本发明涉及一种x射线造影剂碘美普尔的新型制备方法。
更详细地，涉及一种如下的制备方法，该方法通过在5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)中添加无机碱、无机氯化物、溶剂等进行n-甲基化反应，从而可以通过一步合成工艺缩短现有的制备时间，并且可以容易地分离并去除在反应过程中产生的无机盐，而无需用离子交换树脂进行处理。
本发明通过如上所述的一步合成工艺和再结晶，可以经济地获得99％以上的高纯度的作为造影剂化合物的碘美普尔。
背景技术：
碘美普尔是非离子型第三代造影剂，具有n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基-n-甲基乙酰胺基)-2,4,6-三碘异酞酰胺的以下结构式1a的结构，并且通过对以下结构式1b的化合物进行甲基化来制备，所述碘美普尔是由意大利bracco.imagings.p.a开发的三碘异酞酰胺x射线和ct造影剂，并且是用于各种血管造影术的药剂，最早记载于欧洲专利ep0026281号中。
此外，国际公开专利wo88/09328号和wo00/32651号中记载了基于smiles'重排反应获得5-(羟基酰基)氨基衍生物的合成制备途径。
国际公开专利wo00/32561号中记载的合成方法具有的优点主要在于，不使用一部分试剂和溶剂，例如亚硫酰氯、乙酸酐、甲基碘、二氯甲烷和氯仿等，或者避免使用催化剂的氢气反应等。
上述内容的合成工艺如下所示(反应式1)。
[反应式1]
所述国际公开专利wo00/32561的合成方法在工业生产条件下不使用有害的物质，但合成步骤长，并且从结构式(iii)的化合物到最后步骤的化合物的端基中具有醇基，从而表现出水溶性，因此具有难以去除步骤4和步骤7中使用的无机物的问题。
碘美普尔是很好地溶解于水的水溶性物质，因此在制备工艺中产生无机盐时，非常难以分离并去除所述无机盐。
为了弥补这种问题以获得高纯度的目标产物，不仅是碘美普尔，而且在其它碘基造影剂的最后步骤中进行使用离子交换树脂去除无机物的提纯。
在工业生产条件方面，离子交换树脂设备具有经济上的缺点，如设备成本不低，需要安装空间，并且需要在一定时期内更换树脂。
国际公开专利wo88/09328中记载的合成方法的合成步骤比国际公开专利wo00/32561的制备工艺更短，但国际公开专利wo88/09328的最后步骤中也使用无机盐，因此需要使用离子交换树脂设备以分离所生成的碘美普尔和无机物。
本申请人的韩国授权专利第101833334号中记载了一种不进行离子交换树脂处理的制备方法，所述离子交换树脂处理用于抑制无机物的生成，这在上述专利中是一个问题。
在上述专利中，通过使起始物质的各个醇基被乙酰化以合成保护基，因此使其很好地溶解于有机溶剂中。
之后，提出了一种如下的方法，该方法中使合成的新型物质n,n'-双(2,3-二乙酰化丙基)-5-(2-乙酰氧基-n-甲基乙酰胺基)-2,4,6-三碘异酞酰胺发生甲基化反应，然后通过脱保护基反应来合成去除无机物的碘美普尔(反应式2)。
[反应式2]
但是，虽然上述制备方法具有可以利用脂溶性新型中间体在提取工艺中去除无机物的优点，但缺点在于制备工艺由四个工艺构成而导致制备时间长，因此在实际生产中制备成本会增加。
因此，更需要开发一种如下的弥补上述制备工艺的缺点的制备工艺和制备技术，该制备工艺中在不使用离子交换树脂的情况下去除无机盐，该制备技术可以通过使反应杂质最少化的同时缩短制备时间来确保经济性。
技术实现要素：
要解决的技术问题
本发明的技术问题在于提供一种制备高纯度的碘美普尔的方法，所述方法通过在市售的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(5-(2-hydroxyacetamido)-n,n’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide)中添加n-甲基化剂、无机碱、无机氯化物和溶解无机氯化物的溶剂进行n-甲基化反应，从而与以往相比，大幅缩短制备时间的同时使反应过程中产生的杂质最少化，并且易于去除无机盐，因此获得高纯度的碘美普尔。
技术方案
本发明提供一种制备造影剂碘美普尔的方法，本发明的由结构式1a表示的碘美普尔的新型制备方法包括以下步骤：如反应式3所示，通过在结构式1b的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺化合物中添加n-甲基化剂、无机碱、无机氯化物和溶剂来快速且稳定地进行n-甲基化反应，其中，所述溶剂是可以溶解无机氯化物的溶剂，即甲醇、dmso、dmac、dmf。
有益效果
根据本发明的制备碘美普尔的方法，通过在5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)中添加n-甲基化剂、无机碱、无机氯化物和溶解无机氯化物的溶剂并在特定温度下进行n-甲基化反应，从而减少反应时间，并使制备过程中产生的杂质最少化，而且使无机氯化物溶解在反应溶剂和结晶化溶剂中，因此可以有效地分离并去除无机盐的同时获得99％以上的高纯度的碘美普尔，而无需利用单独的离子交换树脂。
具体实施方式
以下，对本发明进行更详细的说明。
本发明的制备碘美普尔的方法包括通过在5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)中添加n-烷基化剂、氯化钙、甲醇进行n-甲基化反应的步骤。
具体地，本发明的制备方法由以下反应式3所示的工艺组成。
[反应式3]
在本发明的制备方法中，通过在制备的或市售的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)中添加n-甲基化剂、无机碱、无机氯化物和溶解无机氯化物的溶剂进行n-甲基化反应，从而制备作为造影剂的碘美普尔(1a)。
通常，由1b表示的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺具有五个醇基，但其不易溶解于水或醇中。
为了进行n-甲基化反应，首先应溶解化学式1b的化合物，为此，加入无机氯化物，即加入氯化钙，以与醇基形成离子键，从而制造可以溶解于水或甲醇中的条件。
无机碱起到去除酰胺基中的氢的布朗斯台德碱的功能，以进行n-甲基化反应。
具体地，如所述反应式4所示，首先在诸如二甲基亚砜(dmso)或甲醇的溶剂中添加5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)化合物和无机氯化物后搅拌并溶解，然后加入作为布朗斯台德碱的氢氧化钠，并将作为n-甲基化剂的硫酸二甲酯溶解在反应溶剂中。
本发明的制备方法中使用的n-甲基化剂选自硫酸二甲酯、甲基碘和它们的组合，并且优选使用硫酸二甲酯。
在本发明的制备方法中，以1当量的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺为基准，可以使用1当量以上的n-甲基化剂，优选使用3-4当量的n-甲基化剂。
当n-甲基化剂的含量小于上述数值范围时，反应可能不充分，并且反应时间可能增加，当n-甲基化剂的含量大于上述数值范围时，杂质可能会增加。
本发明的制备方法中使用的无机碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铍和它们的组合，并且优选为氢氧化钙。
诸如氢氧化钙的无机碱在反应完成后生成作为无机盐的氯化钙和水，所述氯化钙很好地溶解于作为反应溶剂的甲醇和后续的结晶化溶剂中，因此可以有效地去除无机盐，而无需使用离子交换树脂，从而可以获得高纯度的碘美普尔(1a)。
在本发明的制备方法中，以1当量的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(化学式1b)为基准，可以使用0.5-2当量的无机碱，优选可以使用0.6-1.2当量的无机碱，更优选可以使用0.6-0.7当量的无机碱。
当无机碱的含量小于上述数值范围时，反应速度存在问题，当无机碱的含量大于上述数值范围时，可能会存在杂质增加的问题。
本发明的制备方法中使用的无机氯化物可以使用可溶解于作为反应溶剂的甲醇中的氯化钙、氯化锂、氯化铍、氯化镁等。
在不添加无机氯化物的情况下制备碘美普尔时，作为反应物的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)不溶解在作为反应溶剂的甲醇中，因此难以进行反应，并且即使进行一部分反应，也可能无法使反应完成，因此可能会残留所述反应物。
作为残留的反应物的1b化合物具有与碘美普尔相似的结构式，因此在反应完成之后非常难以去除所述1b化合物。
在本发明的制备方法中，以1当量的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)为基准，可以使用2-10当量的无机氯化物，优选可以使用2-4当量的无机氯化物，更优选可以使用3当量的无机氯化物。
当无机氯化物的含量过多时，反应溶液的浓度高，因此一部分难以溶解或难以搅拌，当无机氯化物的含量过少或没有无机氯化物时，化合物1b无法溶解，因此可能无法使反应完成。
本发明的制备方法中使用的溶剂可以选自甲醇、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基亚砜(dmso)和它们的组合，优选可以使用甲醇。
在本发明的制备方法中，溶剂与5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)的重量比可以为4倍至10倍，优选为5倍至7倍。
当溶剂的含量小于上述数值范围时，难以溶解，当溶剂的含量大于上述数值范围时，在结晶化步骤中不能获得收率等进一步的效果。
本发明的制备方法进一步包括通过在由所述n-甲基化反应获得的产物中添加结晶化溶剂来对所述产物进行结晶化的步骤。
所使用的结晶化溶剂可以选自乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇和它们的组合，优选为2-丁醇。
所述结晶化溶剂用于有效地去除无机盐并提高收率。
在所述结晶化步骤中，在完成n-甲基化反应后添加酸(hcl等)以进行酸化，然后添加结晶化溶剂，在常温至80℃的温度下，优选地，在70-80℃的温度下，回流并搅拌2-24小时，优选地，回流并搅拌3小时。
之后，将晶体进行过滤，用结晶化溶剂充分洗涤，并在50-90℃下减压并干燥。
以下，通过实施例和比较例，对本发明进行更详细的说明。
但是，本发明的范围并不受限于此。
实施例1.
碘美普尔的制备
将5g(1当量)的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)和3.6g(5当量)的氯化钙一同加入到25g的甲醇中，然后在常温或70℃下回流60分钟以进行溶解。
将溶液的温度冷却至10-15℃后加入0.3g(0.62当量)的氢氧化钙，然后在相同的温度下搅拌1小时。
将2.48g(3当量)的硫酸二甲酯加入到反应液中，并在相同的温度下搅拌3小时，直到反应完成。
在反应完成后，添加1ml的hcl(35％)以进行酸化，加入25mg的2-丁醇并在70-80℃的温度下搅拌2小时后冷却并过滤，并用2-丁醇洗涤，从而获得碘美普尔粗产物。
将所述碘美普尔粗产物加入到25ml的甲醇和10ml的水的混合液中后将温度升温至50℃以进行溶解，然后加入20ml的2-丁醇，在90℃下回流3小时后冷却至常温，并对生成的晶体进行过滤。
用2-丁醇洗涤后在90℃下减压并干燥12小时，从而获得4.17g的碘美普尔(hplc：99.3％)。
实施例2.
碘美普尔的制备
将5g(1当量)的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)和3.6g(5当量)的氯化钙一同加入到25g的甲醇中，然后在70℃下回流30分钟以进行溶解。
将溶液的温度冷却至0-5℃后加入0.3g(0.62当量)的氢氧化钙，然后在相同的温度下搅拌1小时。
将2.48g(3当量)的硫酸二甲酯加入到反应液中，并在相同的温度下搅拌7小时，直到反应完成。
在反应完成后，添加1ml的hcl(35％)以进行酸化，加入30ml的2-丁醇并在70-80℃的温度下回流并搅拌2小时后过滤，并用2-丁醇洗涤，从而获得碘美普尔粗产物。
将所述碘美普尔粗产物加入到25ml的甲醇和10ml的水的混合液中后将温度升温至50℃以进行溶解，然后加入20ml的2-丁醇，在90℃下回流3小时后冷却至常温，并对生成的晶体进行过滤。
用2-丁醇洗涤后在90℃下减压并干燥12小时，从而获得4.21g的碘美普尔(hplc：99.1％)。
比较例1(不添加无机氯化物)
将5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)加入到25g的甲醇中后回流30分钟。
将所述混浊溶液的温度冷却至10-15℃后加入0.3g(0.62当量)的氢氧化钙，然后在相同的温度下搅拌1小时。
将2.48g(3当量)的硫酸二甲酯加入到反应液中，并在相同的温度下搅拌5小时。
通过hplc分析反应性的结果，碘美普尔的合成进行了5％，残留90％以上的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)，因此确认了反应性非常低。
比较例2(不添加无机碱)
将5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)和3.6g的氯化钙加入到25g的甲醇中后回流30分钟以进行溶解。
将所述溶液的温度冷却至10-15℃后向反应液中加入2.48g(3当量)的硫酸二甲酯，并在相同的温度下搅拌5小时。
通过hplc分析反应性的结果，碘美普尔的合成进行了0.5％，残留99％以上的5-(2-羟基乙酰胺基)-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(1b)，因此确认了反应性非常低。
如上所述，本发明中通过使用无机碱、无机氯化物和溶解无机氯化物的溶剂，对化合物1b进行甲基化来制备化合物1a，而无需添加单独的中间工艺等，因此可以缩短现有的制备工艺和时间，并且可以制备高纯度的碘美普尔，而无需利用单独的离子交换树脂设备的提纯工艺。
上述对本发明的详细的说明仅是对本发明的示例性说明，仅用于对本发明进行说明，并不用于限定含义或限制权利要求书中记载的本发明的范围。
因此，本领域技术人员应理解可以由此进行各种变形和等效的其它实施例。
因此，本发明的真正的技术保护范围应由权利要求书的技术思想所确定。