溶液。
在接受pn饮食的七个组中，每个组接受以下口胃方案中的一种，每隔一天进行一次，为期19天：
(1)生理盐水：与
(2)mct：中链甘油三酯油(mct)(nestletmhealthcarenutrition,florhampark,nj)，剂量为7.4g脂肪/kg体重；
(3)
(4)化合物alow：化合物a，剂量为0.3mmol/kg体重天(在mct中稀释至0.0375mmol/ml，导致以7.4gmct/kg体重施用)；
(5)化合物ahi：化合物a，剂量为0.6mmol/kg体重天(在mct中稀释至0.075mmol/ml，导致以7.4gmct/kg体重施用)；
(6)化合物blow：化合物b，剂量为0.3mmol/kg体重天(在mct中稀释至0.0375mmol/ml，导致以7.4gmct/kg体重施用)；以及
(7)化合物bhi：化合物b，剂量为0.6mmol/kg体重天(在mct中稀释至0.075mmol/ml，导致以7.4gmct/kg体重施用)。
治疗19天后，收集器官，包括肝脏、肾脏和脾脏，分析各组之间的相对重量。还将肝脏固定并在干冰上冷冻，然后保存在-80℃进行苏木精和曙红(h&e)染色分析和油红o分析。
评价化合物a在静脉施用生理盐水、
在实验开始时6至8周大的雄性c57bl/6小鼠被用于所有实验。一组随意喂食标准啮齿动物饲料和水。另外六个组(每组10只小鼠)被随意喂食上述的肠胃外营养(pn)溶液。
pn喂养的组每隔一天接受尾静脉注射生理盐水、剂量为2.4g/kg/day的
(1)生理盐水(静脉内)+pn+mct(灌胃)
(2)
(3)
(4)生理盐水(静脉内)+pn+化合物a(灌胃)
(5)
(6)
pn饮食中使用静脉内脂质作为非蛋白质、非碳水化合物热量的来源。但是，已显示基于植物的静脉内脂质乳液，例如基于大豆的
实施例1.
化合物b和化合物a(均为0.3mmol/kg体重天)对ob/obamln小鼠餐后血糖(auc0-240分钟)的影响：3周治疗后，响应于口服葡萄糖负荷，化合物b和化合物a相比于媒介物均显著降低了总血浆葡萄糖(0-240分钟内的曲线下面积)(图1)。
实施例2.
用化合物b和化合物a(均为0.3mmol/体重天)治疗4周对ob/obamln小鼠餐后血糖的影响：3周治疗后，响应于口服葡萄糖负荷，化合物b和化合物a相比于媒介物均显著降低了在30分钟和60分钟时的血浆葡萄糖(图2)。
实施例3.
用化合物b和化合物a(均为0.3mmol/体重天)治疗4周对ob/obamln小鼠空腹胰岛素的影响：治疗4周后，相比于媒介物，化合物b和化合物a(p<0.05)均降低了空腹血浆胰岛素(0-240分钟内的曲线下面积)(图3)。
实施例4.
用化合物b和化合物a(均为0.3mmol/体重天)治疗4周对ob/obamln小鼠空腹血糖的影响：治疗4周后，相比于媒介物，化合物b和化合物a均显著降低了空腹血糖(0-240分钟内的曲线下面积)(图4)。
实施例5.
用化合物b和化合物a(均为0.3mmol/体重天)治疗4周对ob/obamln小鼠肝胶原1a1基因表达的影响：治疗4周后，相比于媒介物，化合物b和化合物a均显著降低了col1a1(参与肝纤维化的关键基因)的肝表达(图5)。
实施例6.
用化合物b和化合物a(均为0.3mmol/体重天)治疗4周对ob/obamln小鼠肝slc10a2基因表达的影响：治疗4周后，相比于媒介物，化合物a显著降低了slc10a2(编码调节在回肠中结合胆汁酸的重吸收的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白[asbt])的肝表达(图6)
实施例7.
用化合物b和化合物a(均为0.3mmol/体重天)治疗4周对ob/obamln小鼠肝slc51b基因表达的影响：治疗4周后，相比于媒介物，化合物a显著降低了slc51b(编码调节胆汁酸重吸收的有机溶质转运蛋白β[ostb])的肝表达(图7)。
实施例8.
用化合物b和化合物a(均为0.3mmol/体重天)治疗4周对ob/obamln小鼠肝abcc2基因表达的影响：治疗4周后，相比于媒介物，化合物a显著增加了abcc2(编码调节胆红素的小管出口的mrp2)的肝表达(图8)。
实施例9.
用化合物b和化合物a(均为0.3mmol/体重天)治疗4周对ob/obamln小鼠肝cyp7a1基因表达的影响：治疗4周后，化合物a降低cyp7a1的肝表达。cyp7a1是肝胆汁酸合成中的限速酶(图9)。
实施例10.
用化合物b和化合物a(均为0.3mmol/体重天)治疗4周对ob/obamln小鼠肝cd68基因表达的影响：治疗4周后，相比于媒介物，化合物a显著降低了cd68(肝巨噬细胞的标志物)的肝表达(图10)。
实施例11.
用化合物b和化合物a治疗4周在喂食高脂肪、高胆固醇饮食的apoe*3leiden小鼠中对血浆甘油三酯(tg)和总胆固醇的影响：治疗4周后，相对于媒介物的反应，化合物b(2剂)和化合物a均显著降低了总血浆胆固醇和tg(表1)。
表1
**p<0.01相比于对照，***p<0.005相比于对照
实施例12.
用化合物b和化合物a和吡格列酮治疗4周对ob/obamln小鼠相对体重的影响：治疗4周后，吡格列酮(30mg/kg体重天)显著增加体重，而相比于媒介物，化合物b无影响，化合物a显著降低了体重(图11)。
实施例13.
用化合物b和化合物a治疗4周对ob/obamln小鼠肝低密度脂蛋白受体(ldlr)基因表达的影响：治疗4周后，相比于媒介物，化合物b和化合物a均显著增加了肝脏ldlr(调节血浆动脉粥样硬化脂蛋白肝摄取的关键基因)的表达(图12)。
实施例14.
为期19天的口服pn饮食与中链甘油三酯(mct)或化合物a组合在c57bl/6小鼠中对肝脂肪变性的影响：在分离的肝脏切片中通过油红o染色证实了化合物a，而非mct，阻止了口服pn饮食引起的脂肪变性的发展(图13)。在用饲料喂养和用化合物a喂养的小鼠中均观察到正常的肝脏结构。
实施例15.
为期19天的口服pn饮食与生理盐水、中链甘油三酯(mct)、
还对所有组的体重、肝/体重和脾/体重进行了分析(图18)，其表明用高剂量和低剂量的化合物a和b治疗的小鼠的体重、肝/体重和脾/体重与饲料喂养或pn喂养的生理盐水组没有显著差异。
实施例16.
饲料治疗相比于口服pn饮食与静脉内的生理盐水、
分离的肝脏切片中的油红o染色还表明，用化合物a治疗阻止了所有组(静脉注射盐水、
在19天内对体重进行了分析(图19-21)。还对标准化的身体、肝脏、肾脏和脾脏质量值进行了分析，其表明用化合物a治疗的小鼠的这些值与任何其他实验组均无显著差异(图20-21)。
实施例17.
在治疗的4周内化合物a对apoe*3leiden小鼠的甘油三酯水平的影响：化合物a在4周内显著降低了甘油三酯水平(图31)。参考化合物1和2确实影响甘油三酯水平。
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