制备取代的苯胺的方法与流程

文档序号：26190707发布日期：2021-08-06 18:43阅读：779来源：国知局

本发明涉及一种从式(ii)的化合物开始制备式(i)的化合物的方法

其中r¹、r²、r³和r^3'具有下文所述的含义。

一种可能的制备式(i)的化合物或其前体的方法记载于例如ep1380568和wo2016/174052中。该制备通过邻位和间位已被取代的苯胺的对位全氟烷基化而实现。所述方法的缺点在于，产物在某些情况下(取决于取代)仅以中等的变化的收率获得，或仅通过极高废物芬顿氧化(fentonoxidation)才可以良好的收率获得。此外，式(i)的化合物必须以多级方法制备。制备式(i)的化合物的其他可能的方法同样记载于wo2016/174052以及us2010/0204504、ep2319830和ep2325165中。在两步法中，此处制备和分离了首先在对位已被全氟烷基化并可任选地在邻位也被取代的苯胺。然后可将其在另一个步骤中在间位卤化或同时在间位和邻位卤化以得到式(i)的化合物。所述方法的一个特别缺点是需要分离全氟烷基化中间体。首先，这需要复杂的两步法，具有更高的能量消耗、时间需求和废物发生率。此外，由于中间体的结构，其往往容易通过聚合分解，因此在浓缩形式下仅具有有限的稳定性。此外，现有技术中所述的所有方法的额外缺点在于，它们在工业规模的方法所不希望的溶剂(例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿)中进行。

式(i)的取代的苯胺作为合成新型活性农业化学成分的结构单元具有重要意义。因此，本发明所解决的问题是提供一种制备通式(i)的化合物的方法，所述方法可以工业规模廉价地使用并且避免了上述缺点。还期望以高收率和高纯度获得式(i)的化合物，从而优选目标化合物不必进行任何进一步的可能复杂的纯化。

根据本发明，通过一种制备式(i)的化合物的方法解决了该问题

其中

r¹为氯或溴，

r²为c1-c4-卤代烷基，并且

r³为氰基、卤素、任选卤素取代或cn取代的c1-c4-烷基或任选卤素取代的c1-c4-烷氧基，

该方法从式(ii)的化合物开始

其中r^3'为氢、氰基、卤素、任选卤素取代或cn取代的c1-c4-烷基或任选卤素取代的c1-c4-烷氧基，

所述方法包括以下步骤(1)和(2)：

(1)使式(ii)的化合物与式r²-y的化合物反应，其中y为碘或溴，以得到式(iii)的化合物

其中r²和r^3'具有上文给出的定义，和

(2)用氯化剂或溴化剂氯化或溴化式(iii)的化合物，以得到式(i)的化合物，

其特征在于，在步骤(2)之前不从步骤(1)的反应混合物中分离出式(iii)的化合物。

本发明的方法相对于上述方法具有以下优点：以高收率和高纯度获得所需的式(i)的化合物，同时减少了废物料流和工艺步骤，从而使整个过程可以更简单、更高效且因此更廉价的方式进行。此外，本发明的方法能够在所有步骤中完全避免工业规模的方法中不希望的溶剂。

下文所述的优选实施方案涉及——如果合适——本文中所述的所有结构式。

在本发明的上下文中，术语卤素优选表示氯、氟、溴或碘，更优选氯、氟或溴。

在本发明的一个优选的实施方案中，

r²为氟取代的c1-c4-烷基。

更优选地，

r²为全氟-c1-c3-烷基(cf3、c2f5或c3f7(正丙基或异丙基))。

最优选地，

r²为七氟异丙基。

在另一个优选的实施方案中，

r³为选自cl、br、f、c1-c3-烷基、卤素取代的c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基或卤素取代的c1-c3-烷氧基的取代基。

在一个特别优选的实施方案中，

r³为cl、br、c1-c3-烷基或氟取代的c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基或氟取代的c1-c3-烷氧基。

最优选地，

r³为cl、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。

在本发明的一个特别有利的配置中，r¹和r³均为氯或溴，特别优选氯。

在本发明的另一个特别有利的配置中，

r¹为氯或溴，

r²为全氟-c1-c3-烷基，并且

r³为卤素、c1-c3-烷基或氟取代的c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基或氟取代的c1-c3-烷氧基。

在本发明的一个非常特别有利的配置中，

r¹为氯或溴，

r²为七氟异丙基，并且

r³为cl、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。

在另一个优选的实施方案中，

r^3'为选自氢、cl、br、f、c1-c3-烷基、卤素取代的c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基或卤素取代的c1-c3-烷氧基的取代基。

在一个特别优选的实施方案中，

r³为氢、cl、br、c1-c3-烷基或氟取代的c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基或氟取代的c1-c3-烷氧基。

最优选地，

r^3'为氢、cl、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。

用作起始物料的式(ii)的苯胺可商购获得。

本文中优选以下式(ii)的苯胺：

苯胺，

2-甲基苯胺，

2-氯苯胺，

2-三氟甲基苯胺，

2-三氟甲氧基苯胺，和

2-二氟甲氧基苯胺。

本文中特别优选以下化合物：

苯胺，

2-氯苯胺，

2-三氟甲基苯胺，

2-三氟甲氧基苯胺，和

2-二氟甲氧基苯胺。

这些化合物优选产生以下式(i)的化合物：

2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺，

2-氯-6-甲基-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺，

2-溴-6-甲基-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺，

2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺，

2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺，

2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺，

2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺，和

2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺。

特别优选

2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺，

2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺，

2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺，

2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺，和

2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺。

在本发明的上下文中，除非在其他地方有不同定义，否则本发明的术语“烷基”——单独或与其他术语结合(例如卤代烷基)——均应理解为意指饱和的脂族烃基的基团，所述饱和的脂族烃基具有1至12个、优选1至6个且更优选1至4个碳原子，并且可为支化或未支化的。c1-c12-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。

术语“烷氧基”——单独或与其他术语结合(例如卤代烷氧基)——在本申请中均应理解为意指o-烷基基团，其中术语“烷基”如上文所定义。

根据本发明，除非在其他地方有不同定义，否则术语“芳基”应理解为意指具有6至14个碳原子的芳族基团，优选苯基、萘基、蒽基或菲基，更优选苯基。

卤素取代的基团(例如卤代烷基)被单卤化或多卤化直至可能的取代基的最大数目。在多卤化的情况下，卤原子可以相同或不同。除非另有说明，否则任选取代的基团可为单取代或多取代，其中在多取代的情况下取代基可以相同或不同。

上文所宽泛指定的或在优选范围中的范围相应地适用于整个方法。这些定义可以根据需要彼此组合，即包括各自优选范围之间的组合。

根据本发明，优选使用具有上文指定为优选的含义和范围的组合的方法。

根据本发明，特别优选使用具有上文指定为特别优选的含义和范围的组合的方法。

根据本发明，非常特别优选使用具有上文指定为非常特别优选的含义和范围的组合的方法。

根据本发明尤其使用的是具有上文用术语“尤其”指定的含义和范围的组合的方法。

根据本发明特别使用的是具有上文用术语“特别地”指定的含义和范围的组合的方法。

方法说明

步骤(1)：

根据本发明，使式(ii)的化合物与其中y为碘或溴的式r²-y的化合物反应以得到式(iii)的化合物

其中r²和r^3'具有上文给出的定义。

根据本发明，本文中优选使用0.9至2.0当量、更优选1.0至1.8当量、最优选1.0至1.5当量的式r²-y的化合物，基于所使用的式(ii)的化合物的总摩尔量计。尽管使用更大的过量在化学上是可能的，但从经济的角度来看这并非权宜之计。

本文中式r²-y的化合物以纯形式使用，或以40-95重量％的浓度的优选用于反应的溶剂中的溶液形式使用，更优选以纯形式或以60-90重量％的浓度的任何优选有机溶剂中的溶液形式使用，并且最优选以纯形式或以60-85重量％的浓度的优选溶剂中的溶液形式使用。

在本发明的一个优选的实施方案中，

y为碘。

优选的式r²-y的化合物尤其为五氟碘乙烷、七氟-1-碘丙烷、七氟-2-碘丙烷和七氟-2-溴丙烷，特别优选七氟-2-碘丙烷和七氟-2-溴丙烷，非常特别优选七氟-2-碘丙烷。

式(iii)的化合物可以在步骤(1)中由相应的苯胺制备，例如类似于jp2012/153635a和cn106748807a中所述的方法。

在步骤(1)中，优选使用合适的有机溶剂。合适的溶剂为，例如：芳族或脂族卤代烃，尤其是芳族或脂族氯代烃，例如四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯和三氯苯；酯类，尤其是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丙酯或乙酸丁酯；醚类，尤其是四氢呋喃(thf)、2-甲基-thf、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚或二乙醚；任选取代的脂族、脂环族或芳族烃，尤其是戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油(ligroin)、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯、均三甲苯或硝基苯；以及腈类，尤其是乙腈或丙腈。

优选的溶剂为乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、thf和甲基-thf。非常特别优选乙腈、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。

溶剂可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。

步骤(1)优选在由本发明的上述有机溶剂之一和水组成的两相体系中进行，例如比例为5:1至1:5(有机溶剂:水)，更优选比例为5:1至1:2，最优选比例为2:1至1:2。

优选在相转移催化剂的存在下进行步骤(1)，所述相转移催化剂优选选自季铵盐(尤其是四正丁基硫酸氢铵、氯化物或溴化物)和四烷基鏻盐(尤其是三正丁基(十四烷基)丁基氯化鏻或三己基十四烷基氯化鏻)。所述相转移催化剂更优选选自四正丁基硫酸氢铵和三正己基十四烷基氯化鏻。

根据本发明，相转移催化剂优选使用比例为0.005至0.06当量，更优选比例为0.01至0.05当量，基于所使用的化合物(ii)的总摩尔量计。本文中催化剂优选以纯形式使用。

步骤(1)优选在还原剂的存在下进行，例如连二亚硫酸钠或连二亚硫酸钾，更优选连二亚硫酸钠。根据本发明，本文中优选使用0.9至2.0当量，更优选1.0至1.8当量，最优选1.0至1.5当量，基于所使用的化合物(ii)的总摩尔量计。本文中还原剂优选以纯形式使用。

步骤(1)优选在-10℃至80℃范围内，更优选在0℃至60℃范围内，且最优选在5℃至40℃范围内的环境温度下进行。

步骤(1)优选在标准压力(1013hpa)范围内进行，例如在300hpa至5000hpa或500hpa至2000hpa的范围内进行，优选在1013hpa±200hpa的范围内进行。

步骤(1)中全氟烷基化的反应时间优选为3至48小时，更优选3至24小时，最优选6至24小时。

化合物r²-y优选通过在2至10小时、更优选3至6小时的时间段内连续计量添加而添加。

步骤(1)优选在ph监测下进行。本文中反应溶液的ph优选保持在3至7的ph范围内，更优选保持在4至7的ph范围内。优选在添加化合物r²-y期间和在后续反应期间在整个反应时间内且通过添加本领域技术人员公知的合适的碱监测ph，所述合适的碱例如以碱金属/碱土金属碳酸盐、碱金属/碱土金属碳酸氢盐或碱金属/碱土金属氢氧化物的纯物质或水溶液形式。在某些情况下，在开始计量添加化合物r²-y之前，通过添加本领域技术人员公知的合适的酸将反应混合物的ph调节至优选的ph(尤其是ph为4至5)可能是有利的，所述合适的酸为例如羧酸(例如乙酸或丙酸)、无机酸(例如盐酸或硫酸)或磺酸(例如甲磺酸)。

步骤(2)，氯化/溴化：

根据本发明，使式(iii)的化合物与氯化剂或溴化剂反应以得到式(i)的化合物。

在本发明的本说明书的上下文中，术语卤化剂用于表示氯化剂或溴化剂。

在下面与步骤(2)有关的说明部分中，术语卤素表示氯或溴。

合适的卤化剂是本领域技术人员公知的卤化剂，例如氯、溴、含氯或含溴的无机盐、或含氯或含溴的有机分子，其中有机基团与卤素原子的键被极化，使得氯原子或溴原子为部分正电荷的载体，例如n-卤代琥珀酰亚胺、1,3-二卤代-5,5-二甲基乙内酰脲或卤代氰尿酸(有机卤化化合物)。

本文中合适的卤化剂为氯、溴或有机卤化剂，所述有机卤化剂更优选选自n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)、n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(dcdmh)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(dbdmh)、1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(tcca)、1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮或1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮。最优选地，卤化化合物选自氯、溴、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(dcdmh)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(dbdmh)、1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮或1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮，尤其优选氯、溴、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(dbdmh)或1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(tcca)。

卤化剂可以单独使用或以两种或更多种的组合使用，条件是所使用的化合物带有相同卤素。

根据本发明，卤化剂的使用比例可为1.0至3.0当量(单卤代化合物)或0.5至1.5当量(二卤代化合物)或0.3至1.0当量(三卤代化合物)，并且优选1.0至2.5当量(单卤代化合物)或0.5至0.8当量(二卤代化合物)或0.33至0.75当量(三卤代化合物)，基于所使用的化合物(iii)的总摩尔量计。如果合适，可以通过添加本领域技术人员公知的还原剂，在通过hplc^a检测的完全转化后中和过量的卤化剂，所述还原剂为例如碱金属/碱土金属亚硫酸盐、碱金属/碱土金属连二亚硫酸盐或碱金属/碱土金属硫代硫酸盐。本文中还原剂可优选以纯物质或水溶液(例如饱和水溶液)的形式使用。

根据本发明，卤化剂可以为固体形式的纯形式或在合适有机溶剂中的悬浮液或溶液形式的纯形式，所述有机溶剂在反应条件下呈惰性，特别是在选择用于反应的溶剂中，优选浓度为40-90重量％，更优选浓度为60-95重量％。合适的有机溶剂尤其为下文所提及的用于步骤(2)的优选溶剂。

步骤(2)不需要特别的催化剂。在某些情况下，使用催化量的酸进行活化可能是有利的，但这在本文所要求保护的反应中绝非必要。更特别地，这在使用有机氯化剂(例如n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)和1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(dcdmh))的情况下是有利的。

合适的酸可优选选自本领域技术人员熟知的无机酸(例如硫酸、盐酸和氢氟酸)、磺酸(例如甲磺酸、三氟甲磺酸和4-甲苯磺酸)、羧酸(例如三氟乙酸和三氯乙酸)和路易斯酸(例如三氟甲磺酸铁(iii)和三氟甲磺酸钪(iii))。

反应优选在-78℃至200℃的温度范围内进行，更优选在-20℃至100℃且最优选0℃至50℃的温度下进行。

反应可以在升高或降低的压力下进行。然而，优选在标准压力下进行，例如在1013hpa±300hpa的范围内，或在1013hpa±100hpa的范围内，或在1013hpa±50hpa的范围内进行。

步骤(2)优选在合适的有机溶剂中进行。用于进行步骤(2)的有用的稀释剂或溶剂原则上包括在特定反应条件下呈惰性的有机溶剂。

实例包括：芳族或脂族卤代烃，尤其是芳族或脂族氯代烃，例如四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯和三氯苯；腈类，尤其是乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苄腈或间氯苄腈；任选取代的脂族、脂环族或芳族烃，尤其是戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油或硝基苯；酯类，尤其是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸亚乙酯；酰胺类，尤其是n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二丙基甲酰胺、n,n-二丁基甲酰胺(dbf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)或n-甲基吡咯烷(nmp)；脂族或脂环族醚，尤其是1,2-二甲氧基乙烷(dme)、二甘醇二甲醚(diglyme)、四氢呋喃(thf)、2-甲基-thf、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚或环戊基甲基醚；和羧酸类，尤其是乙酸、正丙酸或正丁酸。

优选的稀释剂或溶剂为芳族或脂族卤代烃，尤其是氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳；酯类，尤其是乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；酰胺类，尤其是dmf、dmac和nmp；醚类，尤其是四氢呋喃(thf)、2-甲基-thf、叔丁基甲基醚或环戊基甲基醚；腈类，尤其是乙腈或丙腈；或羧酸类，尤其是乙酸或正丙酸。

在一个非常特别优选的实施方案中，溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、thf、2-甲基-thf和乙腈。非常特别优选乙腈、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。

溶剂可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。

式(iii)的化合物的卤化持续时间优选在0.5小时至10小时的范围内，更优选在0.25小时至5小时的范围内。更长的反应时间是可能的，但从经济角度来看并非权宜之计。

卤化剂可以一次性或通过长时间内的计量添加而加入到其他反应物中。在某些情况下，将化合物(iii)在步骤(2)所提及的溶剂之一中的溶液计量加入到卤化剂在步骤(2)优选的溶剂之一中的溶液或悬浮液中也可能是有利的。本文中计量添加的持续时间可在0.5至6小时的优选范围内，更优选1至4小时。从技术角度来看，更长的计量时间也是可能的，但从经济角度来看并非权宜之计。

(计量)添加优选在-78℃至200℃的温度范围内进行，更优选在-20℃至100℃且最优选0℃至50℃的温度下进行。在一个有利的配置中，进行计量添加的温度对应于反应温度。

在本发明的一个特别有利的配置中，在步骤(1)和步骤(2)中使用相同的有机溶剂。

在本发明的该配置的上下文中，两个步骤中的溶剂优选选自酯类、醚类或腈类；溶剂更优选选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、thf、甲基-thf和乙腈。非常特别优选乙腈、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。

所提及的溶剂可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。

本发明的方法的一个特征在于，在步骤(2)之前不从步骤(1)的反应混合物中分离出式(iii)的化合物。

在本发明的上下文中，术语“分离”意指通过本领域技术人员公知的分离方法将式(iii)的化合物从反应混合物中，即，例如从所有溶剂和盐中，完全地分离。此外，在本发明的上下文中，“分离”意指在步骤(1)之后和步骤(2)之前从未除去步骤(1)中的所有有机溶剂。

优选地，步骤(1)中的式(iii)的化合物以在步骤(1)的有机溶剂中的溶液形式直接用于步骤(2)。

在本发明的方法中，在反应序列进行期间，反应体积可以固体、液体或悬浮液的形式增加，例如以固体、被溶解或悬浮的卤化剂、或溶剂(与第一步中相同的溶剂或其他溶剂)的形式。更特别地，可以在反应步骤(1)和(2)之间添加酸或碱以及部分或完全除去反应混合物的含水成分。

根据本发明，进一步优选在步骤(2)开始之前除去步骤(1)中的小于30体积％、更优选小于20体积％且最优选小于10体积％的有机溶剂，基于所使用的有机溶剂的体积计。

当在步骤(1)之后不主动除去有机溶剂时是特别有利的。有机溶剂的主动除去通常应理解为意指在标准压力或减压下通过蒸馏，任选地通过反应混合物的热处理，除去有机溶剂。

在本发明的另一个优选的配置中，步骤(1)和步骤(2)在同一反应容器中进行。在这种情况下，本领域技术人员将从开始就选择可容纳反应(1)和(2)的所有体积的反应容器。

换言之，优选反应序列是在一个或多个容器、优选一个容器中的套叠式反应(telescopedreaction)。

本发明的方法优选由步骤(1)和(2)组成。

任选地，步骤(1)和/或步骤(2)还可以在同一反应容器中重复进行，例如两次或三次，而无需进一步后处理。步骤(1)中的反应混合物可例如在根据hplc^a的完全转化后与本发明的式(ii)的化合物和还原剂再次混合并通过在ph监测下计量添加化合物r²-y转化为式(iii)的化合物。该操作可以再次重复，或可根据本发明进一步处理反应混合物。步骤(2)中的反应混合物可以类似地在根据hplc^a的完全转化后与式(iii)的化合物再次混合，然后通过添加本发明的卤化剂进一步转化为式(i)的化合物。

化合物(i)可在完全反应后进行后处理和分离，例如通过除去溶剂、用水洗涤和用合适的有机溶剂萃取并分离有机相，以及在减压下除去溶剂。还可以将残余物用同心管分馏柱在0.05-1巴下进行真空蒸馏，并在本领域技术人员公知的溶剂中结晶。

方案1：

方案1给出了具有两个步骤的本发明方法的总体示意图。本文中根据上述发明配置和优选配置选择反应条件和反应物。式(i)、(ii)、(iii)和r²-y中的所有变量如上所述定义。

本发明方法的一个优选的实施方案如下：

首先将式(ii)的化合物加入到有机溶剂和水的混合物中，并在添加本发明的相转移催化剂(例如四正丁基硫酸氢铵或三正己基(十四烷基)氯化鏻)和本发明的还原剂(例如连二亚硫酸钠)后，在优选-10℃至80℃、更优选0℃至60℃下在2小时至10小时内，任选地在开始计量添加之前已用合适的酸(例如乙酸)将ph调节至4至5之后，加入本发明的全氟烷基化剂(例如七氟-2-碘丙烷)。本文中优选通过添加固体形式或水溶液(例如40重量％的碳酸钾水溶液)形式的合适的碱将反应混合物的ph在整个反应时间内保持在3至7的范围内。优选在3小时至48小时后，除去水相，任选地用水或含水盐酸(例如5重量％或25重量％)洗涤有机相，并优选在-20℃至100℃下、更优选在0℃至50℃下，在优选0.5小时至6小时内，将含有式(iii)的化合物的有机相与卤化剂(例如以固体形式或以在本发明的有机溶剂中的溶液形式)混合。转化完成(hplc^a)后，存在的任何过量卤化剂通过添加还原剂(例如以纯物质或水溶液的形式)进行中和，并分离式(i)的化合物。(步骤(1)和(2))。

在另一个有利的实施方案中，首先将式(ii)的化合物加入到有机溶剂和水的混合物中，并在添加本发明的相转移催化剂(例如四正丁基硫酸氢铵或三正己基(十四烷基)氯化鏻)和本发明的还原剂(例如连二亚硫酸钠)后，在优选-10℃至80℃、更优选0℃至60℃下在2小时至10小时内，任选地在开始计量添加之前已用合适的酸(例如乙酸)将ph调节至4至5之后，加入本发明的全氟烷基化剂(例如七氟-2-碘丙烷)。本文中优选通过添加固体形式或水溶液(例如40重量％的碳酸钾水溶液)形式的合适的碱将反应混合物的ph在整个反应时间内保持在3至7的范围内。优选在3小时至48小时后，在添加另一部分式(ii)的化合物和本发明的还原剂(例如连二亚硫酸钠)之后，在优选-10℃至80℃、更优选0℃至60℃下在2小时至10小时内，加入本发明的全氟烷基化剂(例如七氟-2-碘丙烷)。本文中优选通过添加固体形式或以水溶液(例如碳酸钾水溶液)形式的合适的碱将反应混合物的ph在整个反应时间内保持在3至7的范围内。优选在3小时至48小时后，可任选地再次重复所述过程或可除去水相，可任选地用水或含水盐酸(例如5重量％或25重量％)洗涤有机相，并优选在-20℃至100℃下、更优选在0℃至50℃下，在优选0.5小时至6小时内，将含有式(iii)的化合物的有机相与卤化剂(例如以固体形式或以在本发明的有机溶剂中的溶液形式)混合。转化完成(hplc^a)后，存在的任何过量卤化剂通过添加还原剂(例如以纯物质或水溶液的形式)进行中和，并分离式(i)的化合物。(步骤(1)(两次)和(2))。

本发明方法的一个特别优选的实施方案如下：

首先将式(ii)的化合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，并在添加四正丁基硫酸氢铵和连二亚硫酸钠后，在0℃至60℃下在3小时至6小时内，任选地在开始计量添加之前已用乙酸将ph调节至4至5之后，加入七氟-2-碘丙烷。本文中通过添加40重量％的碳酸钾水溶液将反应混合物的ph在整个计量和反应时间内保持在4至7的范围内。优选在3小时至24小时后，除去水相，任选地用水或含水盐酸(例如5重量％或25重量％)洗涤有机相，并优选在0℃至50℃下，在1小时至4小时内，将含有式(iii)的化合物的有机相与氯或1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-二酮(tcca)混合(氯化)，或与溴或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(dbdmh)混合(溴化)。转化完成(hplc^a)后，存在的任何过量卤化剂通过添加亚硫酸钠(以纯物质或水溶液的形式)进行中和，并分离式(i)的化合物。(步骤(1)和(2))。

实施例

以下实施例详细说明了本发明的方法，而不限制本发明。

方法：

实施例的nmr数据以常规形式(δ值、多重峰分裂、氢原子数)列出。

在每种情况下均说明了记录nmr谱的溶剂和频率。

^a)反相柱(c18)上的hplc(高效液相色谱)，agilent1100lc系统；phenomenexprodigy100x4mmods3；洗脱液a：乙腈(0.25ml/l)；洗脱液b：水(0.25mltfa/l)；在7.00分钟内从5％乙腈至95％乙腈的线性梯度，然后95％乙腈再持续1.00分钟；烘箱温度40℃；流速：

2.0ml/min。

步骤1：式(iii)的化合物的制备

4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-1a)

将4.5g(13.0mmol，0.02当量)四正丁基硫酸氢铵和144.0g(0.70mol，1.1当量，85重量％)连二亚硫酸钠依次加入到60.0g(0.64mol，1.0当量)苯胺于水和乙酸乙酯各450ml的初始加料中。在室温下在3小时内计量加入214.0g(0.70mol，1.1当量)七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在6.0-7.0。添加完成后，在约21℃下在相同ph下再继续搅拌3小时，然后分离各相，并将有机相用20重量％nacl和2.5重量％hcl各40ml的溶液洗涤。通过hplc^a)，检测到98％转化为所需产物。然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)＝7.35(d,j＝8.9hz,2h),6.72(d,j＝7.7hz,2h),3.91(brs,2h)。

4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-1b)

将0.1g(0.4mmol，0.005当量)四正丁基硫酸氢铵和17.9g(87.8mol，1.1当量，85重量％)连二亚硫酸钠依次加入到7.5g(79.8mmol，1.0当量)苯胺于水和乙酸乙酯各60ml的初始加料中。在20-22℃下在4小时内计量加入26.8g(87.8mmol，1.1当量)用8ml乙酸乙酯稀释的七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在6.0-7.0。添加完成后，将混合物在约20-22℃下在相同ph下再搅拌1.5小时。通过hplc^a)，检测到98％转化为所需产物。分离各相，并将有机相用75ml10重量％hcl洗涤。然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)＝7.35(d,j＝8.9hz,2h),6.72(d,j＝7.7hz,2h),3.91(brs,2h)。

4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-1c)

将1.4g(1.6mmol，0.02当量)三正丁基(十四烷基)氯化鏻和17.9g(87.8mol，1.1当量，85重量％)连二亚硫酸钠依次加入到7.5g(79.8mmol，1.0当量)苯胺于水和乙酸乙酯各60ml的初始加料中。在20-22℃下在3小时内计量加入26.8g(87.8mmol，1.1当量)用8ml乙酸乙酯稀释的七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在6.0-7.0。添加完成后，将混合物在约20-22℃下在相同ph下再搅拌4小时。通过hplc^a)，检测到96％转化为所需产物。分离各相，并将有机相用75ml10重量％hcl洗涤。然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)＝7.35(d,j＝8.9hz,2h),6.72(d,j＝7.7hz,2h),3.91(brs,2h)。

4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-1d)

将3.3g(9.7mmol，0.06当量)四正丁基硫酸氢铵和35.9g(170.0mol，1.1当量，85重量％)连二亚硫酸钠依次加入到15.0g(150.0mmol，1.0当量)苯胺于水和乙酸异丙酯各120ml的初始加料中。在20-22℃下在3小时内计量加入53.51g(170.0mmol，1.1当量)七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在6.0-7.0。添加完成后，将混合物在约20-22℃下在相同ph下再搅拌5小时。通过hplc^a)，检测到94％转化为所需产物。分离各相，然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)＝7.35(d,j＝8.9hz,2h),6.72(d,j＝7.7hz,2h),3.91(brs,2h)。

4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-1e)

将2.2g(6.2mmol，0.02当量)四正丁基硫酸氢铵和71.9g(0.35mol，1.1当量，85重量％)连二亚硫酸钠依次加入到30.0g(0.31mol，1.0当量)苯胺于水和乙酸异丙酯各240ml的初始加料中。在-5℃下在3小时内通过气体引入管计量加入90.0g(0.35mol，1.1当量)七氟-2-溴丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在6.0-7.0。添加完成后，将混合物在约-5℃下在相同ph下再搅拌3小时，然后温热至20℃过夜。通过hplc^a)，检测到96％转化为所需产物。分离各相，并将有机相用20重量％nacl和2.5重量％hcl各40ml的溶液洗涤。然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)＝7.35(d,j＝8.9hz,2h),6.72(d,j＝7.7hz,2h),3.91(brs,2h)。

2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-2a)

将0.5g(1.6mmol，0.02当量)四正丁基硫酸氢铵和19.3g(94.0mmol，1.2当量，85重量％)连二亚硫酸钠依次加入到10.0g(78.3mol，1.0当量)2-氯苯胺于水和乙酸乙酯各100ml的初始加料中。通过添加1.25g(20.8mmol，0.3当量)乙酸，将ph调节至5。在20-22℃下在3小时内计量加入26.3g(86.2mmol，1.1当量)用6ml乙酸乙酯稀释的七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在4.0-5.0。添加完成后，将混合物在约20-22℃下在相同ph下再搅拌4小时。通过hplc^a)，检测到94％转化为所需产物。分离各相，并将有机相用75ml10重量％hcl洗涤。然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)＝7.47(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),6.81(d,j＝8.0hz,1h),4.13(brs,2h)。

2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-2b)

将2.2g(6.3mmol，0.02当量)四正丁基硫酸氢铵和77.1g(0.38mmol，1.2当量，85重量％)连二亚硫酸钠依次加入到40.0g(0.31mol，1.0当量)2-氯苯胺于水和乙酸乙酯各400ml的初始加料中。通过添加4.8g(79.9mmol，0.25当量)乙酸，将ph调节至5。在20-22℃下在3小时内计量加入114.8g(0.38mol，1.2当量)用26ml乙酸乙酯稀释的七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在4.0-5.0。添加完成后，将混合物在约20-22℃下在相同ph下再搅拌4小时。通过hplc^a)，检测到99％转化为所需产物。分离各相，并将有机相用300ml10重量％hcl洗涤。然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)＝7.47(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),6.81(d,j＝8.0hz,1h),4.13(brs,2h)。

2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-2c)

将0.5g(1.6mmol，0.02当量)四正丁基硫酸氢铵和19.3g(94.0mmol，1.2当量，85重量％)连二亚硫酸钠依次加入到10.0g(78.3mmol，1.0当量)2-氯苯胺于水和叔丁基甲基醚各100ml的初始加料中。通过添加1.0g(16.6mmol，0.2当量)乙酸，将ph调节至5。在20-22℃下在3小时内计量加入26.3g(86.2mmol，1.1当量)用6ml乙酸乙酯稀释的七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在4.0-5.0。添加完成后，将混合物在约20-22℃下在相同ph下再搅拌4小时。通过hplc^a)，检测到82％转化为所需产物。分离各相，并将有机相用75ml10重量％hcl洗涤。然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)＝7.47(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),6.81(d,j＝8.0hz,1h),4.13(brs,2h)。

2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-2d)

将0.8g(2.4mmol，0.02当量)四正丁基硫酸氢铵和28.9g(0.14mmol，1.2当量，85重量％)连二亚硫酸钠依次加入到15.0g(0.12mol，1.0当量)2-氯苯胺于120ml水和90ml乙酸乙酯的初始加料中。通过添加1.9g(31.6mmol，0.3当量)乙酸，将ph调节至5。在20-22℃下在3小时内计量加入40.1g(0.13mmol，1.1当量)用7ml乙酸乙酯稀释的七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在4.0-5.0。添加完成后，将混合物在约20-22℃下在相同ph下再搅拌4小时。通过hplc^a)，检测到94％转化为所需产物。分离各相，并将有机相用75ml10重量％hcl洗涤。然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)＝7.47(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),6.81(d,j＝8.0hz,1h),4.13(brs,2h)。

4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯胺(iii-3a)

将1.55g(4.4mmol，0.02当量)四正丁基硫酸氢铵和68.0g(0.33mol，1.5当量)连二亚硫酸钠依次加入到40.0g(0.22mol，1.0当量)2-三氟甲氧基苯胺于400ml水和250ml乙酸乙酯的初始加料中。在室温下在2.5小时内计量加入100.2g(0.33mol，1.5当量)七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在4.0-5.0。添加完成后，在约21℃下再搅拌1小时，然后分离各相。将有机相用100ml正庚烷稀释，然后用250ml20重量％hcl、250ml饱和nacl溶液和250ml水洗涤。然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)＝7.51(d,j＝9.0hz,1h),7.44(s,1h),7.43(d,j＝9.0hz,1h),6.38(brs,2h)。

4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯胺(iii-3b)

将4.6g(13.5mmol，0.06当量)四正丁基硫酸氢铵和59.0g(0.29mol，0.4当量，85重量％)连二亚硫酸钠依次加入到40.0g(0.22mol，1.0当量)2-三氟甲氧基苯胺于600ml水和360ml乙酸乙酯的初始加料中。在25℃下在1.5小时内计量加入100.2g(0.34mol，1.5当量)溶于20g乙酸乙酯中的七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在4.0-4.9。添加完成后，将混合物在约21℃下在相同ph下再搅拌2小时。通过hplc^a)，检测到>95％转化为所需产物。随后，加入另外的40.0g(0.22mol，1.0当量)2-三氟甲氧基苯胺和59.0g(0.29mol，0.4当量，85重量％)连二亚硫酸钠，然后在25℃下在1.5小时内计量加入100.2g(0.34mol，1.5当量)溶于20g乙酸乙酯中的七氟-2-碘丙烷，并在计量添加过程中通过添加40重量％的k2co3水溶液将ph保持在4.0-4.9，并在21℃下在相同ph下再搅拌2小时。通过hplc^a)，检测到>97％转化为所需产物。用40.0g(0.22mol，1.0当量)2-三氟甲氧基苯胺、59.0g(0.29mol，0.4当量，85重量％)连二亚硫酸钠和100.2g(0.34mol，1.5当量)溶于20g乙酸乙酯中的七氟-2-碘丙烷在ph4.0-4.9下在1.5小时内重复该操作一次，然后继续在ph4.0-4.9下搅拌3小时。通过hplc^a)，检测到>97％转化为所需产物。分离各相，并在添加400ml正庚烷后，将有机相用20重量％hcl、每次300ml洗涤两次，并用300ml饱和nacl水溶液洗涤一次。然后有机相不经进一步处理而用于步骤(2)。

在通过蒸馏除去溶剂进行分离后获得纯化合物的分析样品。

¹h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)＝7.51(d,j＝9.0hz,1h),7.44(s,1h),7.43(d,j＝9.0hz,1h),6.38(brs,2h)。

以下通式(iii)的4-全氟烷基苯胺可类似于实施例(iii-1a)和(iii-1b)制备：

4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲基)苯胺(iii-4)

¹h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)＝7.51(d,j＝9.0hz,1h),7.43(brs,1h),7.01(d,j＝9.0hz,1h),6.38(brs,2h)。

2-乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-5)

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)＝7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.53(brs,1h),7.43(d,j＝8.3hz,1h),2.92(q,j＝7.6hz,2h),1.35(t,j＝7.6hz,3h)。

步骤(2)：式(i)的化合物的制备

2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(i-1a)

将来自步骤(1)的于450ml乙酸乙酯中的溶液形式的180.0g(0.64mol，1.0当量)4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(iii-1)(实施例(iii-1a))用另外150ml乙酸乙酯稀释，并在加入100ml水后，在0-5℃下在5小时内加入96.0g(128.0mmol，2.0当量)氯气。随后分离各相，并将水相依次用100ml乙酸乙酯和50ml正庚烷的混合物以及50ml乙酸乙酯和25ml正庚烷的混合物萃取。合并的有机相用20重量％nacl溶液、每次100ml洗涤两次，并在除去溶剂后得到红棕色油状物形式的产物：产量200.0g(理论值的95％)。