背景技术：
电压闸控钠信道(vgsc)介导应激细胞中钠离子的选择性流入并且在起始及传播动作电位中起着核心作用(yu等人，genomebiology4:207(2003))。电压闸控钠信道在中枢及周围神经系统中普遍存在，其在动作电位的引发及传播中起着核心作用；并且也在骨骼肌及心肌中普遍存在，其中的动作电位触发细胞收缩(goldin等人，annnyacadsci.1999年4月30日；868:38-50)。vgsc功能或其表现的改变可深刻影响正常细胞的兴奋性((huang等人，jneurosci.2013年8月28日；33(35):14087-97；emery等人，jneurosci.2015年5月20日；35(20):7674-81；kist等人，plosone.2016年9月6日；11(9):e0161789；及schreiber等人，worldjdiabetes.2015年4月15日；6(3):432-44)。
电压闸控钠信道是多聚体复合物，特征在于一个α亚单位形成离子传导水性孔，及至少一个β亚单位改变通道门控的动力学及电压依赖性。已在哺乳动物电压门控钠通道中鉴别且表征了9个不同α亚单位，包括nav1.8，也被称为sns、pn3或nav1.8(goldin等人，neuron.2000年11月；28(2):365-8)。
钠信道的表现可以是组织特异性的。nav1.8电压门控钠离子通道主要在感觉神经元中表现，这些感觉神经元负责将信息从外周(例如皮肤、肌肉及关节)经脊髓传输至中枢神经系统。钠通道是构成此过程所必需的，因为由活化周围伤害感受器的有害刺激(热、机械及化学)触发的动作电位的引发和传播需要钠通道活性(catterall等人，natchembiol.2017年4月13日；13(5):455-463)。在细胞表面的vgsc蛋白含量增加或vgsc通道活性改变可能导致疾病状态，例如偏头痛、缺血后神经退化、癫痫和慢性神经性疾病及炎性疼痛。nav1.7、nav1.8及nav1.9的功能性突变的获得在各种疼痛综合征中表现，其中患者在没有外部刺激的情况下会经历自发性疼痛(bennett等人，lancetneurol.2014年6月；13(6):587-99；huang等人，jneurosci.2013年8月28日；33(35):14087-97；kist等人，plosone.2016年9月6日；11(9):e0161789；emery等人，jneurosci.2015年5月20日；35(20):7674-81；及schreiber等人，worldjdiabetes.2015年4月15日；6(3):432-44)。
nav1.8电压门控钠离子通道被认为在各种病中起作用，包括神经性疼痛、慢性瘙痒及炎性疼痛知觉(belkouch等人，jneuroinflammation.2014年3月7日；11:45；coward等人，pain.2000年3月；85(1-2):41-50；yiangou等人，febslett.2000年2月11日；467(2-3):249-52；black等人，annneurol.2008年12月；64(6):644-53；bird等人，brjpharmacol.2015年5月；172(10):2654-70；liu等人，neuron.2010年11月4日；68(3):543-56；及zhao等人，jclininvest.2013)。
大部分电压门控钠离子通道在各种亚型之间是保守的，因此当使用未表现出亚型选择性的治疗剂时，可能会产生严重的副作用。因此，适用于解决伤害感受，咳嗽或瘙痒病症的治疗剂需要其在作用上具有特异性。例如，区分对nav1.5钠离子通道的作用(被认为对调节心脏功能很重要)及对nav1.8钠离子通道的作用(被认为在炎性伤害感受，或瘙痒和由功能障碍和/或上调nav1.8钠离子通道引起的病症中至关重要)。
因此，nav1.8电压门控钠离子通道活性的抑制剂被认为可用于治疗或预防涉及nav1.8受体及/或具体源自nav1.8电压门控钠离子信道的功能障碍的疾病、病症及病症(han等人，jneurolneurosurgpsychiatry2014年5月；85(5):499-505)，包括但不限于偏头痛、缺血后神经退化、癫痫、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、手术前疼痛、手术期间疼痛、手术后疼痛、神经性疼痛、慢性瘙痒及搔痒症。
仍存在对nav1.8钠离子通道具有选择性活性的强效nav1.8钠离子通道活性抑制剂的需求。因此，本发明的化合物可用于治疗及预防涉及nav1.8受体及nav1.8电压门控钠离子通道的疾病、病症及病症。
nav1.8钠离子通道的作用描述于以下文献中：bennett等人，physicalmedicineandrehabilitationclinicsofnorthamerica,2001,12(2):447-459；meissner等人，brjsportsmed.2018年5月；52(10):642-650；legroux-crespel等人，neurology.2016年2月2日；86(5):473-83；及flaxman等人，lancet,380:2163-2196(2012)。
可用于治疗nav1.8钠离子通道相关疾病的化合物公开在以下文献中：acsmed.chem.lett.2015,6,650；bjp2015,172,2654；pnas2007,104,8520；j.med.chem.2008,51,407；jpet2008,324,1204；及neuropharmacology2010,59,201。
nav1.8化合物还公开在以下专利中：wo2009/049180、wo2009/049181、wo2009/049183、wo2014/120808；wo2014/120815；wo2014/120820；wo2015/010065；及wo2015/089361；wo2017/209322；us8,519,137；us9,051,270；us9,108,903；us9,163,042；及us9,783501。
本发明涉及结构式i的新化合物：
及其药学上可接受的盐。结构式i的化合物及其实施方案是nav1.8钠离子通道活性的抑制剂(或nav1.8抑制剂)，并且可用于治疗及预防由nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症及病症、例如伤害感受、骨关节炎、外周神经病变、遗传性红斑性肢痛症、多发性硬化、哮喘、瘙痒、特应性、变应性或接触性皮肤炎、肾衰竭、胆汁淤积、搔痒症、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后神经退化、癫痫、疼痛、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、由于破裂引起的急性疼痛、肌肉骨骼损害、胰脏炎及肾绞痛、手术期间疼痛、手术后疼痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性下背疼痛、幻肢痛、坐骨神经痛、由2°或3°烧伤引起的疼痛、视神经炎、由癌症及化学疗法引起的疼痛、慢性骨盆痛、疼痛综合征及复杂性区域疼痛综合征。在本发明的一个实施方案中，症状、疾病或病症是疼痛病症、急性疼痛病症或慢性疼痛病症。在本发明的另一实施方案中，疾况、疾病或病症是急性疼痛病症。
本发明还涉及包含本发明化合物及药学上可接受的载剂的药物组合物。
本发明还涉及通过施用本发明化合物及药物组合物，在有需要的个体中治疗、管控、预防、缓和、改善、抑制或控制对nav1.8钠离子通道活性抑制有反应的疾病、病症或症状的方法。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗可对nav1.8钠离子通道活性抑制有反应的疾病、病症或病症的药物中的用途。
本发明还涉及通过施用本发明的化合物与另外一种治疗有效量的用于治疗该疾病、病症及病况的药物组合，在治疗或预防这些疾病、病症及症状中的方法。本发明进一步涉及制备本发明化合物的方法。
技术实现要素：
本发明涉及结构式i的新型化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
a是杂芳基或稠合至含有0-3个独立地选自o、s及n(rh)q,的杂原子的饱和或不饱和5或6元环的杂芳基，其中每个杂芳基、5元环及6元环是未经取代的或经1至5个选自ra取代基取代；
b是杂芳基，其中杂芳基是未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代；
r1选自：
(1)氢，
(2)-so3h，
(3)-so2nh2，
(4)-so2nrec1-6烷基，
(5)-so2nrec(o)c1-6烷基，
(6)-so2nrec2-6烯基，
(7)-so2nrec3-6环烷基，
(8)-so2nrec(o)c3-6环烷基，
(9)-so2nrec2-6环杂烷基，
(10)-so2nrec(o)c2-6环杂烷基，
(11)-so2nre-芳基，
(12)-so2nre-杂芳基，
(13)-so2c1-6烷基，
(14)-so2c1-6烯基，
(15)-so2c3-6环烷基，
(16)-so2c2-6环杂烷基，
(17)-so2芳基，
(18)-so2杂芳基，
(19)-s(o)rj，
(20)-srj，
(21)-c(o)nh2，
(22)-c(o)nrerj，
(23)-co2h，
(24)-co2rj，
(25)-c(o)rj，
(26)-cn，
(27)cf3，
(28)卤素，
(29)-oh，
(30)-oc1-6烷基，
(31)-oc2-6烯基，
(32)-oc3-6环烷基，
(33)-oc2-6环杂烷基，
(34)-o-芳基，
(35)-o-杂芳基，
(36)-oc(o)rj，
(37)-oc(o)nrerj，
(38)-oc(o)n(rj)2，
(39)-c1-6烷基，
(40)-c2-6烯基，
(41)-c1-6环烷基，
(42)-c2-6环杂烷基，
(43)芳基，
(44)杂芳基，
(45)-(ch2)nnrec(o)rj，
(46)-(ch2)nnrec(o)orj，
(47)-(ch2)nnrec(o)n(re)2，
(48)-(ch2)nnrec(o)nrerj，
(49)-(ch2)nnrec(o)n(rj)2，
(50)-(ch2)nnres(o)mrj，
(51)-(ch2)nnres(o)mn(re)2，
(52)-(ch2)nnres(o)mnrerj，
(53)-(ch2)nnres(o)mn(rj)2，和
(54)-(ch2)nnrerj，
其中每个ch2、烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基是未经取代或经1至4个选自rd的取代基取代；
r2选自：
(3)氢，和
(4)-c1-6烷基；
r3取代基团选自：
(3)单环、二环或螺环c3-12环烷基环，和
(4)单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，
其中该环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环烷基环及每个环杂烷基环可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基是未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代；
每个ra选自：
(1)-c1-6烷基，
(2)-oc1-6烷基，
(3)卤素，
(4)-oh，
(5)氧代，
(6)-cn，
(7)-c3-6环烷基，和
(8)-c2-5环杂烷基，其中每个烷基、环烷基及环杂烷基是未经取代或经1至6个选自卤素、oh、nh2、nh(c1-6烷基)及n(c1-6烷基)2的取代基取代；
每个rb独立地选自：
(1)-cf3，
(2)-cf2cf3-，
(3)-chf2，
(4)-ochf2，
(5)-och2cf3，
(6)-ocf3，
(7)cn，
(8)卤素，
(9)-si(c1-6烷基)3，
(10)-c1-6烷基-o-rk，
(11)-c1-6烷基，
(12)-c2-6烯基，
(13)-c2-6炔基，
(14)-c3-6环烷基，
(15)-c2-6环杂烷基，
(16)芳基，
(17)杂芳基，
(18)-c1-6烷基-c3-6环烷基，
(19)-c1-6烷基-c2-6环杂烷基，
(20)-c1-6烷基-芳基，
(21)-c1-6烷基-杂芳基，
(22)-c2-6烯基-c3-6环烷基，
(23)-c2-6烯基-c2-6环杂烷基，
(24)-c2-6烯基-芳基，
(25)-c2-6烯基-杂芳基，
(26)-c2-6炔基-c3-6环烷基，
(27)-c2-6炔基环杂烷基，
(28)-c2-6炔基-芳基，
(29)-c2-6炔基-杂芳基，
(30)no2，
(31)-oh，
(32)-(ch2)p-oc1-6烷基，
(33)-(ch2)p-oc2-6烯基，
(34)-(ch2)p-oc2-6炔基，
(35)-(ch2)p-oc3-6环烷基，
(36)-(ch2)p-oc2-6杂环烷基，
(37)-(ch2)p-o-芳基，
(38)-(ch2)p-o-杂芳基，
(39)-oc1-6烷基-c3-6环烷基，
(40)-oc1-6烷基-c2-6杂环烷基，
(41)-oc1-6烷基-芳基，
(42)-oc1-6烷基-杂芳基，
(55)-s(o)mrk，
(43)-c1-6烷基-s(o)mrk，
(44)-c(o)rk，
(45)-n(ri)2，和
(46)-nrirk，
其中每个rb是未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代；
每个rc独立地选自：
(1)-cf3，
(2)-ch2cf3，
(3)-chf2，
(4)-ochf2，
(5)-ocf3，
(6)cn，
(7)氧代，
(8)-oh，
(9)卤素，
(10)-c1-6烷基，
(11)-c2-6烯基，
(12)-c2-6炔基，
(13)-c3-6环烷基，
(14)-c2-6环杂烷基，
(15)-c1-6烷基-c3-6环烷基，
(16)-c1-6烷基-c2-6环杂烷基，
(17)-c1-6烷基-芳基，
(18)-c1-6烷基-杂芳基，
(19)-c1-6烯基-c3-6环烷基，
(20)-c1-6烯基-芳基，
(21)-c1-6烯基杂芳基，
(22)-c1-6烯基-c2-6环杂烷基，
(23)-c2-6炔基-c3-6环烷基，
(24)-c2-6炔基-c2-6环杂烷基，
(25)-c2-6炔基-芳基，
(26)-c2-6炔基杂芳基，
(27)-oc1-6烷基，
(28)-oc2-6烯基，
(29)-oc2-6炔基，
(30)-oc3-6环烷基，
(31)-oc2-6杂环烷基，
(32)-o-芳基，
(33)-o-杂芳基，
(34)-oc1-6烷基-环烷基，
(35)-oc1-6烷基-环杂烷基，
(36)-oc1-6烷基-芳基，
(37)-oc1-6烷基-杂芳基，
(38)-s(o)mrl，
(39)-s(o)rl，
(40)-s-rl，
(41)-c1-6烷基-s(o)mrl，
(42)-c(o)rl，
(43)-c(o)c1-6烷基-rl，
(44)-oc(o)rl，
(45)-co2rl，
(46)芳基，和
(47)杂芳基，其中每个rc是未经取代或经1至5个选自rg的取代基取代；rd独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)oh，
(4)氧代，
(5)-c1-6烷基，
(6)-oc1-6烷基，
(7)nh2，
(8)nh(c1-6烷基)，和
(9)n(c1-6烷基)2；
每个re独立地选自：
(1)氢，和
(2)-c1-6烷基；
每个rf选自：
(1)卤素，f
(2)-c1-6烷基，
(3)-oh，
(4)-oc1-6烷基，
(5)-oc3-6环烷基，
(6)-oc2-6环杂烷基，
(7)cn，
(8)-nh2，
(9)-nh(c1-6烷基)，
(10)-nh(c3-6环烷基)，
(11)-nh(c2-6环杂烷基)，
(12)-n(c1-6烷基)2，
(13)-n(c3-6环烷基)2，和
(14)-n(c2-6环杂烷基)2，其中每个烷基、环烷基及环杂烷基是未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3；
每个rg选自：
(1)卤素，
(2)-c1-6烷基，
(3)-oh，
(4)-oc1-6烷基，
(5)-s(o)m-c1-6烷基，
(6)-cn，
(7)-cf3，
(8)-ochf2，和
(9)-ocf3，
其中每个烷基是未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3；
每个rh独立地选自：
(1)氢，和
(2)-c1-6烷基；
每个ri独立地选自：
(1)氢，和
(2)-c1-6烷基；
每个rj选自：
(1)-c1-6烷基，
(2)-c2-6烯基，
(3)-c3-6环烷基，
(4)-c2-6环杂烷基，
(5)芳基，和
(6)杂芳基，
其中每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基是未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3；
每个rk选自：
(1)-c1-6烷基，
(2)-c2-6烯基，
(3)-c3-6环烷基，
(4)-c3-6环烷基，
(5)-c2-6环杂烷基，
(6)芳基，和
(7)杂芳基，
其中每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基是未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3；
每个rl选自：
(1)-c1-6烷基，
(2)-c2-6烯基，
(3)-c3-6环烷基，
(4)-c2-6环杂烷基，
(5)芳基，和
(6)杂芳基，
其中每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3；
每个rm独立地选自：
(1)氢，和
(2)-c1-6烷基；
每个n独立地是0、1、2、3或4；
每个m独立地是0、1或2；
每个p独立地是0、1、2、3或4；
每个q独立地是0或1；且
每个r独立地是0或1。
本发明具有多个实施方案，下文对其进行概述。本发明包括所示的化合物，并且还包括化合物的各个非对映异构体，对映异构体和差向异构体，以及非对映异构体和/或其对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。。
在本发明的一个实施方案中，a是杂芳基或稠合至含有0-3个独立地选自o、s及n(rh)q的杂原子的饱和或不饱和5或6元环的杂芳基，其中每个杂芳基、5元环及6元环未经取代或经1至5个选自ra的取代基取代。在此实施方案的一类别中，a未经取代或经1至4个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经1至2个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代。
在本发明的另一实施方案中，a是杂芳基或稠合至含有0-3个独立地选自o、s及n(rh)q的杂原子的饱和或不饱和5或6元环的杂芳基，其中每个杂芳基、5元环及6元环未经取代或经1至4个选自ra的取代基取代。在此实施方案的一类别中，a未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经1至2个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代。
在另一实施方案中，a是杂芳基，其中杂芳基未经取代或经1至4个选自ra的取代基取代。在此实施方案的一类别中，a未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经1至2个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代。
在另一实施方案中，a选自：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、1,3-二氢-2h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并咪唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、4h-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物、2h-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物、2,3-二氢异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物及3,4-二氢-2h-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物，其中a未经取代或经1至4个选自ra的取代基取代。在此实施方案的一类别中，a未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经1至2个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代。
在另一实施方案中，a选自：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并咪唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,4-噻二唑及1,3,4-噻二唑，其中a未经取代或经1至4个选自ra的取代基取代。在此实施方案的一类别中，a未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经1至2个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代。
在另一实施方案中，a选自：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并咪唑、咪唑、吡唑、噻吩、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噁唑、异噻唑、噻唑,1,2,4-噻二唑及1,3,4-噻二唑，其中a未经取代或经1至4个选自ra的取代基取代。在此实施方案的一类别中，a未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经1至2个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代。
在另一实施方案中，a选自：吡啶、嘧啶、吡嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡唑、噻吩及1,2,4-噁二唑，其中a未经取代或经1至4个选自ra的取代基取代。在此实施方案的一类别中，a未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经1至2个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代。
在另一实施方案中，a选自：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡唑、噻吩及1,2,4-噁二唑，其中a未经取代或经1至4个选自ra的取代基取代。在此实施方案的一类别中，a未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经1至2个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代。
在另一实施方案中，a选自：吡啶、嘧啶及吡嗪，其中a未经取代或经1至4个选自ra的取代基取代。在此实施方案的一类别中，a未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经1至2个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代。
在另一实施方案中，a是吡啶，其中吡啶未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代。在此实施方案的一类别中，a未经取代或经1至2个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代或经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a经一个选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经选自ra的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，a未经取代。
在另一实施方案中，a是
在另一实施方案中，a是
在另一实施方案中，a是
在另一实施方案中，a是
在另一实施方案中，a是：
在另一实施方案中，a是：
在另一实施方案中，b是杂芳基，其中杂芳基未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代。在此实施方案的一类别中，b未经取代或经1至2个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b未经取代或经一个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b未经选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b未经取代。
在本发明的另一实施方案中，b选自：吡嗪、吡啶、嘧啶及哒嗪，其中每个b未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代。在此实施方案的一类别中，b未经取代或经1或2个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b未经取代或经一个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b经一个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b未经选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b未经取代。
在另一实施方案中，b是吡嗪，其中吡嗪未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是吡嗪，其中吡嗪未经取代或经1或2个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是吡嗪，其中吡嗪未经取代或经一个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是吡嗪，其中吡嗪经一个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，吡嗪未经选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，吡嗪未经取代。
在另一实施方案中，b选自：吡啶、嘧啶及哒嗪，其中每个b未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代。在此实施方案的一类别中，b未经取代或经1至2个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b未经取代或经一个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b经一个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b未经选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，b未经取代。
在另一实施方案中，b是哒嗪，其中哒嗪未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是哒嗪，其中哒嗪未经取代或经1或2个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是哒嗪，其中哒嗪未经取代或经一个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是哒嗪，其中哒嗪经一个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，哒嗪未经选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，哒嗪未经取代。
在另一实施方案中，b是嘧啶，其中嘧啶未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是嘧啶，其中嘧啶未经取代或经1或2个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是嘧啶，其中嘧啶未经取代或经一个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是嘧啶，其中嘧啶经一个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，嘧啶未经选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，嘧啶未经取代。
在另一实施方案中，b是吡啶，其中吡啶未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是吡啶，其中吡啶未经取代或经1或2个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是吡啶，其中吡啶未经取代或经一个选自rb的取代基取代。在另一实施方案中，b是吡啶，其中吡啶经一个选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，吡啶未经选自rb的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，吡啶未经取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：氢、-so3h、-so2nh2、-so2nrec1-6烷基、-so2nrec(o)c1-6烷基、-so2nrec2-6烯基、-so2nrec3-6环烷基、-so2nrec(o)c3-6环烷基、-so2nrec2-6环杂烷基、-so2nrec(o)c2-6环杂烷基、-so2nre-芳基、-so2nre-杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c1-6烯基、-so2c3-6环烷基、-so2c2-6环杂烷基、-so2芳基、-so2杂芳基、-s(o)rj、-srj、-c(o)nh2、-c(o)nrerj、-co2h、-co2rj、-c(o)rj、-cn、cf3、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-oc2-6烯基、-oc3-6环烷基、-oc2-6环杂烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-oc(o)rj、-oc(o)nrerj、-oc(o)n(rj)2、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c1-6环烷基、-c2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-(ch2)nnrec(o)rj、-(ch2)nnrec(o)orj、-(ch2)nnrec(o)n(re)2、-(ch2)nnrec(o)nrerj、-(ch2)nnrec(o)n(rj)2、-(ch2)nnres(o)mrj、-(ch2)nnres(o)mn(re)2、-(ch2)nnres(o)mnrerj、-(ch2)nnres(o)mn(rj)2及-(ch2)nnrerj，其中每个ch2、烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至4个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：氢、-so3h、-so2nh2、-so2nrec1-6烷基、-so2nrec2-6烯基、-so2n(c2-6烯基)2、-so2nrec3-6环烷基、-so2nrec2-6环杂烷基、-so2nre-芳基、-so2nre-杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c1-6烯基、-so2c3-6环烷基、-so2c2-6环杂烷基、-so2芳基、-so2杂芳基、-s(o)rj、-srj、-c(o)nh2、-c(o)nrerj、-co2h、-co2rj、-c(o)rj、-cn、-cf3、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-oc2-6烯基、-oc3-6环烷基、-oc2-6环杂烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-oc(o)rj、-oc(o)nrerj、-oc(o)n(rj)2,-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c1-6环烷基、-c2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-(ch2)nnrec(o)rj、-(ch2)nnrec(o)orj、-(ch2)nnrec(o)n(re)2、-(ch2)nnrec(o)nrerj、-(ch2)nnrec(o)n(rj)2、-(ch2)nnres(o)mrj、-(ch2)nnres(o)mn(re)2、-(ch2)nnres(o)mnrerj、-(ch2)nnres(o)mn(rj)2及-(ch2)nnrerj，其中每个ch2、烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至4个选自rd的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至2个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so3h、-so2nh2、-so2nrec1-6烷基、-so2nrec2-6烯基、-so2n(c2-6烯基)2、-so2nrec3-6环烷基、-so2nrec2-6环杂烷基、-so2nre-芳基、-so2nre-杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c1-6烯基、-so2c3-6环烷基、-so2c2-6环杂烷基、-so2芳基、-so2杂芳基、-s(o)rj、-srj、-c(o)nh2、-c(o)nrerj、-co2h、-co2rj、-c(o)rj、-cn、-cf3、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-oc2-6烯基、-oc3-6环烷基、-oc2-6环杂烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-oc(o)rj、-oc(o)nrerj、-oc(o)n(rj)2,-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c1-6环烷基、-c2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-(ch2)nnrec(o)rj、-(ch2)nnrec(o)orj、-(ch2)nnrec(o)n(re)2、-(ch2)nnrec(o)nrerj、-(ch2)nnrec(o)n(rj)2、-(ch2)nnres(o)mrj、-(ch2)nnres(o)mn(re)2、-(ch2)nnres(o)mnrerj、-(ch2)nnres(o)mn(rj)2及-(ch2)nnrerj，其中每个ch2、烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至4个选自rd的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至2个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：氢、-so3h、-so2nh2、-so2c1-6烷基-nh2、-so2nh-c1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2c3-6环杂烷基、-c(o)nh2、-co2h、-co2c1-6烷基、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c1-6环烷基、cf3、-so2nrec(o)c1-6烷基、-so2nrec(o)c3-6环烷基及-so2nrec(o)c2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至4个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：氢、-so3h、-so2nh2、-so2c1-6烷基-nh2、-so2nh-c1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2c3-6环杂烷基、-c(o)nh2、-co2h、-co2c1-6烷基、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c1-6环烷基及cf3，其中每个烷基、烯基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至4个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so3h、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2nh-c1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、-so2c3-6环烷基、-so2c3-6环杂烷基、-c(o)nh2、-co2h、-co2c1-6烷基、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c1-6环烷基及cf3，其中每个烷基、烯基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至4个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so3h、-so2nh2、-so2c1-6烷基-nh2、-so2nh-c1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2c3-6环杂烷基、-c(o)nh2、-co2h、-co2c1-6烷基、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c1-6环烷基及cf3，其中每个烷基、烯基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至4个选自rd的取代基取代。
在另一实施方案中，r1是氢。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so3h、-so2nh2、-so2c1-6烷基-nh2、-so2nh-c1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2c3-6环杂烷基、-c(o)nh2、-co2h、-co2c1-6烷基、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh2、-c2-6烯基、-c1-6环烷基及cf3，其中每个烷基、烯基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至4个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：氢、-so3h、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2nh-c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-c(o)nh2、-co2h、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基、-c1-6环烷基及cf3，其中每个烷基及环烷基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：氢、-so3h、-so2nh2、-so2c1-6烷基-nh2、-so2nh-c1-6烷基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-c(o)nh2、-co2h、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh2、-c1-6环烷基-oh、-c1-6环烷基-nh2及cf3，其中每个烷基及环烷基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so3h、-so2nh2、-so2c1-6烷基-nh2、-so2nh-c1-6烷基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-c(o)nh2、-co2h、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh2、-c1-6环烷基-oh、-c1-6环烷基-nh2及cf3，其中每个烷基及环烷基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so3h、-so2nh2、-so2c1-6烷基-nh2、-so2nh-c1-6烷基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-c(o)nh2、-co2h、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基及cf3，其中每个烷基及环烷基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r1选自：-so3h、-so2nh2、-so2(ch2)2-nh2、-so2nh-c(ch3)3、-so2ch3、-so2ch2ch3、-so2-环丙基、-c(o)nh2、-co2h、-cn、f、br、cl、-oh、-och3、-ch3,-ch2oh及-cf3，其中每个烷基及环丙基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r1选自：-so3h、-so2nh2、-so2(ch2)2-nh2、-so2nh-c(ch3)3、-so2ch3、-so2ch2ch3、-so2-环丙基、-c(o)nh2、-co2h、-cn、f、br、-oh、-och3、-ch3、-ch2oh及-cf3，其中每个烷基及环丙基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so2nrec(o)c1-6烷基、-so2nrec(o)c3-6环烷基及-so2nrec(o)c2-6环杂烷基，其中每个烷基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至4个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2nh-c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-c(o)nh2、-co2h、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基、cf3、-so2nrec(o)c1-6烷基、-so2nrec(o)c3-6环烷基及-so2nrec(o)c2-6环杂烷基，其中每个烷基及环烷基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2nh-c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-c(o)nh2、-co2h、-cn、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6烷基及cf3，其中每个烷基及环烷基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so2nh2、-c(o)nh2及-oh。在本发明的另一实施方案中，r1选自：-so2nh2及-c(o)nh2。在本发明的另一实施方案中，r1是-so2nh2。在本发明的另一实施方案中，r1是-c(o)nh2。在本发明的另一实施方案中，r1是-oh。
在本发明的另一实施方案中，r2选自：氢及-c1-6烷基。在另一实施方案中，r2是-c1-6烷基。在另一实施方案中，r2是氢。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：1)单环、二环或螺环c3-12环烷基环，和2)单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环烷基环及每个环杂烷基环可稠合至芳基或杂芳基、且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3选自：1)单环、二环或螺环c3-8环烷基环，和2)单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环烷基环及每个环杂烷基环可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3选自：1)单环、二环或螺环c3-8环烷基环，和2)单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自nh、o及s的杂原子，其中每个环烷基环及每个环杂烷基环可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基可稠合至苯基或噻吩。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基可稠合至苯基。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基环可稠合至噻吩。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，环杂烷基含有氮且经由与氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在另一实施方案中，r3选自：1)单环、二环或螺环c3-12环烷基环，和2)单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环烷基环及每个环杂烷基环可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3选自：1)单环、二环或螺环c3-8环烷基环，和2)单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环烷基环及每个环杂烷基环可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3选自：1)单环、二环或螺环c3-8环烷基环，和2)单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自nh、o及s的杂原子，其中每个环烷基环及每个环杂烷基环可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基可稠合至苯基或噻吩。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基可稠合至苯基。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基环可稠合至噻吩。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，环杂烷基含有氮且经由与氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：1)单环、二环或螺环c3-12环烷基环，和2)单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环烷基环及每个环杂烷基环可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3选自：1)单环、二环或螺环c3-8环烷基环，和2)单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环烷基环及每个环杂烷基环可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3选自：单环、二环或螺环c3-8环烷基环及单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自nh、o及s的杂原子，其中每个环烷基及环杂烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基可稠合至苯基或噻吩。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基可稠合至苯基。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基环可稠合至噻吩。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，环杂烷基含有氮且经由与氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3是单环、二环或螺环c3-12环烷基环，其中每个环烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3是单环、二环或螺环c3-8环烷基环，其中每个环烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基可稠合至苯基或噻吩。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基可稠合至苯基。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基可稠合至噻吩。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3是单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环杂烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3是单环、二环或螺环c2-10环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环杂烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3是单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自nh、o及s的杂原子，其中每个环杂烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个环杂烷基可稠合至苯基或噻吩。在此实施方案的另一类别中，每个环杂烷基可稠合至苯基。在此实施方案的另一类别中，每个环杂烷基环可稠合至噻吩。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，环杂烷基含有氮且经由与氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：单环、二环或螺环c3-12环烷基环及单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环烷基及环杂烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3选自：单环、二环或螺环c3-8环烷基环及单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环烷基及环杂烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3选自：单环、二环或螺环c3-8环烷基环及单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自nh、o及s的杂原子，其中每个环烷基及环杂烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基可稠合至苯基或噻吩。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基可稠合至苯基。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基及环杂烷基环可稠合至噻吩。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，环杂烷基经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3是单环、二环或螺环c3-12环烷基环，其中每个环烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3是单环、二环或螺环c3-8环烷基环，其中每个环烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基可稠合至苯基或噻吩。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基可稠合至苯基。在此实施方案的另一类别中，每个环烷基可稠合至噻吩。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3是单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环杂烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3是单环、二环或螺环c2-10环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，其中每个环杂烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3是单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自nh、o及s的杂原子，其中每个环杂烷基可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，环杂烷基含有氮及0-2个独立地选自n、o及s的杂原子。在此实施方案的另一类别中，每个环杂烷基可稠合至苯基或噻吩。在此实施方案的另一类别中，每个环杂烷基可稠合至苯基。在此实施方案的另一类别中，每个环杂烷基环可稠合至噻吩。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，环杂烷基经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：单环、二环或螺环c3-12环烷基环及单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，且其中每个环烷基及环杂烷基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3选自：单环、二环或螺环c3-8环烷基环及单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，且其中每个环烷基及环杂烷基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3选自：单环、二环或螺环c3-8环烷基环及单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自nh、o及s的杂原子，且其中每个环烷基及环杂烷基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，环杂烷基含有氮且经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3是单环、二环或螺环c3-12环烷基环，其中每个环烷基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3是单环、二环或螺环c3-8环烷基环，其中每个环烷基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3是单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，且其中每个环杂烷基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在本发明的此实施方案的一类别中，r3是单环、二环或螺环c2-10环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，且其中每个环杂烷基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3是单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有1-4个独立地选自nh、o及s的杂原子，且其中每个环杂烷基未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，环杂烷基含有氮且经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：单环、二环或螺环c3-12环烷基环及单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，且其中每个环烷基及环杂烷基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3选自：单环、二环或螺环c3-8环烷基环及单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，且其中每个环烷基及环杂烷基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3选自：单环、二环或螺环c3-8环烷基环及单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自nh、o及s的杂原子，且其中每个环烷基及环杂烷基未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，环杂烷基含有氮及0-2个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子。在此实施方案的另一类别中，环杂烷基含有氮及0-2个独立地选自nh、o及s的杂原子。在此实施方案的另一类别及此类别的子类中，环杂烷基经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3是单环、二环或螺环c3-12环烷基环，且其中每个环烷基未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在此实施方案的一类别中，r3是单环、二环或螺环c3-8环烷基环，且其中每个环烷基未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3是单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，且其中每个环杂烷基未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3是单环、二环或螺环c2-12环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自nh、o及s的杂原子，且其中每个环杂烷基未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3是单环、二环或螺环c2-10环杂烷基环，其中环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子，且其中每个环杂烷基未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，环杂烷基含有氮及0-2个独立地选自n(rm)r、o及s的杂原子。在此实施方案的另一类别中，环杂烷基含有氮及0-2个独立地选自nh、o及s的杂原子。在此实施方案的另一类别及此类别的子类中，环杂烷基经由与r3氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：环己烷、环庚烷、吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉、氧氮杂环庚烷、异吲哚啉、二氢异喹啉、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[3.1.1]庚烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、氮杂二环[3.2.0]庚烷、氮杂螺[2.5]辛烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪及六氢呋喃并[3,2-b]吡咯，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：环己烷及环庚烷，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。
在另一实施方案中，r3选自：吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉二酮、氧氮杂环庚烷、1,4-硫氮杂环庚烷、异吲哚啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、八氢-异吲哚、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氧杂-氮杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[3.1.1]庚烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、二氮杂二环[3.2.1]辛烷、氧杂-氮杂二环-[3.2.1]辛烷、氮杂二环[3.2.0]庚烷、氧杂-氮杂二环[3.2.0]庚烷、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂螺[2.6]壬烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氧杂-氮杂螺[3.5]壬烷、氧杂-氮杂螺[4.5]癸烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢噻唑并[4,5-c]吡啶、二氢噁唑并[4,5-c]吡啶、二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、六氢呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢环戊并[c]吡咯、八氢环戊并[c]吡咯及氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。
在另一实施方案中，r3选自：吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、吗啉、硫代吗啉、氧氮杂环庚烷、1,4-硫氮杂环庚烷、异吲哚啉、二氢异喹啉、八氢异吲哚、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氧杂-氮杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[3.1.1]庚烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、氮杂二环[3.2.1]-辛烷、二氮杂二环[3.2.1]辛烷、氧杂-氮杂二环[3.2.1]辛烷、氮杂二环[3.2.0]庚烷、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂螺[2.6]壬烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氧杂-氮杂螺[3.5]壬烷、氧杂-氮杂螺[4.5]癸烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢噻唑并[4,5-c]吡啶、二氢-噁唑并[4,5-c]吡啶、二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、六氢呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢环戊并[c]吡咯及氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、吗啉、硫代吗啉、氧氮杂环庚烷、异吲哚啉、二氢异喹啉、八氢异吲哚、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[3.1.1]庚烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、二氮杂二环-[3.2.1]辛烷、氮杂二环[3.2.0]庚烷、氧杂-氮杂二环[3.2.1]辛烷、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂螺[2.6]壬烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氧杂-氮杂螺[3.5}壬烷、氧杂-氮杂螺[4.5]癸烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢噻唑并[4,5-c]吡啶、二氢噁唑并[4,5-c]吡啶、二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、六氢呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢环戊并[c]吡咯及氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，r3经由与r3氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉、氧氮杂环庚烷、异吲哚啉、二氢异喹啉、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[3.1.1]-庚烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、氮杂二环[3.2.0]庚烷、氮杂螺[2.5]辛烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪及六氢呋喃并[3,2-b]吡咯，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，r3经由与r3氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉、1,4-氧氮杂环庚烷、异吲哚啉、3,4-二氢异喹啉、2-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-氮杂二环-[3.1.1]庚烷、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷、3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、3-氮杂二环[3.2.0]-庚烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、5-氮杂螺[2.5]辛烷、6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、6,8-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪及2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]吡咯，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，r3经由与r3氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：哌啶、氮杂环庚烷、吗啉及氮杂螺[2.5]辛烷，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，r3经由与r3氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：哌啶、氮杂环庚烷、吗啉及6-氮杂螺[2.5]辛烷，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，r3经由与r3氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：哌啶、氮杂环庚烷及吗啉，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，r3经由与r3氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3选自：哌啶及氮杂环庚烷，其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，r3未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，r3未经取代或经一个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，r3经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，哌啶及氮杂环庚烷各自经由与哌啶或氮杂环庚烷氮的键个别地连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3是哌啶，其中哌啶未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，哌啶未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，哌啶未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，哌啶未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，哌啶未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，哌啶未经取代或经一个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，哌啶经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，哌啶经由与哌啶氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3是氮杂环庚烷，其中氮杂环庚烷未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，氮杂环庚烷未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，氮杂环庚烷未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，氮杂环庚烷未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，氮杂环庚烷未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，氮杂环庚烷未经取代或经一个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，氮杂环庚烷经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，氮杂环庚烷经由与氮杂环庚烷氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，r3是吗啉，其中吗啉未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代。在此实施方案的一类别中，吗啉未经取代或经1至6个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，吗啉未经取代或经1至4个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，吗啉未经取代或经1至3个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，吗啉未经取代或经1至2个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，吗啉未经取代或经一个选自rc的取代基取代。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，吗啉经由与r3氮的键连接至b环。在此实施方案的另一类别及这些类别的子类中，吗啉经由与吗啉氮的键连接至b环。
在本发明的另一实施方案中，每个ra选自：-c1-6烷基、-oc1-6烷基、卤素、-oh、氧代、-cn、-c3-6环烷基及-c2-5环杂烷基，其中每个烷基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至6个选自卤素、oh、nh2、nh(c1-6烷基)及n(c1-6烷基)2的取代基取代；在此实施方案的一类别中，ra经选自以下的卤素取代：f、br及cl。在此类别的子类中，卤素是f或cl。在此类别的另一子类中，卤素是cl。在此类别的另一子类中，卤素是f。
在另一实施方案中，每个ra选自：-c1-6烷基、-oc1-6烷基、卤素、-oh、氧代、-cn及-c3-6环烷基，其中每个烷基及环烷基未经取代或经1至6个选自卤素、oh、nh2、nh(c1-6烷基)及n(c1-6烷基)2的取代基取代。在此实施方案的一类别中，ra经选自以下的卤素取代：f、br及cl。在此类别的子类中，卤素是f或cl。在此类别的另一子类中，卤素是cl。在此类别的另一子类中，卤素是f。
在另一实施方案中，每个ra选自：-c1-6烷基、-oc1-6烷基、卤素、-oh、氧代及cn，其中每个烷基未经取代或经1至6个选自卤素、oh、nh2、nh(c1-6烷基)及n(c1-6烷基)2的取代基取代。在此实施方案的一类别中，ra经选自以下的卤素取代：f、br及cl。在此类别的子类中，卤素是f或cl。在此类别的另一子类中，卤素是cl。在此类别的另一子类中，卤素是f。
在另一实施方案中，每个ra选自：-c1-6烷基、卤素、-oh、氧代及cn，其中每个烷基未经取代或经1至6个选自卤素、oh、nh2、nh(c1-6烷基)及n(c1-6烷基)2的取代基取代。在此实施方案的一类别中，ra经选自以下的卤素取代：f、br及cl。在此类别的子类中，卤素是f或cl。在此类别的另一子类中，卤素是cl。在此类别的另一子类中，卤素是f。
在另一实施方案中，每个ra选自：-c1-6烷基、卤素、-oh及氧代，其中每个烷基未经取代或经1至6个选自卤素、oh、nh2、nh(c1-6烷基)及n(c1-6烷基)2的取代基取代。在此实施方案的一类别中，ra经选自以下的卤素取代：f、br及cl。在此类别的子类中，卤素是f或cl。在此类别的另一子类中，卤素是cl。在此类别的另一子类中，卤素是f。
在另一实施方案中，每个ra选自：-c1-6烷基、卤素、-oh及氧代。在此实施方案的一类别中，每个ra选自：ch3、卤素、-oh及氧代。
在另一实施方案中，每个ra选自：-c1-6烷基及卤素。在另一实施方案中，每个ra选自：ch3及卤素。
在另一实施方案中，每个ra是卤素。
在另一实施方案中，ra是-c1-6烷基，其中烷基经选自以下的卤素取代：f、br及cl。在此类别的子类中，卤素是f或cl。在此类别的另一子类中，卤素是cl。在此类别的另一子类中，卤素是f。
在另一实施方案中，ra是-c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，ra是ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rb独立地选自：-cf3、-cf2cf3-、-chf2、-ochf2、-och2cf3、-ocf3、cn、卤素、-si(c1-6烷基)3、-c1-6烷基-o-rk、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-6环烷基、-c2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-c1-6烷基-c3-6环烷基、-c1-6烷基-c2-6环杂烷基、-c1-6烷基-芳基、-c1-6烷基-杂芳基、-c2-6烯基-c3-6环烷基、-c2-6烯基-c2-6环杂烷基、-c2-6烯基-芳基、-c2-6烯基-杂芳基、-c2-6炔基-c3-6环烷基、-c2-6炔基环杂烷基、-c2-6炔基-芳基、-c2-6炔基-杂芳基、no2、-oh、-(ch2)p-oc1-6烷基、-(ch2)p-oc2-6烯基、-(ch2)p-oc2-6炔基、-(ch2)p-oc3-6环烷基、-(ch2)p-oc2-6杂环烷基、-(ch2)p-o-芳基、-(ch2)p-o-杂芳基、-oc1-6烷基-c3-6环烷基、-oc1-6烷基-c2-6杂环烷基、-oc1-6烷基-芳基、-oc1-6烷基-杂芳基、-s(o)mrk、-c1-6烷基-s(o)mrk、-c(o)rk、-n(ri)2及-nrirk，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。
在另一实施方案中，每个rb独立地选自：-cf3、-chf2、-ochf2、-och2cf3、-ocf3、cn、卤素、-si(c1-6烷基)3、-c1-6烷基、-oc1-6烷基、-c3-6环烷基、-c2-6环杂烷基、-c2-6烷基-c3-6环烷基、-c2-6炔基-c3-6环烷基及杂芳基，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rb独立地选自：-cf3、-chf2、-ochf2、-och2cf3、-ocf3、cn、f、cl、br、-si(ch3)3、-ch3、-c(ch3)3、-och3、环丙基、环丁基、哌啶、-ch2-环丙基、-c2炔基-环丙基及吡唑，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。
在另一实施方案中，每个rb独立地选自：-cf3、-chf2、-ochf2、-och2cf3、-ocf3、cn、卤素、-c1-6烷基、-oc1-6烷基、-c3-6环烷基、-c2-6环杂烷基、-c2-6烷基-c3-6环烷基、-c2-6炔基-c3-6环烷基及杂芳基，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rb独立地选自：-cf3、-chf2、-ochf2、-och2cf3、-ocf3、cn、f、cl、br、-ch3、-c(ch3)3、-och3、环丙基、环丁基、哌啶、-ch2-环丙基、-c2炔基-环丙基及吡唑，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。
在另一实施方案中，每个rb独立地选自：cf3、-chf2、-ochf2、cn、卤素、-c1-6烷基、-c3-6环烷基及-c2-6烷基-c3-6环烷基，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rb独立地选自：-cf3、-chf2、-ochf2、cn、f、cl、br、-ch3、-c(ch3)3、环丙基、环丁基及-ch2-环丙基，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。
在另一实施方案中，每个rb独立地选自：-cf3、-chf2、卤素、-c1-6烷基及-c3-6环烷基，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rb独立地选自：-cf3、-chf2、f、cl、br、-ch3、-c(ch3)3、环丙基及环丁基，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个rb独立地选自：-cf3、-chf2、f、cl、-ch3、环丙基及环丁基，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。
在另一实施方案中，每个rb独立地选自：-cf3及-c1-6烷基，其中每个rb未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rb独立地选自：-cf3及-c1-6烷基。在此实施方案的另一类别中，每个rb独立地选自：-cf3及-ch3，其中-ch3未经取代或经1至5个选自rf的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rb独立地选自：-cf3及-ch3。在此实施方案的另一类别中，每个rb是-ch3。在此实施方案的另一类别中，每个rb是cf3。
在本发明的另一实施方案中，每个rc独立地选自：-cf3、-ch2cf3、-chf2、-ochf2、-ocf3、cn、氧代、-oh、卤素、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-6环烷基、-c2-6环杂烷基、-c1-6烷基-c3-6环烷基、-c1-6烷基-c2-6环杂烷基、-c1-6烷基-芳基、-c1-6烷基-杂芳基、-c1-6烯基-c3-6环烷基、-c1-6烯基-芳基、-c1-6烯基杂芳基、-c1-6烯基-c2-6环杂烷基、-c2-6炔基-c3-6环烷基、-c2-6炔基-c2-6环杂烷基、-c2-6炔基-芳基、-c2-6炔基杂芳基、-oc1-6烷基、-oc2-6烯基、-oc2-6炔基、-oc3-6环烷基、-oc2-6杂环烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-oc1-6烷基-环烷基、-oc1-6烷基-环杂烷基、-oc1-6烷基-芳基、-oc1-6烷基-杂芳基、-s(o)mrl、-s(o)rl、-s-rl、-c1-6烷基-s(o)mrl、-c(o)rl、-c(o)c1-6烷基-rl、-oc(o)rl、-co2rl、芳基及杂芳基，其中每个rc未经取代或经1至5个选自rg的取代基取代。
在另一实施方案中，每个rc独立地选自：-cf3、-ch2cf3、-chf2、-ocf3、cn、卤素、-c1-6烷基、氧代、-oh、-c1-6烷基-oh、-o-芳基、-o-杂芳基、芳基、杂芳基、-c1-6烷基-芳基及-c1-6烷基-杂芳基，其中每个rc未经取代或经1至5个选自rg的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rc独立地选自：-cf3、-ch2cf3、-chf2、-ocf3、cn、f、cl、-ch3、-ch2ch3、氧代、-oh、-ch2oh、-o-苯基、苯基、吡唑及-ch2-苯基，其中每个rc未经取代或经1至5个选自rg的取代基取代。
在另一实施方案中，每个rc独立地选自：-cf3、-ch2cf3、-chf2、-ocf3、cn、卤素、-c1-6烷基、氧代、-oh、-c1-6烷基-oh、-o-芳基、芳基、杂芳基及-c1-6烷基-芳基，其中每个rc未经取代或经1至5个选自rg的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rc独立地选自：-cf3、-ch2cf3、-chf2、-ocf3、cn、f、cl、-ch3、-ch2ch3、氧代、-oh、-ch2oh、-o-苯基、苯基、吡唑及-ch2-苯基，其中每个rc未经取代或经1至5个选自rg的取代基取代。
在另一实施方案中，每个rc独立地选自：-cf3、卤素及-c1-6烷基，其中每个rc未经取代或经1至5个选自rg的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rc独立地选自：-cf3、f、cl、-ch3及-ch2ch3。在此实施方案的另一类别中，每个rc独立地选自：-cf3、f及-ch3。
在另一实施方案中，每个rc独立地选自：卤素及-c1-6烷基，其中每个烷基未经取代或经1至5个选自rg的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rc独立地选自：卤素及-c1-6烷基，其中每个烷基未经取代或经1至3个选自rg的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个rc独立地选自：卤素及-c1-6烷基。在此实施方案的另一类别中，每个rc独立地选自：f及-ch3。
在另一实施方案中，每个rc是-c1-6烷基，其中每个烷基未经取代或经1至5个选自rg的取代基取代。在此实施方案的一类别中，每个rc是-c1-6烷基，其中每个烷基未经取代或经1至3个选自rg的取代基取代。在此实施方案的另一类别中，每个rc是-c1-6烷基。在此实施方案的另一类别中，每个rc是-ch3。
在另一实施方案中，每个rc是卤素。在此实施方案的一类别中，每个rc是f。
在本发明的另一实施方案中，rd独立地选自：氢、卤素、oh、氧代、-c1-6烷基、-oc1-6烷基、nh2、nh(c1-6烷基)及n(c1-6烷基)2。在本发明的另一实施方案中，rd独立地选自：卤素、oh、氧代、-c1-6烷基、-oc1-6烷基、nh2、nh(c1-6烷基)及n(c1-6烷基)2。
在本发明的另一实施方案中，rd独立地选自：氢、卤素、oh、氧代、-c1-6烷基、-oc1-6烷基及nh2。在本发明的另一实施方案中，rd独立地选自：卤素、oh、氧代、-c1-6烷基、-oc1-6烷基及nh2。
在另一实施方案中，rd独立地选自：氢、卤素、-oh、n(rg)2及c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，rd独立地选自：氢、f、-oh、nh2及ch3。
在另一实施方案中，rd独立地选自：氢、卤素、-oh、氧代、n(rg)2及c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，rd独立地选自：氢、f、-oh、nh2及ch3。在另一实施方案中，rd独立地选自：卤素、-oh、氧代、n(rg)2及c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，rd独立地选自：f、-oh、nh2及ch3。
在另一实施方案中，rd独立地选自：卤素、-oh、n(rg)2及c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，rd独立地选自：f、-oh、nh2及ch3。
在另一实施方案中，rd独立地选自：氢、卤素及c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，rd独立地选自：氢、f及ch3、在另一实施方案中，rd独立地选自：卤素及c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，rd独立地选自：f及ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个re独立地选自：氢、-c1-6烷基及-c2-6烯基。在另一实施方案中，rd独立地选自：-oh及n(rg)2。在此实施方案的一类别中，rd独立地选自：-oh及nh2。在此实施方案的另一类别中，rd是-oh。在此实施方案的另一类别中，rd是nh2。
在本发明的另一实施方案中，每个re独立地选自：氢及-c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，re是氢。在此实施方案的另一类别中，re是-c1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，每个rf选自：卤素、-c1-6烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、-oc2-6环杂烷基、cn、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-nh(c3-6环烷基)、-nh(c2-6环杂烷基)、-n(c1-6烷基)2、-n(c3-6环烷基)2及-n(c2-6环杂烷基)2，其中每个烷基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rf选自：卤素、-c1-6烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、-oc2-6环杂烷基、cn、-nh2、-nh(c1-6烷基)及-n(c1-6烷基)2，其中每个烷基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rf选自：卤素、-c1-6烷基、-oh、-oc1-6烷基、cn、-nh2、-nh(c1-6烷基)及-n(c1-6烷基)2，其中每个烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rf选自：卤素、-c1-6烷基、-oh、-oc1-6烷基及cn，其中每个烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rf选自：卤素、-c1-6烷基及-oh，其中每个烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3。在此实施方案的一类别中，每个rf选自：f、-ch3及-oh。
在本发明的另一实施方案中，每个rf是卤素。在此实施方案的一类别中，rf是f。
在本发明的另一实施方案中，每个rf是-c1-6烷基，其中每个烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3。在此实施方案的一类别中，每个rf是-c1-6烷基。在此类别的子类中，rf是-ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rf是-oh。
在本发明的另一实施方案中，每个rg选自：卤素、c1-6烷基、-oh、-oc1-6烷基、-s(o)m-c1-6烷基、-cn、-cf3、-ochf2及-ocf3，其中每个烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rg选自：卤素、c1-6烷基、-oh、-oc1-6烷基、-cn、-cf3、-ochf2及-ocf3，其中每个烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rg选自：卤素、c1-6烷基、-oh、-cn、-cf3，其中每个烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rg选自：卤素、-oh、-cn及-cf3。在此实施方案的一类别中，每个rg选自：f、-oh、-cn及-cf3。
在本发明的另一实施方案中，每个rh独立地选自：氢及-c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，rh是氢。在此实施方案的另一类别中，rh是-c1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，每个ri独立地选自：氢及-c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，ri是氢。在此实施方案的另一类别中，ri是-c1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，每个rg是卤素。在此实施方案的一类别中，每个rg是f。
在本发明的另一实施方案中，每个rj选自：-c1-6烷基,-c2-6烯基,-c3-6环烷基、-c2-6环杂烷基、芳基及杂芳基，其中每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rj选自：-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c3-6环烷基及-c2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基,-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rj选自：-c1-6烷基、-c3-6环烷基及-c2-6环杂烷基，其中每个烷基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基,-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3。在本发明的另一实施方案中，每个rj选自：-c1-6烷基、-c3-6环烷基及-c2-6环杂烷基，其中每个烷基、环烷基及环杂烷基。
在本发明的另一实施方案中，每个rj是-c1-6烷基，其中每个烷基,未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3。在此实施方案的一类别中，每个rj是-c1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，每个rk选自：-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c3-6环烷基、-c3-6环烷基、-c2-6环杂烷基、芳基及杂芳基，其中每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rk选自：-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c3-6环烷基及-c2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基,-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rk选自：-c1-6烷基、-c3-6环烷基及-c2-6环杂烷基，其中每个烷基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基,-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rk是-c1-6烷基，其中每个烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3。在此实施方案的一类别中，每个rk是-c1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，每个rl选自：-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c3-6环烷基、-c2-6环杂烷基、芳基及杂芳基，其中每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rl选自：-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c3-6环烷基及-c2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3。
在本发明的另一实施方案中，每个rl选自：-c1-6烷基、-c3-6环烷基及-c2-6环杂烷基，其中每个烷基、环烷基及环杂烷基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3.
在本发明的另一实施方案中，每个rl是-c1-6烷基，其中每个烷基，未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-oh、-oc1-6烷基、-oc3-6环烷基、卤素、氰基及-s(o)2ch3.在此实施方案的一类别中，每个rl是-c1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，每个rm独立地选自：氢及-c1-6烷基。在此实施方案的一类别中，rm是氢。在此实施方案的另一类别中，rm是-c1-6烷基。
在本发明的另一实施方案中，n是0、1、2、3或4。在此实施方案的一类别中，n是0、1、2或3。在此实施方案的另一类别中，n是0、1或2。在此实施方案的一类别中，n是0或1。在此实施方案的一类别中，n是1、2、3或4。在此实施方案的另一类别中，n是1、2或3。在此实施方案的另一类别中，n是1或2。在此实施方案的另一类别中，n是0。在此实施方案的另一类别中，n是1。在此实施方案的另一类别中，n是2。在此实施方案的另一类别中，n是3。在此实施方案的另一类别中，n是4。
在本发明的另一实施方案中，m是0、1或2。在此实施方案的一类别中，m是0或1。在此实施方案的另一类别中，m是1或2。在此实施方案的另一类别中，m是0。在此实施方案的另一类别中，m是1。
在此实施方案的另一类别中，m是2。
在本发明的另一实施方案中，p是0、1、2、3或4。在此实施方案的一类别中，p是0、1、2或3。在此实施方案的另一类别中，p是0、1或2。在此实施方案的一类别中，p是0或1。在此实施方案的一类别中，p是1、2、3或4。在此实施方案的另一类别中，p是1、2或3。
在此实施方案的另一类别中，p是1或2。在此实施方案的另一类别中，p是0。在此实施方案的另一类别中，p是1。在此实施方案的另一类别中，p是2。在此实施方案的另一类别中，p是3。在此实施方案的另一类别中，p是4。
在本发明的另一实施方案中，q是0或1。在此实施方案的另一类别中，q是0。在此实施方案的另一类别中，q是1。
在本发明的另一实施方案中，r是0或1。在此实施方案的另一类别中，r是0。在此实施方案的另一类别中，r是1。
在本发明的另一实施方案中，本发明涉及结构式ia的化合物：
或其药学上可接受的盐。在此实施方案的一类别中，a是吡啶。
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是：
在此实施方案的另一类别中，a是：
在本发明的另一实施方案中，本发明是关于结构式ib的化合物
或其药学上可接受的盐。在此实施方案的一类别中，a是吡啶。
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在本发明的另一实施方案中，本发明是关于结构式ic的化合物：
或其药学上可接受的盐。在此实施方案的一类别中，a是吡啶。
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是
在此实施方案的另一类别中，a是：
在此实施方案的另一类别中，a是：
结构式i的化合物包括结构式ia、ib及ic的化合物及其药学上可接受的盐、水合物及溶剂合物。
本发明的另一实施方案是关于结构式i的化合物，其中：a是选自：
(1)吡啶，
(2)嘧啶，
(3)吡嗪，
(4)吲唑，
(5)咪唑并[1,2-a]吡啶，
(6)吡咯并[3,2-c]吡啶，
(7)吡咯并[2,3-b]吡啶，
(8)吡唑，
(9)噻吩，和
(10)1,2,4-噁二唑，
其中，a未经取代或经1至5个选自ra的取代基取代；
b是选自：
(1)吡嗪，
(2)吡啶，
(3)嘧啶，和
(4)哒嗪，
其中每个b未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代；
r1选自：
(1)-so3h，
(2)-so2nh2，
(3)-so2c1-6烷基-nh2，
(4)-so2nh-c1-6烷基，
(5)-so2c1-6烷基，
(6)-so2c3-6环烷基，
(7)-c(o)nh2，
(8)-co2h，
(9)-cn，
(10)卤素，
(11)-oh，
(12)-oc1-6烷基，
(13)-c1-6烷基，
(14)-c1-6烷基-oh，和
(15)cf3，
其中每个烷基及环烷基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代；
r2是氢；
r3选自：
(1)环己烷，
(2)环庚烷，
(3)吡咯烷，
(4)氮杂环丁烷，
(5)哌啶，
(6)哌嗪，
(7)氮杂环庚烷，
(8)吗啉，
(9)硫代吗啉，
(10)氧氮杂环庚烷，
(11)异吲哚啉，
(12)二氢异喹啉，
(13)氮杂二环[2.2.1]庚烷，
(14)氮杂二环[3.1.1]庚烷，
(15)氮杂二环[4.1.0]庚烷，
(16)氮杂二环[3.2.1]辛烷，
(17)氮杂二环[3.2.0]庚烷，
(18)氮杂螺[2.5]辛烷，
(19)二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，
(20)二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪，和
(21)六氢呋喃并[3,2-b]吡咯，
其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于结构式i的化合物，其中：
a是选自：
(1)吡啶，
(2)嘧啶，
(3)吡嗪，
(4)吲唑，
(5)咪唑并[1,2-a]吡啶，
(6)吡咯并[3,2-c]吡啶，
(7)吡咯并[2,3-b]吡啶，
(8)吡唑，
(9)噻吩，和
(10)1,2,4-噁二唑，
其中，a未经取代或经1至5个选自ra的取代基取代；
b是选自：
(1)吡啶，
(2)嘧啶，和
(3)哒嗪，
其中每个b未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代；
r1选自：
(1)-so3h，
(2)-so2nh2，
(3)-so2c1-6烷基-nh2，
(4)-so2nh-c1-6烷基，
(5)-so2c1-6烷基，
(6)-so2c3-6环烷基，
(7)-c(o)nh2，
(8)-co2h，
(9)-cn，
(10)卤素，
(11)-oh，
(12)-oc1-6烷基，
(13)-c1-6烷基，
(14)-c1-6烷基-oh，和
(15)cf3，
其中每一烷基及环烷基未经取代或经1至3个选自rd的取代基取代；
r2是氢；
r3选自：
(1)吡咯烷，
(2)氮杂环丁烷，
(3)哌啶，
(4)哌嗪，
(5)氮杂环庚烷，
(6)吗啉，
(7)硫代吗啉，
(8)氧氮杂环庚烷，
(9)异吲哚啉，
(10)二氢异喹啉，
(11)氮杂二环[2.2.1]庚烷，
(12)氮杂二环[3.1.1]庚烷，
(13)氮杂二环[4.1.0]庚烷，
(14)氮杂二环[3.2.1]辛烷，
(15)氮杂二环[3.2.0]庚烷，
(16)氮杂螺[2.5]辛烷，
(17)二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，
(18)二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪，和
(19)六氢呋喃并[3,2-b]吡咯，
其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于结构式i的化合物，其中：
a是吡啶，其中吡啶未经取代或经1至3个选自ra的取代基取代；
b是吡啶，其中吡啶未经取代或经1至3个选自rb的取代基取代；
r1选自：
(1)-so2nh2，
(2)-c(o)nh2，和
(3)-oh；
r2是氢；
r3选自：
(1)哌啶，
(2)氮杂环庚烷，和
(3)吗啉，
其中r3未经取代或经1至8个选自rc的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
可用作nav1.8通道活性的抑制剂的本发明化合物的阐释性、但非限制性实例是以下化合物：
1)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(6-胺磺酰基吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
2)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(4-羟基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
3)5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶甲酸；
4)4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶甲酸；
5)n-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
6)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
7)2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
8)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-胺甲酰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
9)2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-n-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
10)5-氯-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-n-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
11)6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-n-(5-胺磺酰基吡啶-3-基)烟酰胺；
12)5,6-二环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
13)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
14)5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
15)5-环丁基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
16)5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
17)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
18)6-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
19)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
20)5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
21)5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺；
22)6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
23)5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺；
24)6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
25)2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
26)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
27)5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-烟酰胺；
28)2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
29)2-(4,4-二氯哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
30)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-[1-(甲基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
31)5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-[1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
32)5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-4,6-二甲基-n-[1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
33)n-{1-[(2-胺基乙基)磺酰基]-1h-吡唑-4-基}-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
34)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-[1-(甲基磺酰基)-1h-吲唑-3-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
35)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-[1-(甲基磺酰基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
36)n-[1-(环丙基磺酰基)-1h-吡唑-4-基]-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
37)n-[5-环丙基-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-4-基]-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
38)2-环丙基-4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
39)6-环丙基-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)哒嗪-4-甲酰胺；
40)6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-2-(3,4,4-三氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺；
41)5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲氧基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺；
42)n-[2-(叔丁基胺磺酰基)吡啶-4-基]-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
43)5-氰基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺；
44)5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
45)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(3-氰基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
46)5-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
47)(s)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
48)(r)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
49)(r)-2-(4,4-二氯-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
50)(s)-2-(4,4-二氯-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
51)2-(4,4-二氯氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
52)2-[(3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-哌啶基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
53)5-氯-2-[(3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-哌啶基]-6-甲基-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
54)(s)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
55)(r)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
56)(s)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
57)(r)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
58)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[(1s,5s)-1-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
59)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[(1r,5r)-1-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
60)n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-2-((1r,5s)-6,6,7,7-四氟-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
61)2-[(1s,6s)-7,7-二氟-6-甲基-3-氮杂二环[4.1.0]庚-3-基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
62)2-[(1r,6r)-7,7-二氟-6-甲基-3-氮杂二环[4.1.0]庚-3-基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
63)2-((1r,5s)-8,8-二氟-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
64)2-((1r,5s)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
65)2-((1s,5r)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
66)(r)-2-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
67)(s)-2-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
68)2-((1r,5s)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
69)2-((1s,6s)-7,7-二氟-3-氮杂二环[4.1.0]庚-3-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
70)2-((1r,6r)-7,7-二氟-3-氮杂二环[4.1.0]庚-3-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
71)2-[(1r,4r)-5,5-二氟-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
72)2-[(1s,4s)-5,5-二氟-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
73)(r)-2-(4,4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
74)(s)-2-(4,4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
75)2-((3r,4s,5s)-4-羟基-3,4,5-三甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
76)2-((1r,5s)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
77)2-[(3s,4s)-4-羟基-3-甲基-1-哌啶基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
78)2-[(3s,4r,5r)-4-羟基-3,5-二甲基-1-哌啶基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
79)2-(6,7-二氢-4h-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
80)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺；
81)2-[3-(3,5-二氟苯基)-1-哌啶基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
82)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺；
83)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺；
84)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-2-硫代吗啉基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
85)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺；
86)2-(3-苄基-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
87)2-[3,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
88)2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
89)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
90)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-2-[4-(三氟甲氧基)异吲哚啉-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
91)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
92)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
93)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基]吡啶-3-甲酰胺；
94)2-(3-吡唑-1-基吡咯烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
95)2-[2-(4-氟苯基)-1-哌啶基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
96)2-(2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
97)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基]吡啶-3-甲酰胺；
98)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺；
99)2-[4-(环丙基甲基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
100)n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
101)5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
102)2-((2r,6s)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
103)2-((2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
104)(s)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)烟酰胺；
105)(r)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)烟酰胺；
106)2-[(2r)-6,6-二甲基-2-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
107)2-(2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
108)2-[(7s)-7-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
109)n-[2-(叔丁基胺磺酰基)-4-吡啶基]-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺；
110)2-[(2s)-2-甲基吗啉-4-基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
111)2-[(2r)-2-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
112)2-(3-羟基-3-甲基-1-哌啶基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
113)2-(6-氟-1,1-二甲基-异吲哚啉-2-基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
114)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-甲基-5-胺磺酰基噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
115)2-(4,4-二氟-5-甲基氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
116)5-氯-2-[(7r)-7-(二氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺；
117)5-氯-2-[(7s)-7-(二氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺；
118)(r)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(7-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)烟酰胺；
119)(s)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(7-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)烟酰胺；
120)2-[(2s,7r)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
121)2-((2r,7s)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
122)2-((2r,7r)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
123)2-((2s,7s)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
124)(s)-5-氯-2-(2-(二氟甲基)吗啉基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺；
125)(r)-5-氯-2-(2-(二氟甲基)吗啉基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺；
126)n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-[(2s)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺；
127)(r)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)烟酰胺；
128)n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺；
129)(s)-2-(3-氰基吡咯烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
130)(r)-2-(3-氰基吡咯烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基-)烟酰胺；
131)2-(4,4-二氟-3-甲基氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
132)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
133)2-((2r,6s)-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
134)2-((2s,6r)-2-乙基-6-(三氟甲基)-吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
135)(r)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
136)(s)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
137)4-(2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶酰胺；
138)6-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
139)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
140)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-甲基磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
141)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(6-胺磺酰基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
142)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲氧基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
143)n-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
144)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
145)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
146)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
147)2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-n-(2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
148)2-[(3r)-4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基]-n-(2-甲基磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
149)2-[(3s)-4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基]-n-(2-甲基磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
150)n-(2-氰基-4-吡啶基)-2-[(3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-哌啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
151)n-(2-甲基磺酰基-4-吡啶基)-2-[(1r,5s)-6,6,7,7-四氟-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
152)2-[(1r,5s)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]-n-(2-甲基磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
153)2-[(1r,5s)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]-n-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
154)(r)-n-(2-氰基吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
155)(s)-n-(2-氰基吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
156)4-(2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)-吡啶酰胺；
157)n-(2-胺甲酰基-4-吡啶基)-2-[(3s)-4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
158)n-(2-胺甲酰基-4-吡啶基)-2-[(3r)-4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
159)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
160)5-氯-6-环丁基-2-((2r,6s)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
161)5-氯-6-环丁基-2-((2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
162)(r)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
163)(s)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
164)(s)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
165)(r)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
166)6-环丁基-2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
167)6-环丁基-2-((2r,6s)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
168)6-环丁基-2-((2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
169)5-氯-6-环丁基-2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基-吡啶-4-基)烟酰胺；
170)6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
171)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
172)5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
173)4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
174)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
175)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
176)4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-磺酸；
177)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)烟酰胺
178)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
179)3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺；
180)5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺；
181)5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺；
182)5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)-烟酰胺；
183)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-烟酰胺；
184)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
185)6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
186)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
187)2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-n-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4,6-二甲基-吡啶-3-甲酰胺；
188)2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-n-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
189)5-氯-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4,6-二甲基-n-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
190)2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-5-氯-4,6-二甲基-n-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
191)5-氯-4,6-二甲基-2-(1-哌啶基)-n-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
192)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲氧基-n-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
193)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-氰基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
194)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
195)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-甲基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
196)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-[5-(羟基甲基)-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
197)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
198)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-乙基磺酰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
199)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
200)2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)-n-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺；
201)2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
202)5-氯-4,6-二甲基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
203)4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶酰胺；
204)5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
205)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-苯基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
206)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
207)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(1h-吡唑-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺；
208)n-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
209)5-氯-4,6-二甲基-n-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)烟酰胺；
210)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
211)5-氯-4,6-二甲基-n-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(哌啶-1-基)烟酰胺；
212)2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；及
213)2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-n-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)烟酰胺；
214)5-氯-2-(4,4-二氟环己基)-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
215)5-氯-2-环庚基-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
216)5-氯-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
217)5-氯-4,6-二甲基-2-(4-甲基环己基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；及
218)5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n,4,6-三甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
或其药学上可接受的盐。
尽管上述特定的立体化学是优选的，但是其他立体异构体，包括非对映异构体，对映异构体，差向异构体及其混合物，也可以用于治疗nav1.8介导的疾病。
制备化合物的合成方法在以下实施例中公开。在实施例中未提供合成细节的情况下，药物化学或合成有机化学领域的普通技术人员可以通过应用本文提供的合成信息来容易地制备化合物。在未定义立体化学中心的情况下，该结构表示在该中心的立体异构体的混合物。对于此类化合物，单个的立体异构体，包括对映异构体，非对映异构体以及它们的混合物，也是本发明的化合物。
定义
“ac”是乙酰基，其是ch3c(＝o)-。
“烷基”是指可以是直链或具支链或其组合的饱和碳链，除非碳链另有定义。具有前缀“alk”的其他基团(例如烷氧基及烷酰基)也可是直链、支链或其组合，除非碳链另有定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基及叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
除非另有定义，“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且可以是直链或支链或其组合的碳链。烯基的实例包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基等。
除非另有定义，“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链或支链，或其组合。炔基的实例包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等。
“环烷基”是指具有指定碳原子数的饱和单环，双环，螺环或桥连的碳环。环烷基的实例包括环环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在本发明的一个实施方案中，环烷基选自：环丙烷、环丁烷及环己烷。在另一个实施方案中，环烷基是环丙烷、环丁烷或环戊烷。在另一个实施方案中，环烷基是环丙烷或环丁烷。在另一个实施方案中，环烷基是环丙烷。在另一个实施方案中，环烷基是环丁烷。在另一个实施方案中，环烷基是环戊烷。在另一个实施方案中，环烷基是环己烷。在另一个实施方案中，环烷基是环庚烷。
“环杂烷基”是指具有指定碳原子数且含有至少一个选自n、nh、s(包括so及so2)及o的环杂原子的饱和或部分不饱和非芳香族单环、二环、螺环或桥接环或环系统。环杂烷基环可在环碳及/或环氮或硫上经取代。环杂烷基的实例包括四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吗啉、氧杂环丁烷及四氢吡喃。在本发明的一个实施方案中，环杂烷基选自：吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉二酮、氧氮杂环庚烷、1,4-硫氮杂环庚烷、异吲哚啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、八氢-异吲哚、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氧杂-氮杂二环[2.2.1]-庚烷、氮杂二环[3.1.1]庚烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、二氮杂二环[3.2.1]辛烷、氧杂-氮杂二环-[3.2.1]辛烷、氮杂二环[3.2.0]庚烷、氧杂-氮杂二环[3.2.0]庚烷、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂螺[2.6]壬烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氧杂-氮杂螺[3.5]壬烷、氧杂-氮杂螺[4.5]癸烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢-噻唑并[4,5-c]吡啶、二氢噁唑并[4,5-c]吡啶、二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、六氢呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢环戊并[c]吡咯、八氢环戊并[c]吡咯及氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷。在另一实施方案中，环杂烷基选自：吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉、氧氮杂环庚烷、异吲哚啉、二氢异喹啉、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[3.1.1]-庚烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、氮杂二环[3.2.0]庚烷、氮杂螺[2.5]辛烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪及六氢呋喃并[3,2-b]吡咯。在另一实施方案中，环杂烷基选自：氮杂环庚烷、吗啉及哌啶。在另一实施方案中，环杂烷基是氮杂环庚烷。在另一实施方案中，环杂烷基是吗啉。在另一实施方案中，环杂烷基是哌啶。
“芳基”是指含有6-14个碳原子的单环、二环或三环碳环芳香族环或环系统，其中至少一个环是芳香族。芳基的实例包括苯基及萘基。在本发明的一个实施方案中，芳基是苯基。
“杂芳基”是指含有5-14个环原子且含有至少一个选自n、nh、s(包括so及so2)及o的环杂原子的单环、二环或三环环或环系统，其中含有至少一个杂原子的环是芳香族。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基及诸如此类。在本发明的一个实施方案中，杂芳基是5或6元杂芳基环。在另一实施方案中，杂芳基选自：吡唑、吡啶基、异噁唑及噻唑。在本发明的另一实施方案中，杂芳基选自：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、1,3-二氢-2h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并咪唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃,1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑；4h-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物、2h-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物、2,3-二氢异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物及3,4-二氢-2h-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物。在本发明的另一实施方案中，杂芳基选自：吡啶、嘧啶及哒嗪。在本发明的另一实施方案中，杂芳基是吡啶。
“卤素”包括氟、氯、溴及碘。在一个实施方案中，卤素是氟、氯或溴。在另一实施方案中，卤素是氟或氯。在另一实施方案中，卤素是氟或溴。在另一实施方案中，卤素是氟。在另一实施方案中，卤素是氯。在另一实施方案中，卤素是溴。
“me”表示甲基。
“氧代”表示＝o。
“饱和”是指仅含有单键。
“不饱和”是指含有至少一个双键或三键。在一个实施方案中，不饱和是指含有至少一个双键。在另一实施方案中，不饱和是指含有至少一个三键。
当任一变量(例如，r1、ra等)在任一组成或式i中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其他每次出现时的定义。同样，取代基及/或变量的组合仅在这些组合产生稳定化合物时才容许存在。取代基变量中横跨键的弯曲线表示连接点。
在本公开全文中使用的标准术语下，首先阐述指定侧链的末端部分，然后朝向连接点的相邻官能基。举例而言，c1-5烷基羰基胺基c1-6烷基取代基等效于：
在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将认识到，将根据化学结构连接性和稳定性的众所周知的原理来选择各种取代基，即r1、r2等。
术语“取代的”应被认为包括被命名的取代基的多个取代度。当公开或要求保护多个取代基部分时，取代的化合物可以被一个或多个所公开或要求保护的取代基部分单独或多个独立取代。独立地取代是指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。
词组“药学上可接受的”是指使用合理医学判断且遵循所有适用的政府法规安全且适于施用人类或动物的那些化合物、材料、组合物、盐及/或剂型。
式i化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋物和外消旋混合物，单一对映异构体，非对映异构体混合物和单个非对映异构体出现。本发明旨在涵盖式i化合物的所有此类异构形式。
光学异构体和非对映异构体的独立合成或其色谱分离可如本领域已知通过适当地修改本文所述的方法来实现。其绝对立体化学式可通过结晶产物或结晶中间体(若需要，其是使用含有已知绝对构形的不对称中心或足够重的原子以进行绝对分配的试剂衍生而来)的x-射线结晶学分析来确定。
如需要，则可分离化合物的外消旋混合物以使个别对映异构物得以分离。该分离可通过本领域熟知的方法来实施，例如使化合物的外消旋混合物与对映异构纯化合物偶联以形成非对映异构物混合物，然后通过标准方法(例如分段结晶或色谱)分离个别非对映异构物。偶联反应经常是使用对映异构纯的酸或碱形成盐。然后可通过裂解所添加手性残基将非对映异构物衍生物转化成纯对映异构物。也可通过色谱方法利用手性固定相直接分离化合物的外消旋混合物，这些方法为本领域熟知。
或者，化合物的任何对映异构物可使用已知构形的光学纯的起始材料或试剂通过本领域熟知的方法通过立体选择性合成来获得。
本文所述的某些化合物含有烯烃双键，并且除非另有说明，否则是指包括e和z几何异构体。
互变异构物定义为经历自化合物的一个原子至化合物的另一原子快速质子位移的化合物。本文所述化合物中的一些可以具有氢的不同连接点的互变异构物形式存在。该实例可以是酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构物。式i化合物涵盖各个互变异构体及其混合物。例如，式i化合物包括以下互变异构体：
在通式i的化合物中，各原子可呈现其自然同位素丰度，或者可以人工方式使一或多个原子富含具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明旨在包括结构式i的化合物的所有适宜同位素的变化形式。举例而言，氢(h)的不同同位素形式包括氕(1h)、氘(2h)及氚(3h)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富含氘可提供某些治疗优点，例如，增加活体内半衰期或减少剂量需求；或提供可用作表征生物试样的标准的化合物。氚是放射性的，因此可以提供有用的放射性标记化合物作为代谢或动力学研究的示踪剂。结构式i的同位素富集化合物可在无需过多实验情况下通过本领域技术人员众所周知的常规技术或者通过类似于本文反应图及实例中所阐述的那些的方法使用适当的同位素富集试剂及/或中间体来制备。
此外，本发明化合物的某些结晶形式可能以多晶型物形式存在，因此旨在包括在本发明中。另外，本发明的某些化合物可以与水或普通有机溶剂形成溶剂化物。这样的溶剂化物包括在本发明的范围内。
通常优选将本发明的化合物作为对映体纯的制剂施用。通过许多常规方法中的任何一种，外消旋混合物可以分离成各自的对映体。这些方法包括手性色谱、利用手性辅助衍生化后通过色谱或结晶进行分离、和非对映异构盐的分步结晶。
盐
应当理解，如本文所用，对本发明引用的化合物旨在包括药学上可接受的盐，以及当它们用作游离化合物或其医药上可接受的盐之前体或在其它合成步骤时药学上不可接受的盐。
本发明化合物还可以以药学可接受的盐的形式给药。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或者酸制备的盐，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。包含在术语“药学可接受的盐”内的碱性化合物的盐是指通常通过使游离碱与合适的有机或者无机酸反应进行制备的本发明化合物的无毒盐。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于下列：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酸盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、乙二酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐(polygalacturonate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学可接受的盐包括但不限于由无机碱衍生得到的盐，所述无机碱包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰(mangamous)、钾、钠、锌等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯、仲和叔胺盐，环胺盐，和碱性离子交换树脂盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
并且，在羧酸(-cooh)或者醇基团存在于本发明化合物中的情形中，可以使用药学可接受的羧酸衍生物的酯，例如甲酯、乙酯或者新戊酰氧基甲酯，或者醇的酰基衍生物，例如o-乙酰基、o-新戊酰基、o-苯甲酰基和o-氨酰基。其中还包括那些本领域中已知用作缓释或者前药制剂的用于改变溶解性或者水解特性的酯和酰基基团。
术语“前药”是指在体内例如通过血液中的水解迅速转化为母体化合物的化合物，例如，将式a的前药转化为式a的化合物或其盐。
术语“前药”是指通过在血液中活体内水解成母化合物、例如式a的前药转化成式a的化合物、或其盐而快速转变的化合物；详细的论述提供于以下中：t.higuchi及v.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,a.c.s.symposiumseries的第14卷，和edwardb.roche编辑，bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987，二者皆以引用方式并入本文中。本发明的范畴包括本发明的新颖化合物的前药。
本发明化合物的溶剂合物，特别是水合物也包括于本发明中。
应用
本发明化合物是nav1.8钠离子通道活性的选择性抑制剂或作为nav1.8钠离子通道阻断剂具有选择性活性。在一个实施方案中，基于
本发明的化合物对nav1.8钠通道的选择性比nav1.5钠通道至少高出10倍，在一些实施方案中，对nav1.8钠通道的选择性比nav1.5高至少100倍。本发明化合物是有效的nav1.8通道活性的抑制剂。化合物及其药学上可接受的盐可有效地治疗由nav1.8钠离子通道活性及/或nav1.8受体的抑制介导的疾病、病症及病症。
由nav1.8钠离子通道活性及/或nav1.8受体介导的疾病、病症及病症包括但不限于伤害感受、骨关节炎、外周神经病变、遗传性红斑性肢痛症、多发性硬化、哮喘、搔痒症、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后神经退化、癫痫、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、手术期间疼痛、手术后疼痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性下背疼痛、幻肢痛、由癌症及化学疗法引起的疼痛、慢性骨盆痛、疼痛综合征及复杂性区域疼痛综合征。
这些疾病及病症中的一或多者可通过向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐得以治疗、管控、预防、减轻、缓和、改善或控制。同样，本发明化合物可用于制造药物，该药物可用于治疗、预防、管控、缓和、改善或控制这些症状、疾病或病症中的一或多者：伤害感受、骨关节炎、外周神经病变、遗传性红斑性肢痛症、多发性硬化、哮喘、搔痒症、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后神经退化、癫痫、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、手术期间疼痛、手术后疼痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性下背疼痛、幻肢痛、由癌症及化学疗法引起的疼痛、慢性骨盆痛、疼痛综合征及复杂性区域疼痛综合征。
化合物的优选用途可以通过对需要治疗的患者施用治疗有效量来治疗以下一种或多种疾病。这些化合物可用于制造用于治疗以下一种或多种疾病的药物：1)疼痛病况，
2)瘙痒症状，和
3)咳嗽症状。
在本发明的一个实施方案中，疼痛症状是急性疼痛或慢性疼痛病症。在本发明的另一实施方案中，疼痛症状是急性疼痛病症。
本发明化合物可有效治疗伤害感受。伤害感受或疼痛对于存活至关重要且经常发挥保护性功能的作用。然而，与手术程序并用以减轻该疼痛的当前疗法相关的疼痛可延迟手术后恢复且增加住院时长。多达80％的手术患者由于组织损害及对周围神经的损害及随后的炎症经历手术后疼痛。约10-50％的手术患者通常将在手术后发展慢性疼痛，这是因为一旦伤口愈合，神经损害将引起持续的神经性疼痛。
本发明化合物可有效治疗骨关节炎。骨关节炎是一类由关节中的软骨炎症、断裂及最终损失引起的关节炎。与骨关节炎相关的疼痛的护理标准物是非类固醇消炎药(nsaid)，例如塞来昔布(celecoxib)及双氯芬酸(diclofenac)(综述于zeng等人，2018中)。对nsaid疗法无反应的患者通常用低剂量鸦片剂(例如氢可酮(hydrocodone))治疗。对于上述疗法难治的患者通常将选择全关节置换。
本发明的化合物可有效治疗周围神经病。周围神经病变是由慢性高血糖和糖尿病引起的神经损伤。它会导致末端肢体(如脚，腿或手)的麻木，感觉丧失以及有时疼痛。它是糖尿病最常见的并发症。疼痛性糖尿病神经病变治疗的护理标准物是类加巴喷丁(gabapentinoid)，例如加巴喷丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)。一些患者将对三环抗抑郁药(例如阿米替林(amitriptyline))反应良好，而其他患者使用sri/nri药物(例如度洛西汀(duloxetine))得到显著缓解(schreiber等人，worldjdiabetes.2015年4月15日；6(3):432-44)。有很多选择，但是副作用很常见(例如头晕，恶心)，这限制了它们的全部潜能。
本发明化合物可有效治疗遗传性红斑性肢痛症。遗传性红斑性肢痛症(iem)是与若干电压闸控钠信道(包括nav1.8)中的突变相关联的慢性疼痛综合征(kist等人，plosone.2016年9月6日；11(9):e0161789)。患者在末端肢体(例如手及足)出现典型“手套及袜子”潮红模式，通常在温暖的温度及锻炼时产生。一些患者发现通过冷水浸没可缓解与潮红相关的烧伤疼痛。尽管影响电压闸控钠信道的药物(例如，利多卡因(lidocaine)及墨西律定(mexiletine))显示出希望，但目前无用以治疗iem的护理标准。
本发明化合物可有效治疗神经性疼痛。神经性疼痛是由影响身体感觉神经系统的损害或疾病引起的疼痛。已在神经性疼痛的人类患者以及动物模型中证明，对初级传入感觉神经元的损害可导致神经瘤形成及自发活动，以及对正常无害刺激的诱发活动。(colloca等人，natrevdisprimers.2017年2月16日；3:17002；coward等人，pain.2000年3月；85(1-2):41-50；yiangou等人，febslett.2000年2月11日；467(2-3):249-52；carter等人，physmedrehabilclinnam.2001年5月；12(2):447-59)。一些神经损伤导致nav1.8表现增加，这被认为是病理性疼痛的潜在机制。(black等人，annneurol.2008年12月；64(6):644-53；bird等人，brjpharmacol.2015年5月；172(10):2654-70)。周围神经系统的损害通常导致在最初损伤消退后长期持续存在的神经性疼痛。神经性疼痛的实例包括但不限于疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性下背疼痛、腰部神经根病、幻肢痛、由癌症及化学疗法引起的疼痛、慢性骨盆痛、复杂性区域疼痛综合征及相关神经痛、及由于nav1.8的功能获得型突变产生的疼痛症状(huang等人，jneurosci.2013年8月28日；33(35):14087-97；kist等人，plosone.2016年9月6日；11(9):e0161789；emery等人，jneurosci.20155月20日；35(20):7674-81；及schreiber等人，worldjdiabetes.2015年4月15日；6(3):432-44。
认为正常沉默感觉神经元的异位活性促使神经性疼痛的产生及维持，通常假设其与受损神经中钠通道活性增加相关。(wood等人，curropinpharmacol.2001年2月；1(1):17-21；baker等人，trendsinpharmacologicalsciences,2001,22(1):27-31)。神经性疼痛的护理标准根据特定症状变化很大，但一线疗法通常是普瑞巴林、加巴喷丁、三环抗抑郁药(例如阿米替林)及sri/nri药物(例如度洛西汀)。对这些疗法难治的患者通常被给与低剂量鸦片剂(例如氢可酮)。
本发明化合物可有效治疗多发性硬化。最近的证据表明nav1.8在多发性硬化症中的潜在作用。在多发性硬化症动物模型(eae模型)的组织中以及多发性硬化症患者(ms)的死后大脑中已经鉴定出小脑中的nav1.8表达(shields等人，annneurol.2012年2月；71(2):186-94；black等人，procnatlacadsciusa.2000年10月10日；97(21):11598-602)。而且，两个scn10a多态性显示与ms显着相关(roostaei等人，neurology.2016年2月2日；86(5):410-7)。当nav1.8在小脑中过度表达时，小鼠会出现与共济失调相关的运动功能障碍，口服选择性小分子nav1.8拮抗剂的口服给药可减轻这种疾病(shields等人，plosone.2015年3月6日；10(3))。这些研究表明，nav1.8拮抗剂可能是治疗与多发性硬化症相关的症状的有用疗法。。
本发明的化合物可以有效治疗哮喘。哮喘是由气道炎症引起的，其中人的气道变得反应过度，狭窄和肿胀，这使呼吸变得困难。这些症状通常是由过敏反应触发(nairp等人，jallergyclinimmunolpract.2017年5月-6月；5(3):649-659)。在哮喘的临床前模型中，经由小分子使含nav1.8的神经元缺失或抑制神经纤维减少气道炎症及免疫细胞浸(talbot等人，neuron.2015年7月15日；87(2):341-54)。选择性nav1.8拮抗剂可能是防止免疫细胞浸润引起的气道超敏反应的有用疗法。。
本发明的化合物可以有效治疗瘙痒症。瘙痒症(通常称为瘙痒)影响全球约4％的人口，是一种令人不愉快的感觉，引发了渴望或反射挠痒的感觉，并被认为与疼痛密切相关(luo等人，cellmollifesci.2015年9月；72(17):3201-23)。关于痒起源的理论暗示伤害感受器(疼痛感觉神经元)的微细、低频活化；然而，已阐述一些传入优先响应组胺，这会引起瘙痒(schmelz等人，jneurosci.1997年8月15日；17(20):8003-8)。同时，已经发现，响应组胺的神经元也对产生疼痛的辣椒素有反应(mcmahon等人，trendsinneuroscience1992,15:497-501)。已知瞬时受体电位(trp)家族的成员和神经生长因子(ngf)都在瘙痒和疼痛中起作用，并且在临床上，两种疾病都由加巴喷丁和抗抑郁药等治疗剂治疗。因此，人们一直认为疼痛和瘙痒的潜在机制是高度交织和复杂的，且区分疼痛选择性或痒选择性路径仍然不明确(ikoma等人，natrevneurosci.2006年7月；7(7):535-47)。使用转基因小鼠研究nav1.8在瘙痒症中的作用，该小鼠以转基因在nav1.8表达的神经元中表达丝胺酸/苏胺酸激酶braf的组成型活性形式。这将导致痒感受器兴奋性增强，且增强诱发及自发的抓挠行为(zhao等人，2013)。在皮肤中，在炎症期间从角质细胞、淋巴细胞、肥大细胞及嗜酸性粒细胞释放致痒原。这些分子直接作用于表达nav1.8的神经末梢以诱导瘙痒(riol-blanco等人，nature.2014年6月5日；510(7503):157-61)。慢性及急性瘙痒可由许多不同损伤、疾病及病症引起，且可分类为皮肤或痒觉感受性、神经性、神经病性或心理性：瘙痒可由全身性病症、皮肤病症以及对真皮的物理或化学损伤引起。在病理上，例如干皮、湿疹、牛皮癣、水痘带状疱疹、荨麻疹、疥疮、肾衰竭、硬化、淋巴瘤、铁缺乏、糖尿病、绝经、红血球增多症、尿毒症及甲状腺功能亢进等病症可引起瘙痒，例如肿瘤、多发性硬化症、外周神经病变、神经受压及与强迫症有关的妄想等神经系统疾病也可引起瘙痒。例如类鸦片及氯喹等药物也可触发瘙痒(ikoma等人，natrevneurosci.2006年7月；7(7):535-47)。烧伤后的瘙痒也是一个非常严重的临床问题，因为它阻碍了愈合过程，导致永久性的疤痕，并对生活质量产生负面影响(vanloey等人，brjdermatol.2008年1月；158(1):95-100)。
本发明还包括所述化合物的药学上可接受的盐，以及包含所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
该化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗疼痛症状、瘙痒症状及咳嗽症状。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备治疗人或其他哺乳动物患者的疼痛症状，瘙痒症状和咳嗽症状的药物。
治疗疼痛症状的方法包含向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或包含该化合物的药物组合物。治疗瘙痒症状的方法包含向需要治疗的患者施用治疗有效量本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或包含该化合物的药物组合物。治疗咳嗽症状的方法包含向需要治疗的患者施用治疗有效量本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或包含该化合物的药物组合物。本文阐述本发明化合物的其他医学用途。
如本文所用术语“疼痛症状”包括但不限于急性疼痛、手术期间疼痛、手术前疼痛、手术后疼痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性下背疼痛、幻肢痛、慢性骨盆痛、阴唇痛症、复杂性区域疼痛综合征及相关神经痛、与癌症及化学疗法相关的疼痛、与hiv相关的疼痛、及hiv治疗诱导的神经病变、神经损伤、神经根撕脱、疼痛性创伤性单神经病变、疼痛性多神经病变、红斑性肢痛症、阵发性极端疼痛病症、小纤维神经病变、口腔灼热综合征、中枢性疼痛综合征(潜在地由神经系统的任何水平的实质上任何病症引起)、手术后疼痛综合征(例如乳房切除术后综合征、开胸术后综合征、残肢痛))、骨及关节疼痛(骨关节炎)、反复运动性疼痛、牙痛、肌盘膜痛(肌损伤、纤维肌痛)、手术期间疼痛(一般手术、妇科)、慢性疼痛、痛经、与心绞痛相关的疼痛、改变起源的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎及痛风)、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛风性关节炎、及风湿性多肌痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性触摸痛、继发性触摸痛、或由中枢敏化引起的其他疼痛、复杂性区域疼痛综合征、慢性关节炎疼痛及相关神经痛急性疼痛、偏头痛、偏头痛头痛、头痛疼痛、丛集性头痛、非血管头痛、创伤性神经损伤、神经受压或卡压、及神经瘤疼痛。
如本文所用术语“瘙痒症状”或“瘙痒病症”包括但不限于具有引起抓挠的渴望的令人不快的感觉的症状，例如慢性瘙痒。
如本文所用术语“咳嗽症状”或“咳嗽病症”包括但不限于慢性咳嗽、神经病性咳嗽或由于神经症状引起的咳嗽。
由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状的治疗是指向患有疾病、病症或症状的个体施用本发明化合物。治疗的结果可以是减轻由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状。治疗的另一结果可以使缓解由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状。治疗的另一结果可以是改善由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状。治疗的另一结果可以是抑制由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状。治疗的另一结果可以是管控由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状。
治疗的另一结果可以是预防由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状。
由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状的预防是指向处于该疾病、病症或症状风险下的个体施用本发明化合物。预防的一个结果可以是减轻处于由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状风险下的个体的该疾病、病症或症状。预防的另一结果可以是抑制处于由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状风险下的个体的该疾病、病症或症状。预防的另一结果可以是改善处于由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状风险下的个体的该疾病、病症或症状。预防的另一结果可以是缓和处于由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状风险下的个体的该疾病、病症或症状。预防的另一结果可以是管控处于由nav1.8钠离子通道活性或nav1.8受体介导的疾病、病症或症状风险下的个体的该疾病、病症或症状。
治疗的结果可以是相对于在即将施用本发明化合物之前个体的疼痛，减少由个体所经历的疼痛量。治疗的另一结果可以是相对于在即将施用本发明化合物之前个体的疼痛，缓和由个体所经历的疼痛量。治疗的另一结果可以是相对于在即将施用本发明化合物之前个体的疼痛，改善由个体所经历的疼痛量。治疗的另一结果可以是相对于在即将施用本发明化合物之前个体的疼痛，抑制由个体所经历的疼痛量。治疗的另一结果可以是相对于在即将施用本发明化合物之前个体的疼痛，管控由个体所经历的疼痛量。治疗的另一结果可以是相对于在即将施用本发明化合物之前个体的疼痛，改善由个体所经历的疼痛量。
治疗的另一结果可以是预防在施用本发明化合物后个体所经历的进一步疼痛。
疼痛的预防是指向处于疼痛风险下的个体施用本发明化合物。预防包括但不限于在手术或其他预计疼痛性事件之前施用个体。预防的一个结果可以是减轻处于疼痛风险下的个体的疼痛。预防的另一结果可以是抑制处于疼痛风险下的个体的疼痛。预防的另一结果可以是改善处于疼痛风险下的个体的疼痛。预防的另一结果可以是缓和处于疼痛风险下的个体的疼痛。预防的另一结果可以是管控处于疼痛风险下的个体的疼痛。
术语“施用(administrationof)”及/或”正在施用(administering)”化合物应理解为是指向有治疗需要的个体或哺乳动物提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
为了实施本发明的治疗方法，结构式i的化合物的给药是通过对需要这种治疗或预防的哺乳动物给药有效量的结构式i的化合物来进行的。通过使用众所周知的危险因素确定对根据本发明的方法的预防性给药的需要。在最终分析中，单个化合物的有效量由负责该病例的医师或兽医确定，但取决于诸如要治疗的确切疾病，疾病的严重程度以及其他疾病或状况的因素。患者所遭受的疾病，所选择的给药途径，患者可能随之需要的其他药物和治疗方法以及医师判断中的其他因素。
本发明化合物在这些疾病或病症中的有用性可以在文献中已报道的动物疾病模型中得到证实。
施用及剂量范围
可以采用任何合适的给药途径为哺乳动物，特别是人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以采用口服，静脉内，输注，皮下，经皮，肌肉内，真皮内，透粘膜，粘膜内，直肠，局部，肠胃外，眼，肺，鼻等。剂型包括片剂，锭剂，分散剂，混悬剂，溶液剂，胶囊剂，乳膏剂，软膏剂，气雾剂等。优选地，本发明的化合物口服给药。
在治疗或预防需要抑制nav1.8钠离子通道活性的病症、疾病及/或症状的治疗或预防中，适宜剂量值剂量值通常为每天约0.0001至500mg/kg患者体重，其可以单一或多个剂量施用。在一个实施方案中，适宜剂量值可以是每天约0.001至500mg/kg患者体重。在另一实施方案中，适宜剂量值可以是每天约0.001至约250mg/kg。在另一实施方案中，适宜剂量值可以是每天约0.01至约250mg/kg。在另一实施方案中，适宜剂量值可以是每天约0.1至约100mg/kg。在另一实施方案中，适宜剂量值可以是每天约0.05至100mg/kg。在另一实施方案中，适宜剂量值可以是每天约0.1至50mg/kg。在另一实施方案中，适宜剂量值可以是每天约0.05至0.5mg/kg。在另一实施方案中，适宜剂量值可以是每天约0.5至5mg/kg。在另一实施方案中，适宜剂量值可以是每天约5至50mg/kg。对于经口施用而言，这些组合物优选地以含有0.01至1000mg活性成分、具体而言0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0活性成分的片剂形式提供以针对症状调节给与治疗患者的剂量。化合物可以每天1至8次、优选每天1至4次、更佳每天一次或两次的方案施用。可调节此剂量方案以提供最佳治疗反应。
然而应了解，对于任一具体患者，特定剂量值及给药频次可能有所变化且将取决于各种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时间长度、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、施用模式及时间、排泄速率、药物组合、具体症状的严重程度及接受疗法的主体。
本发明化合物可用于包含以下的药物组合物：(a)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载剂。本发明化合物可用于包括一或多种其他活性医药成分的药物组合物中。本发明化合物也可用于本发明化合物或其药学上可接受的盐是唯一活性成分的药物组合物中。
如药物组合物中的术语“组合”旨在涵盖包含活性成分及构成载剂的惰性成分的产物、以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集、或由一或多种成分的解离、或由一或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合本发明化合物与药学上可接受的载剂而制成的任一组合物。
本发明化合物可与其他药物组合使用，这些其他药物也可用于治疗或改善本发明化合物可用的疾病或症状。这些其他药物可通过其通常使用的途径及用量与本发明化合物同时或依序施用。在患有疼痛症状、瘙痒症状及咳嗽症状的患者的治疗中，通常施用一种以上药物。本发明化合物通常可施用已经服用用于这些症状的一或多种其他药物的患者。通常，化合物将施用于患者，该患者已经使用一或多种抗疼痛化合物治疗并不足以对治疗有反应。
组合疗法还包括其中本发明的化合物和一种或多种其他药物以不同的重叠时间表施用的疗法。还可以预期的是，当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本发明的化合物和其他活性成分可以以比单独使用时更低的剂量使用。
因此，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物外还包含一种或多种其他活性成分的那些。
可以与本发明化合物组合施用并且单独或在同一药物组合物中施用的其他活性成分的实例包括但不限于：
(i)类鸦片激动剂；
(ii)类鸦片拮抗剂；
(iii)钙通道拮抗剂；
(iv)nmda受体激动剂；
(v)nmda受体拮抗剂；
(vi)cox-2选择性抑制剂；
(vii)nsaid(非类固醇抗炎药)；和
(viii)止痛药；
(ix)钠通道抑制剂；
(x)抗ngf抗体；
(xi)nav1.7抑制剂；
(xii)hcn抑制剂；
(xiii)trpv1拮抗剂；
(xiv)nav1.7生物药；和
(xv)nav1.8生物药；和
其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施例中，药物组合物包含：
(1)权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；
(2)一或多种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
(i)类鸦片激动剂；
(ii)类鸦片拮抗剂；
(iii)钙通道拮抗剂；
(iv)nmda受体激动剂；
(v)nmda受体拮抗剂；
(vi)cox-2选择性抑制剂；
(vii)nsaid(非类固醇消炎药)；和
(viii)止痛药；
(ix)钠通道抑制剂；
(x)抗ngf抗体；
(xi)nav1.7抑制剂；
(xii)hcn抑制剂；
(xiii)trpv1拮抗剂；
(xiv)nav1.7生物药；和
(xv)nav1.8生物药；和
及其药学上可接受的盐；和
(3)药学上可接受的载剂。
nav1.7生物药是指抑制nav1.7信道的功能的蛋白质，包括但不限于抗体、纳米抗体及肽。nav1.8生物药是指抑制nav1.8信道的功能的蛋白质，包括但不限于抗体、纳米抗体及肽。
与本发明化合物组合使用的具体化合物包括：钠通道抑制剂，包括但不限于利多卡因(lidocaine)，包括利多卡因贴片；三环抗抑郁药，包括但不限于阿米替林；及sri/nri药物，包括但不限于度洛西汀。
适宜类鸦片激动剂包括但不限于可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、丁啡烷(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、纳布啡(nalbuphine)、喷他佐辛(pentazocine)及曲马多(tramadol)。适宜类鸦片拮抗剂包括但不限于那曲酮(naltrexone)及纳洛酮(naloxone)。
适宜钙通道拮抗剂包括但不限于氨氯地平(amlodipine)、地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、加巴喷丁(gabapentin)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、普瑞巴林(pregabalin)、维拉帕米(verapamil)及齐考诺肽(ziconotide)。适宜nmda受体拮抗剂包括但不限于氯胺酮(ketamine)、美沙酮(methadone)、美金刚(memantine)、金刚烷胺(amantadine)及右旋美沙芬(dextromethorphan)。适宜cox-2抑制剂包括但不限于塞来昔布(celecoxib)、依托昔布(etoricoxib)及帕瑞昔布(parecoxib)。
合适的nsaid或非类固醇消炎药包括但不限于阿斯匹林、双氯芬酸(diclofenac)、双氟尼酸(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬诺洛芬(fenoprofin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘普生(naproxen)、萘普生钠、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)及托美汀(tolmetin)。合适的止痛药包括但不限于乙酰胺酚及度洛西汀。
上述组合包括本发明化合物不仅与一种其他活性化合物的组合，而且还与两种或更多种其他活性化合物的组合。非限制性实例包括化合物与两种或更多种选自阿片样物质激动剂的活性化合物的组合。阿片类药物拮抗剂；钙通道拮抗剂；nmda受体激动剂；nmda受体拮抗剂；cox-2选择性抑制剂；非甾体抗炎药(非甾体类抗炎药)；和止痛药。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与脊髓刺激疗法和皮肤刺激疗法组合使用。
本发明还提供了一种用于治疗或预防nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症或症状的方法，该方法包含向需要该治疗或处于发展nav1.8钠离子通道活性介导的疾病的患者施用治疗有效量的nav1.8钠离子通道活性的抑制剂及一定量的一或多种活性成分，使得其一起产生有效缓解。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一种或多种活性成分，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
因此，根据本发明的另一方面，提供了nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一种或多种活性成分在制备用于治疗或预防nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症或症状的药物中的用途。在本发明的另一个或替代方面，提供了一种产品，其包含nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一种或多种活性成分作为组合制剂，用于同时、单独或依序用于治疗或预防nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症或症状。这样的组合制剂可以是例如双包装形式。
应当理解，为了治疗或预防疼痛症状，瘙痒症状和咳嗽症状，可以将本发明的化合物与另一种有效治疗该疾病，病症或病状的药物联合使用。
本发明还提供治疗或预防疼痛症状、瘙痒症状及咳嗽症状的方法，该方法包含向需要该治疗的患者施用一定量的本发明化合物及一定量的有效威胁该病症、疾病或症状的另一药物，使其一起产生有效缓解。
本发明还提供治疗或预防疼痛症状、瘙痒症状及咳嗽症状的方法，该方法包含向需要该治疗的患者施用一定量的本发明化合物及一定量的可用于治疗该特定症状、病症或疾病的另一药物，使其一起产生有效缓解。
术语“治疗有效量”是指结构式i的化合物将引发研究者、兽医师、医学博士或其他临床医师所寻求的细胞、组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的量，这些反应包括缓解所治疗病症的症状。本发明的新颖治疗方法用于本领域技术人员已知的疾病。术语“哺乳动物”包括人类及伴侣动物，例如狗及猫。式i化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每一成分的有效剂量。因此，例如，当式i化合物与cox-2抑制剂组合时，式i化合物对cox-2抑制剂的重量比通常将在约1000:1至约1:1000、优选地在约200:1至约1:200的范围内。式i化合物和其他活性成分的组合通常也将在上述范围内，但是在每种情况下，应使用有效剂量的每种活性成分。
合成方法
以下反应方案及实例阐释可用于本发明中所述的结构式i的化合物的合成的方法。提供这些反应方案及实例以阐释本发明且不应理解为以任何方式限制本发明。除非另有指示，否则所有取代基皆是如上文所定义。基于有机合成的文献中已知的合成转变的若干策略可用于制备结构式i的化合物。本发明的范畴是由所附申请专利范围界定。
本发明化合物可根据以下实例的程序使用适当材料来制备。然而，实例中阐释的化合物不应理解为形成被视为本发明的唯一属。这些实例进一步阐释本发明化合物的制备的详情。本领域技术人员将易于了解，可使用保护基团的已知变化形式以及以下制备性程序的条件及制程的已知变化形式来制备这些化合物。也应理解，当化学试剂例如硼酸或硼酸盐无市售时，该化学试剂可遵循文献中所述各种方法中的以下一种容易地制备。除非另外指明，否则所有温度皆是℃。质谱(ms)是通过电喷雾离子-质谱术(esms)或通过大气压化学电离质谱术(apci)量测。
仪器配置
反相色谱是在配备有选自以下的色谱柱的gilsongx-281上实施：phenomenexdsynergic18(150mmx30mmx4微米)、ymc-actusproc18(150mmx30mmx5微米)、xtimatec18(150mmx25mmx5微米)、bostongreenods(150mmx30mmx5微米)、xselectc18(150mmx30mmx5微米)及watersxselectc18(150mmx30mmx5微米)。条件包括高ph(0-100％乙腈/水溶析液，其包含0.1％v/v10mmnh4co3或0.05％nh4oh)或低ph(0-95％乙腈/水溶析液，其包含0.1％v/vtfa)且针对一些实例进行阐述。
sfc手性拆分是在sepiateprepsfc100、multigramii(mgii)、thar80prepsfc或waterssfc(80、200或350)上使用以下条件实施：手性方法a：ad-h色谱柱、15％乙醇/co2；手性方法b：ad-h色谱柱、20％ipa/co2；手性方法c：as-h色谱柱、20％甲醇/co2；手性方法d：ad-h色谱柱、20％乙醇/co2；手性方法e：luxcellulose-4色谱柱、30％乙醇/co2；手性方法f：ia色谱柱、15％乙醇/co2；手性方法g：ia色谱柱、40％甲醇/co2；手性方法h：ad-h色谱柱、10％甲醇/co2；手性方法i：ad-h色谱柱、30％乙醇/co2；手性方法j：ad-h色谱柱、40％乙醇/co2；及手性方法k：ig色谱柱、12％甲醇/co2。
lc/ms测定是在配备有tuv及ms检测器及waterssqd质谱仪的watersclassingaquity系统、具有shimadzu2010或2020质谱仪的shimadzu20uv254及220nm、或配备有dad/elsd及g6110msd的agilent1200hplc上使用以下条件中的一者来实施：1)ascentisexpressc18(3x50mm)2.7μm色谱柱，使用含有以下的移动相：a：水中的0.05％三氟乙酸，和b：乙腈中的0.05％三氟乙酸，梯度为在6min内90:10(a:b)至5:95(a:b)，流速为1.8ml/min，于210nm下uv检测；2)aquitybehc18,(1.0x50mm)1.7μm色谱柱，使用含有以下的移动相：a：水中的0.05％三氟乙酸，和b：乙腈中的0.05％三氟乙酸，梯度为在2min内90:10(a:b)至5:95(a:b)，流速为0.3ml/min，于215nm下uv检测；3)agilentymcj’sphereh-80(3x50mm)5μm色谱柱，使用含有以下的移动相：a：水中的0.1％三氟乙酸，和b：乙腈，梯度为在3.6min内95:5(a:b)至0:100(a:b)，流速为1.4ml/min，于254及220nm及agilent1100四极质谱仪下uv检测；4)agilenttc-c18(2.1x50mm)5μm色谱柱，使用含有以下的移动相：a：水中的0.0375％三氟乙酸，和b：乙腈中的0.01875％三氟乙酸，梯度为90:10(a:b)持续0.4min至在3min内90:10至0:100(a:b)及10:90(a:b)持续0.6min，流速为0.8ml/min，在254及220nm及agilent6110四极质谱仪下uv检测。
除非另外指明，否则质子或1hnmr是根据标准分析技术使用以下获取：配备有varian400atbpfg5mm、naloracdbg400-5或naloracidg400-5探针的varianunity-inova400mhznmr光谱仪；配备有autoxidpfg探针5mm的varian-400mhzmr光谱仪、配备有pfg4nuc探针5mm的varian400mhzvnmrs光谱仪、或配备有pabbo探针5mm的brukeravanceiii500mhz光谱仪，且报告光谱分析的结果。
缩写
贯穿实例部分，使用以下缩写以指示各种试剂、取代基及溶剂：accn是乙腈；ace-cl是氯甲酸1-氯乙基酯；acoh是乙酸；bast是双(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物；boc是第三丁氧基羰基；boc2o是碳酸二-叔丁基酯；brettphos-pd-g3是甲烷磺酸[(2-二-环-己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-胺基-1,1′-联苯)]钯(ii)；calc’d是计算值；cu(otf)2是三氟甲烷磺酸铜(ii)；dbu是1,8-二氮杂二环-[5.4.0]-十一-7-烯；dce是二氯乙烷；dcm是二氯甲烷；dipea是二异丙胺；dma是二甲基乙酰胺；dmap是4-二甲基胺基吡啶；dmb是2,4-二甲氧基苄基-；dmf是二甲基甲酰胺；dmso是二甲亚砜；dppf是1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁；dtbpf-pd-g3是甲烷磺酸根基(1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁)(2’-胺基-1,1’-联苯-2-基)钯(ii)；edc是1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亚胺；et2o是二乙醚；etoac是乙酸乙酯；etoh是乙醇；g是克；hatu是1-[双(二甲基胺基)-亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物-六氟磷酸酯；hex是己烷；h或hr(s)是小时；hplc是高效液相色谱；ipa是异丙醇；l是升；lah是氢化铝锂；lc/ms是液相色谱/质谱；lrms是低分辨率质谱；me是甲基；mecn是乙腈；甲醇是甲醇；mtbe是甲基叔丁基醚；mg是毫克；ml是毫升；mmol是毫摩尔；m是摩尔浓度；nbs是n-溴琥珀酰亚胺；ncs是n-氯琥珀酰亚胺；nis是n-碘琥珀酰亚胺；nmp是n-甲基吡咯烷酮；pd/c是碳载钯；pd2(dba)3是参(二亚苄基-丙酮)-二钯(0)；pd(pph3)4是四(三苯基膦)-钯(0)；pd(dppf)cl2是[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(ii)；pd(tbu3p)2是双(三-叔丁基-膦)钯(0)；pe是石油醚；pg是保护基团；pocl3是氧基氯化磷(v)；p(tbu)3-pd-g2是氯[(三-叔丁基膦)-2-(2-胺基-联苯)]钯(ii)；prep是制备型；pybop是六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷基-鏻；ruphos-pd-g2是氯(2-二环己基-膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-胺基-1,1′-联苯)]-钯(ii)；ruphospdg3或ruphos-pd-g3是甲烷磺酸(2-二环己基-膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-胺基-1,1′-联苯)]-钯(ii)；r.t.或rt或rt是室温；sfc是超临界流体色谱；tea是三乙胺；t-buona是第三丁醇钠；thf是四氢呋喃；tfa是三氟乙酸；tmscl是三甲基硅基氯化物；uv是紫外线；xantphospdg2或xantphos-pd-g2是氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基-呫吨)-2-(2′-胺基-1,1′-联苯)]-钯(ii)；xantphosg3或xantphos-pd-g3是甲烷磺酸[(4,5-双-(二苯基-膦基)-9,9-二甲基呫吨)-2-(2′-胺基-1,1′-联苯)]-钯(ii)；xantphos是4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基-呫吨；t-buxphospdg3、tbuxphospdg3、t-buxphos-pd-g3或tbuxphos-pd-g3是甲烷磺酸[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-胺基-1,1′-联苯)]钯(ii)；tbuxphos是2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯；且xphos-pd-g2是氯-(2-二-环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-胺基-1,1’-联苯)]-钯(ii)。
制备本发明化合物的若干方法阐释于以下反应图及实例中。起始材料有市售或是通过文献中的已知程序或如所阐释制得。本发明进一步提供制备如上文所定义的结构式i的化合物的方法。在一些情形下，实施上述反应方案的顺序可变以有利于反应或避免不期望的反应产物。以下实例仅出于阐释的目的提供且不应解释为限制所揭示的本发明。
如反应图a中所阐释，一般而言，本发明化合物可通过适当功能化羧酸a-1与胺a-2在使用碱(例如dipea)的碱性条件下进行亲核芳香族取代来制备，从而得到中间体a-3。中间体a-3随后可转变成伯甲酰胺a-4，其可偶联至适当官能化杂芳基卤化物a-5，以提供式a-5的化合物。在一些实施例中，保护基团(例如2,4-二甲氧基苄基(dmb)、叔丁基或boc可能需要在c-n偶联之后去除，从而得到式a-6的化合物。类型a-2的胺及类型a-5的杂芳基卤化物有市售或可通过适当中间体进行合成。
反应图a
亲核芳香族取代也可在甲酰胺a-4或替代官能基存在下发生，这些替代官能基可转化成甲酰胺a-4(例如卤化物、酯或氰基官能基)，之后偶联至杂芳基卤化物a-5，以提供式a-6的化合物。水解酯b-1以产生羧酸a-3，允许通过使用酰胺偶联剂(例如edc)或由pocl3形成的酰氯与适当官能化杂芳基胺b-2直接进行酰胺偶联，从而得到式a-6的化合物。
反应图b
本领域技术人员将理解，酰胺偶联可首先在适当官能化的羧酸(a-1)与杂芳基胺b-2上发生、优选使用酰胺偶联剂(例如edc、由pocl3形成的酰氯、或伯甲酰胺c-2与杂芳基卤化物a-5之间的c-n偶联，从而得到c-1型的中间体。c-1型中间体可以通过在碱，例如k2co3或dipea存在下置换杂芳基氯，或与烷基卤化物发生交叉亲电偶联反应，与仲胺a-2进行亲核芳族取代反应，得到如方案c所示的式a-6化合物。
反应图c
式a-6化合物也可以通过杂芳基氯与胺a-2反应，然后卤化杂芳基环d-2的邻位来制备。杂芳基卤化物d-2(例如杂芳基溴化物)可转化为腈，腈可以水解得到伯甲酰胺a-4，然后与杂芳基卤化物a-5偶联得到式a-6化合物。或者，可以在一氧化碳和催化剂(例如钯)的存在下通过羰基化将卤化物d-2直接转化为酰胺a-6。所得加合物可能需要使用标准条件去保护以提供式a-6化合物。
反应图d
中间体
中间体1
6-氯-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡嗪-2-磺酰胺
步骤1：2-(苄基硫基)-6-氯吡嗪向2,6-二氯吡嗪(2.0g,13mmol)的dmf(30ml)溶液中添加k2co3(1.7g,12mmol)及苯基甲烷硫醇(1.7g,13mmol)。将混合物在30℃下搅拌13小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：6-氯吡嗪-2-磺酰氯将2-(苄基硫基)-6-氯吡嗪(1g粗品)的ccl4(40ml)和水(10ml)的溶液中冷却至0℃，且然后在0℃下将氯气(0.30g,4.2mmol)鼓泡通过溶液30min。将所得混合物用水稀释并用dcm萃取。分离有机相，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：6-氯-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡嗪-2-磺酰胺向双(2,4-二甲氧基苄基)胺(0.45g,1.4mmol)的dcm(8ml)溶液中添加三乙胺(0.21g,2.1mmol)及6-氯吡嗪-2-磺酰氯(0.30g粗品)。将混合物在29℃下搅拌1小时，然后浓缩且通过硅胶色谱(0-18％石油醚/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
中间体2
5-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺
将双(2,4-二甲氧基苄基)胺(0.99g,3.1mmol)在dcm(3ml)及et3n(0.65ml,4.7mmol)中的混合物在25℃下搅拌5min，然后添加5-溴吡啶-3-磺酰氯(0.80g,3.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后通过硅胶色谱(石油醚)纯化，从而得到标题化合物。
中间体3
3-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶
向3-溴-5-(甲硫基)吡啶(0.20g,0.98mmol)的dcm(5ml)溶液中缓慢添加3-氯过氧苯甲酸(0.51g,2.9mmol)。将混合物在21℃下搅拌13小时，然后用dcm稀释，并用1nnaoh溶液淬灭。分离有机相，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物。
中间体4
4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺
步骤1：2-(苄基硫基)-4-溴吡啶在0℃下搅拌下向氢化钠(32g,0.8mol)的四氢呋喃(1.4l)混合物中逐滴添加苯基甲烷硫醇(99g,0.8mol)。将混合物在0℃下搅拌2h，然后在0℃下搅拌下向混合物中逐滴添加4-溴-2-氟吡啶(140g,0.8mol)的四氢呋喃(1.4l)溶液。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后冷却至10℃，并通过添加水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，获得残余物，通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：4-溴吡啶-2-磺酰氯在0℃下搅拌下向2-(苄基硫基)-4-溴吡啶(200g,0.72mol)的dcm(2.8l)、acoh(0.4l)和(0.8l)的溶液中逐滴添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(424g,2.2mol)。将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用水淬灭并用dcm萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，从而获得残余物，将其用3体积pe制成浆液且过滤，从而得到标题化合物。
步骤3：4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺向4-溴-吡啶-2-磺酰氯(90g,0.35mol)的dcm(1.8l)溶液中添加dipea(0.18l,1.1mol)、之后逐份添加双(2,4-二甲氧基苄基)胺(56g,0.18mol)。将混合物在20℃下搅拌1.5h，然后用水稀释并用dcm萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体5
4-胺基-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺
步骤1：2-(苄基硫基)-4-碘吡啶在0℃搅拌条件下向氢化钠(54g,1.3mol)的四氢呋喃(3.0l)混合物中逐滴添加苯基甲烷硫醇(54g,1.3mol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃搅拌条件下向混合物中逐滴添加2-氟-4-碘吡啶(300g,1.3mol)的四氢呋喃(3.0l)的溶液。将所得混合物在室温搅拌2h，然后冷却至10℃，通过添加水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：4-碘吡啶-2-磺酰氯在0℃搅拌条件下向2-(苄基硫基)-4-碘吡啶(430g,1.3mol)的dcm(6.0l)、acoh(0.86l)和水(1.7l)溶液中逐滴添加1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(780g,3.9mol)。将混合物在室温搅拌16h，然后用水淬灭并用dcm萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，将其用3体积的pe制成浆液并过滤，从而得到标题化合物。
步骤3：n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘吡啶-2-磺酰胺在氮气气氛下向4-碘吡啶-2-磺酰氯(250g,0.82mol)的dcm(5.0l)溶液中添加dipea(0.43l,2.5mol)，然后逐份添加双(2,4-二甲氧基苄基)胺(130g,0.41mol)。将混合物在20℃下搅拌1.5h，然后用水稀释并用dcm萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：4-胺基-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺在氮气气氛室温条件下向n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘吡啶-2-磺酰胺(70g,0.12mol)的nmp(1.4l)溶液中添加乙酸铵(92g,1.2mol)、乙酰基丙酮酸铜(ii)(9.4g,0.036mol)、2-乙酰基环己酮(10g,0.072mol)及cs2co3(120g,0.36mol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。然后将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，从而产生残余物，将其用3体积的mtbe制成浆液，然后浓缩并用乙腈重结晶，从而得到标题化合物。
中间体6
叔丁基((4-氯吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯
步骤1：2-(苄基硫基)-4-氯吡啶向2-溴-4-氯吡啶(10g,52mmol)的二噁烷(150ml)混合物中添加xantphos(4.5g,7.8mmol)、dipea(18ml,100mmol)、pd2(dba)3(2.4g,2.6mmol)及苯基甲烷硫醇(6.1ml,52mmol)。将混合物在100℃下搅拌13h，然后在水中稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-2％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：4-氯吡啶-2-磺酰胺在0℃下向1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(22g,110mmol)的乙腈(40ml)溶液中添加乙酸(4.0ml)和水(3.2ml)。将混合物在0℃搅拌5min，然后添加2-(苄基硫基)-4-氯吡啶(10g,45mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h，然后添加nh4oh(56g,450mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h，然后在水中稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(50％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：叔丁基((4-氯吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在25℃向4-氯吡啶-2-磺酰胺(1.2g,6.2mmol)的thf(40ml)混合物中添加boc2o(3.2ml,14mmol)及dmap(0.76g,6.2mmol)。将混合物在80℃搅拌16h。然后减压浓缩该混合物，从而产生残余物，通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体7
((4-溴吡啶-2-基)磺酰基)(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯
步骤1：4-溴吡啶-2-磺酰胺在0℃搅拌下向4-溴吡啶-2-磺酰氯(300g,1.3mol)的乙腈(3.0l)溶液中逐滴添加nh4oh(1.5kg,13mol)。将混合物在室温搅拌3h，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，将其用dcm制成浆液，从而得到标题化合物。
步骤2：((4-溴吡啶-2-基)-磺酰基)(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯在25℃向4-溴吡啶-2-磺酰胺(50g,0.21mol)的2-甲基四氢呋喃(1.0l)的混合物中添加boc2o(230g,1.1mol)和dmap(26g,0.21mol)。将混合物在25℃搅拌0.5小时，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。然后将混合物冷却至15℃，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(1:30-1:24乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，且然后用正己烷制成浆液，从而得到标题化合物。
中间体8
((4-胺基吡啶-2-基)磺酰基)(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯
步骤1：4-碘吡啶-2-磺酰胺在0℃搅拌条件下向4-碘吡啶-2-磺酰氯(550g,1.8mol)的乙腈(11.0l)溶液中逐滴添加nh4oh(2.1kg,18mol)。将混合物在室温搅拌3h，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，将其用dcm制成浆液，从而得到标题化合物。
步骤2：叔丁基((4-碘吡啶-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在25℃向4-碘吡啶-2-磺酰胺(125g,0.44mol)的2-甲基四氢呋喃(2.5l)的混合物中添加boc2o(480g,2.2mol)及dmap(11g,0.088mol)。将混合物在25℃搅拌0.5小时，然后将混合物在70℃搅拌16小时。然后将混合物冷却至15℃，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(1:30-1:24乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：叔丁基((4-胺基吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在室温氮气气氛下向叔丁基((4-碘吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(50g,0.11mol)的dmf(1.0l)溶液中添加nh4oh(64g,0.57mol)、乙酰基丙酮酸铜(ii)(8.9g,0.033mol)、2-乙酰基环己酮(9.6g,0.066mol)及cs2co3(37g,0.11mol)。将混合物在60℃搅拌16h，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥且减压浓缩，从而产生残余物，将其用石油醚制成浆液，从而得到标题化合物。
中间体9
5,5-二氟氮杂环庚烷-2-酮
步骤1：(3-胺甲酰基-1,2,4-噁二唑-5-基)胺基甲酸叔丁基酯在20℃下将氨气体鼓泡通入5-((叔丁氧基羰基)胺基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙基酯(0.10g,0.39mmol)的乙醇(3ml)溶液15分钟。将混合物在20℃搅拌1小时，然后减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-腈在20℃向(3-胺甲酰基-1,2,4-噁二唑-5-基)胺基甲酸叔丁基酯(20mg,0.088mmol)的dcm(2ml)溶液中添加磷酰三氯(27mg,0.17mmol)及一滴dmf。将混合物在40℃搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释，用2nnaoh处理至ph＝8并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
中间体10
(r和s)-4,4-二氟-5-甲基氮杂环庚烷盐酸盐
步骤1：4-甲基-5-氧代氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯在0℃下向5-氧代氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯(1.0g,3.50mmol)的dmf(12ml)溶液中添加nah(0.14g,3.5mmol)超过一分钟。在0℃搅拌1小时后，在0℃向混合物中添加mei(0.79ml,13mmol)。将混合物在20℃搅拌2小时，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-4％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：4-甲基-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯将koh(4.2ml,8.3mmol)和4-甲基-5-氧代氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯(0.50g,1.7mmol)的二噁烷(5ml)混合物在100℃搅拌12h。将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：4,4-二氟-5-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯将4-甲基-5-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(0.37g,1.6mmol)和bast(0.90ml,4.9mmol)在chcl3(5ml)中的混合物脱气且回填氮气三次。将混合物加热至55℃并保持12h，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩减压过滤，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-4％石油醚/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：(r和s)-4,4-二氟-5-甲基氮杂环庚烷盐酸盐将4,4-二氟-5-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(0.30g,1.2mmol)在甲醇(2ml)和hcl/二噁烷(2ml)的混合物在20℃搅拌12小时。然后减压浓缩混合物，从而得到标题化合物。
中间体11
4,4-二氯-3-甲基哌啶盐酸盐
步骤1：4,4-二氯-3-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯向3-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸苄基酯(0.34g,1.4mmol)的dcm(16ml)溶液中添加氯化钨(vi)(1.6g,4.1mmol)。将混合物在40℃下加热10分钟，然后用碳酸氢钠水溶液(饱和)淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：4,4-二氯-3-甲基哌啶盐酸盐向pd-c(0.14g,0.13mmol)氮气脱气的乙醇(总共13ml)悬浮液中添加4,4-二氯-3-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(0.39g,1.3mmol)的乙醇溶液。将混合物抽真空并回填氢气，且然后在氢气球条件下搅拌1小时。将反应混合物用氮气吹扫，且然后经celitetm垫过滤。将滤液用4mhcl(1.6ml,6.4mmol)的二噁烷中处理，搅拌10分钟，然后在减压浓缩，从而得到标题化合物。
中间体12
4,4-二氯氮杂环庚烷盐酸盐
步骤1：4,4-二氯氮杂环庚烷-1-甲酸苄基酯向4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸苄基酯(0.26g,1.0mmol)的dcm(10ml)溶液中添加氯化钨(vi)(1.2g,3.1mmol)。将混合物在40℃下加热10分钟，然后用碳酸氢钠水溶液(饱和)淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：4,4-二氯氮杂环庚烷盐酸盐向pd-c(43mg,0.040mmol)的氮气脱气的乙醇(总共4ml)悬浮液中添加4,4-二氯氮杂环庚烷-1-甲酸苄基酯(0.12g,0.40mmol)的乙醇溶液。将混合物抽真空且回填氢气，然后在氢气球条件下搅拌1小时。将混合物用氮气吹扫，然后经celitetm垫过滤。将滤液用4mhcl(0.50ml,2.0mmol)的二噁烷处理，搅拌10分钟，然后减压浓缩，从而得到标题化合物。
中间体13
(r)-2-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷氢溴化物
步骤1：(r)-3-((3,3,3-三氟-2-羟基丙基)胺基)丙-1-醇在0℃向3-胺基-1-丙醇(2.5g,33mmol)的thf(33ml)的搅拌溶液中添加(r)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(3.7g,33mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至环境温度并保持16小时。然后浓缩混合物并与thf共沸，从而得到标题化合物。
步骤2：(r)-n-(3-羟基丙基)-4-甲基-n-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)苯-磺酰胺在0℃向(r)-3-((3,3,3-三氟-2-羟基丙基)胺基)丙-1-醇(6.0g,32mmol)和tea(8.9ml,64mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加tosyl-cl(6.7g,35mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后升温至环境温度并保持16小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：(r)-4-甲苯磺酰基-2-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷在0℃向(r)-n-(3-羟基丙基)-4-甲基-n-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)苯磺酰胺(4.0g,12mmol)的thf(120ml)搅拌溶液中添加氢化钠(1.2g,29mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后在0℃用1-(对-甲苯磺酰基)咪唑(2.6g,12mmol)处理。将所得混合物升温至环境温度并保持16小时，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，从而产生残余物，通过柱色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：(r)-2-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷氢溴化物在室温下向(r)-4-甲苯磺酰基-2-(三氟甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷(3.0g,9.3mmol)及苯酚(1.6ml,19mmol)的混合物中添加hbr(1.7ml,9.3mmol)的acoh。将混合物加热至80℃并保持6小时。然后将混合物冷却至环境温度，减压浓缩并与甲苯共沸。将所得残余物与乙醚一起研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并在减压下干燥，从而得到标题化合物。
中间体14
(2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉盐酸盐
步骤1：(r)-3-(苄基胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇在-10℃下向三氟甲烷磺酸锂(1.4g,9.2mmol)的乙腈(23ml)溶液中缓慢添加(r)-(+)-3,3,3-三氟-1,2-环氧丙烷(5.5g,49mmol)。5分钟后，添加缓慢苯甲胺(5.1ml,47mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。然后在减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：n-苄基-2-溴-n-((r)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)丙酰胺在0℃向(r)-3-(苄基胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(3.0g,14mmol)的dcm(55ml)溶液中添加tea(2.5ml,18mmol)，之后添加2-溴丙酰氯(1.5ml,15mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后升温至环境温度并保持4小时。然后减压浓缩混合物。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯中，经硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：(6r)-4-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉-3-酮在0℃下向n-苄基-2-溴-n-((r)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)丙酰胺(4.0g,11mmol)的thf(45ml)搅拌溶液中逐份添加nah(0.68g,17mmol)。将混合物升温至环境温度并搅拌3小时。然后将混合物用1/2饱和盐水稀释并用dcm萃取。将合并的有机层经celitetm垫过滤，用二氯甲烷洗涤，且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-50％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：(2s,6r)-4-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉在环境温度20分钟内向(6r)-4-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉-3-酮(3.0g,11mmol)的thf(55ml)中的溶液中逐份添加lah(11ml,22mmol)。将反应混合物加热回流1小时，然后冷却至室温。然后将混合物用乙醚稀释，冷却至0℃且缓慢用水(0.9ml)、之后15％氢氧化钠水溶液(0.9ml)及然后水(2.7ml)处理。然后在搅拌下将混合物升温至环境温度并保持15分钟，然后用无水硫酸镁处理且搅拌1小时。过滤所得混合物以去除固体，并用乙醚洗涤滤饼。减压浓缩滤液，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：(2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉盐酸盐向(2s,6r)-4-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉(0.30g,1.2mmol)的dce(1.2ml)搅拌溶液中添加ace-cl(0.13ml,1.2mmol)。将混合物加热回流16小时，然后冷却至室温并减压浓缩，从而产生残余物，将其溶解于甲醇(1.2ml)中。将所得混合物加热至回流4小时。然后将混合物冷却至环境温度且浓缩，从而产生残余物，将其与乙醚:己烷(约1:3)一起研磨，从而产生固体。过滤固体，收集且减压干燥，从而得到标题化合物。
中间体15
(2r,6s及2s,6r)-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉盐酸盐
步骤1：n-苄基-2-溴-n-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)丁酰胺在0℃下向3-(苄基胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(1.2g,5.2mmol)及tea(2.2ml,16mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中逐滴添加2-溴丁酰氯(1.0g,5.4mmol)。将混合物在0℃搅拌5min，然后升温至15℃并保持1小时。减压浓缩该混合物，从而产生残余物，通过硅胶色谱(18-25％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：4-苄基-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉-3-酮在0℃下向nah(0.17g,4.2mmol)的thf(10ml)搅拌悬浮液中添加n-苄基-2-溴-n-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)丁酰胺(1.4g,3.8mmol)的thf(5ml)的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并用甲醇(0.5ml)处理直至不再有气体放出。将混合物减压浓缩成残余物，将其溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：(2r,6s及2s,6r)-4-苄基-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉在0℃向4-苄基-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉-3-酮(1.2g)的thf(5ml)搅拌溶液中逐滴添加bh3·thf(21ml,21mmol)。将混合物加热至80℃并保持12小时，然后冷却至室温并通过逐滴添加甲醇(5ml)淬灭。减压浓缩反应混合物。将所得残余物溶解于甲醇(50ml)并回流1小时。然后减压浓缩该混合物，从而产生残余物，通过硅胶色谱对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：(2r,6s及2s,6r)-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉盐酸盐在氮气气氛下向(2r,6s及2s,6r)-4-苄基-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉(0.40g,1.5mmol)的thf(10ml)溶液中添加pd/c(0.078g,0.073mmol)。将混合物脱气并回填氢气(三次)。然后在氢气(50psi)20℃条件下将混合物搅拌12小时。过滤反应混合物，且将滤液用hcl/乙酸乙酯处理并在减压浓缩，从而得到标题化合物。
中间体16
2,2-二甲基-6-(三氟甲基)吗啉盐酸盐
步骤1：3-(苄基(2-甲基烯丙基)胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇于20℃下向3-(苄基胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(2.2g,10mmol)、k2co3(2.8g,20mmol)的thf(20ml)混合物中添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.8g,13mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，然后过滤。减压浓缩滤液，从而产生残余物，通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：4-苄基-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)吗啉向hg(oac)2(0.50g,1.6mmol)的thf(5ml)和水(5ml)溶液中添加3-(苄基(2-甲基烯丙基)胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(0.42g,1.5mmol)。将混合物在15℃下搅拌3小时。然后将混合物用naoh(1.2ml,3.1mmol,2.5m水中)处理，之后用nabh4(67mg,1.8mmol)处理。将反应混合物在15℃搅拌16小时，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(3％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：2,2-二甲基-6-(三氟甲基)吗啉盐酸盐在氮气气氛下向4-苄基-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)吗啉(0.25g,0.92mmol)的thf(5ml)溶液中添加pd/c(49mg)。将混合物脱气并回填氢气(三次)。将反应混合物在氢气(55psi)气氛下在15℃搅拌12小时，然后过滤。将滤液用hcl/乙酸乙酯(1ml)处理，然后减压浓缩，从而得到标题化合物。
中间体17
2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸
向2-氯-5-(三氟甲基)烟碱酸(0.50g,2.2mmol)的dmf(10ml)混合物中添加k2co3(0.92g,6.6mmol)及六亚甲基亚胺(0.26g,2.7mmol)。将混合物在环境温度下搅拌16小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用5％acoh水溶液及盐水洗涤，然后经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而得到标题化合物。
中间体18
2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸(0.20g,0.69mmol)的dmf(8ml)溶液中添加三乙胺(0.19ml,1.4mmol)、hatu(0.32g,0.83mmol)及盐酸铵(56mg,1.0mmol)。将混合物在30℃搅拌12小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(50％石油醚/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体19
2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺
在0℃下将(cocl)2(0.093ml,1.1mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)烟碱酸(200mg,0.89mmol)的dcm(10ml)混合物搅拌2h。然后减压浓缩混合物，溶解于thf(10ml)中并在20℃用nh3·h2o(5.0ml,36mmol)处理2小时。将混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
中间体20
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：3-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶向3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(48g,180mmol)及4,4-二氟哌啶盐酸盐(36g,230mmol)的nmp溶液中添加三乙胺(47g,460mmol)。将混合物加热至100℃并保持1h，然后冷却至室温并稀释于乙酸乙酯中。将有机层用水、柠檬酸、然后用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱甲腈向3-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶(40g,120mmol)的脱气dma(400ml)溶液中添加烯丙基氯化钯(ii)(1.3g,3.5mmol)、xantphos(4.0g,7.0mmol)及亚铁氰化钾(20g,46mmol)。将混合物加热至100℃并保持16小时，然后经硅藻土过滤，该硅藻土用乙酸乙酯冲洗。将滤液用水洗涤，经na2so4干燥且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-10％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺在氮气气氛下向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱甲腈(35g,120mmol)的dce中溶液中添加cu(otf)2、之后添加n,n-二乙基羟基胺及三氟甲磺酸。将混合物加热至50℃并保持2小时，然后淬灭于水中并用dcm萃取。将有机层用柠檬酸、然后用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤浓缩，从而产生残余物，将其在1:1乙醚及石油醚中制成浆液且过滤，从而得到标题化合物。
中间体21
2-氯-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：叔丁基((4-(2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在0℃下向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.81g,3.6mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺酰基(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(1.2g,3.6mmol)的吡啶(18ml)溶液中添加pocl3(0.37ml,3.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用盐水(饱和)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，在硅胶对其进行纯化，用15倍柱体积的0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，从而得到标题化合物。
步骤2：2-氯-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺在0℃向叔丁基((4-(2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(1.7g,3.1mmol)的dcm(25ml)的搅拌溶液中添加tfa(6.3ml)。将混合物升温至室温并搅拌4小时，然后减压浓缩。将所得残余物溶解于乙酸乙酯中。分离有机相，用饱和nahco3水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物在乙酸乙酯中加热至80℃，然后冷却至室温。过滤所得固体，从而得到标题化合物。
中间体22
n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺
在0℃向2-氯-5-(三氟甲基)烟碱酸(0.20g,0.89mmol)及4-胺基-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(0.42g,0.89mmol)的吡啶(1.0ml)溶液中添加pocl3(0.083ml,0.89mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(25-30％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体23
2-(4,4-二氯哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸
步骤1：2-(4-氧代哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯将2-氯-5-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯(0.27g,1.1mmol)、哌啶-4-酮盐酸盐(0.15g,1.1mmol)及dipea(0.59ml,3.4mmol)的nmp(5.6ml)混合物在70℃下加热16小时。然后将反应混合物用磷酸二氢钾水溶液(饱和)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(4,4-二氯哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯向2-(4-氧代哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯(0.29g,0.95mmol)的dcm(19ml)溶液中添加氯化钨(vi)(1.2g,2.8mmol)。将混合物在40℃下加热10分钟，然后用dcm稀释。分离有机层，用饱和nahco3水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氯哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸向2-(4,4-二氯哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯(0.28g,0.78mmol)的甲醇(3.9ml)溶液中添加1mnaoh(1.6ml,1.6mmol)。将混合物在微波辐照下在100℃下加热5分钟。然后将混合物用盐酸(1m)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
中间体24
2-氯-6-甲基烟酰胺
将(cocl)2(3.8ml,44mmol)及2-氯-6-甲基烟碱酸(5.0g,29mmol)的dcm(30ml)混合物在20℃下搅拌2小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，在20℃下将其用thf(30ml)及nh3·h2o(30ml)处理2小时。过滤所得混合物并在减压浓缩滤液，从而得到标题化合物。
中间体25
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺
向2-氯-6-甲基烟酰胺(3.0g，粗品)的nmp(50ml)溶液中添加dipea(2.3g,18mmol)及4,4-二氟哌啶盐酸盐(2.8g,18mmol)。将该混合物在160℃下搅拌3小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩成残余物，通过硅胶色谱(0-25％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体26
n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺
步骤1：5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(1.3g,5.1mmol)的dmf(20ml)溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1.1g,6.1mmol)。将该混合物在11℃搅拌2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-22％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺在惰性气氛下在手套箱中向5-溴-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(200mg,0.37mmol)的1,4-二噁烷(4ml)的溶液中添加4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(150mg,0.45mmol)、xantphos-pd-g2(33mg,0.037mmol)及cs2co3(365mg,1.1mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(pe/乙酸乙酯＝3:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体27
6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基烟酰胺
步骤1：6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基烟碱甲腈在氮气条件下向2,6-二氯-4-甲基烟碱甲腈(50mg,0.27mmol)的dmf(1ml)混合物中添加k2co3(0.11g,0.80mmol)及4,4-二氟哌啶盐酸盐(46mg,0.29mmol)。将混合物在10℃下搅拌1h，然后在90℃下搅拌16h。然后将混合物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，对其进行纯化(pe/乙酸乙酯＝10/1)通过硅胶色谱，从而得到标题化合物。
步骤2：6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基烟酰胺在氮气条件下向6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基烟碱甲腈(0.42g,1.6mmol)的dmso(4ml)混合物中添加k2co3(0.65g,4.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后添加过氧化氢(0.53g,7.8mmol)。将混合物在15℃下搅拌16h，然后溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体28
2,6-二氯烟酰胺
向2,6-二氯烟碱酸(10g,52mmol)及(cocl)2(6.8ml,78mmol)的二氯甲烷(20ml)混合物中添加dmf(0.040ml,0.52mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。将所得残余物溶解在thf(20ml)及nh3·h2o(30ml)中，且将混合物在20℃下搅拌2h。过滤混合物且减压浓缩滤液，从而得到标题化合物。
中间体29
6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺
将dipea(1.5ml,8.8mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.55g,3.5mmol)及2,6-二氯烟酰胺(0.56g,2.9mmol)于nmp(10ml)中的混合物于130℃下搅拌10h。然后将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过急速硅胶色谱(0-26％乙酸乙酯/pe)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体30
6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-碘烟酰胺
在15℃向6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺(0.30g,1.1mmol)的乙腈(8.0ml)搅拌溶液中添加nis(0.73g,3.3mmol)。将混合物在45℃搅拌12h。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用na2so3水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(33％乙酸乙酯/石油醚)纯化所得残余物，从而得到标题化合物。
中间体31
6-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯
步骤1：2,6-二氯烟碱酸甲基酯向2,6-二氯烟碱酸(5.0g,26mmol)的dcm(50ml)和甲醇(50ml)溶液中添加(重氮基甲基)三甲基硅烷(39ml,78mmol)。将混合物在25℃搅拌13h，然后用水稀释并用dcm萃取。将有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-6％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：6-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯向2,6-二氯烟碱酸甲基酯(1.8g,8.7mmol)于thf(15ml)的dmf(15ml)溶液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(2.3g,17mmol)及4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(1.5g,8.7mmol)。将混合物在70℃下搅拌11h，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-15％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体32
5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺
步骤1：6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯将6-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(0.30g,0.98mmol)、pd(dppf)cl2(72mg,0.098mmol)、环丙基三氟硼酸钾(0.36g,2.5mmol)及k2co3(0.41g,2.9mmol)的二噁烷(5ml)和水(1ml)混合物脱气，并回填氮三次。将混合物加热至100℃并保持12h。然后将混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(pe:乙酸乙酯＝5:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯向6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(0.13g,0.42mmol)的dmf(2.5ml)溶液中添加ncs(0.11g,0.84mmol)。将混合物在20℃搅拌1小时，然后加热至30℃并保持12小时。将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/pe＝1/1,v/v)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸将氢氧化锂水合物(79mg,1.9mmol)及5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(0.13g,0.38mmol)的甲醇(2.5ml)和水(1ml)的混合物在50℃下搅拌12h。将混合物用hcl(1m,10ml)淬灭且减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤4：5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺向5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸(0.11g,0.33mmol)的dcm(5ml)溶液中添加草酰二氯(0.13g,1.0mmol)。将混合物于30℃下搅拌1小时。然后真空浓缩混合物，从而产生残余物，将其溶解在thf(2.0ml)中并在30℃下用nh3·h2o(0.5ml)的thf(5.0ml)溶液处理。将反应混合物在30℃下搅拌1小时，然后用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(pe:乙酸乙酯＝2:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体33
2,5-二氯-6-环丁基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：2,5-二氯-6-环丁基烟碱酸甲基酯向硫酸(0.78ml,15mmol)和环丁烷羧酸(2.8ml,29mmol)的水(10ml)混合物中添加2,5-二氯烟碱酸甲基酯(3.0g,15mmol)，之后添加(硝基氧基)银(0.74g,4.4mmol)。然后添加(nh4)2s2o8(6.6g,29mmol)的水(10ml)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌13小时，然后用乙酸乙酯萃取，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2,5-二氯-6-环丁基烟碱酸将2,5-二氯-6-环-丁基烟碱酸甲基酯(2.2g,8.5mmol)及氢氧化锂水合物(1.4g,34mmol)的甲醇(9ml)和水(3ml)的混合物于20℃下搅拌3小时。然后减压浓缩混合物。将所得残余物溶解于水中，用1nhcl酸化至ph约3，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：叔丁基((4-(2,5-二氯-6-环丁基烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)-胺基甲酸叔丁基酯在0℃向2,5-二氯-6-环丁基烟碱酸(1.6g粗品)及((4-胺基吡啶-2-基)磺酰基)(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(2.1g,6.5mmol)的吡啶(8ml)混合物中逐滴添加pocl3(1.2ml,13mmol)。将混合物早0℃下搅拌15分钟，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤4：2,5-二氯-6-环丁基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺将叔丁基((4-(2,5-二氯-6-环丁基烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(2.5g粗品)及tfa(3ml)的二氯甲烷(9ml)混合物在20℃搅拌2h。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体34
2-氯-6-环丁基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：2-氯-6-环丁基烟碱甲腈向2-氯烟碱甲腈(6.0g,43mmol)和环丁烷羧酸(8.7g,87mmol)的水(20ml)溶液中添加agno3(2.2g,13mmol)和(nh4)2s2o8(20g,87mmol)。将该混合物在20℃搅拌60分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-5％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2-氯-6-环丁基烟酰胺向2-氯-6-环丁基烟碱甲腈(0.60g,3.1mmol)的dmso(2ml)混合物中添加k2co3(0.86g,6.2mmol)，之后后添加h2o2(0.55ml,6.2mmol)。将混合物在20℃搅拌1小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-氯-6-环丁基烟酰胺向2-氯-6-环丁基烟酰胺(0.40g,1.9mmol)的二噁烷(20ml)溶液中添加cs2co3(1.9g,5.7mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基-苄基)吡啶-2-磺酰胺(1.1g,2.1mmol)及xantphospdg2(0.17g,0.19mmol)。将混合物脱气并回填氮三次，然后在20℃下搅拌13小时。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-25％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：2-氯-6-环丁基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-氯-6-环丁基烟酰胺(0.67g,1.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加tfa(5ml)。将混合物在20℃下搅拌2h。然后减压浓缩混合物，从而得到标题化合物。
中间体35
6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯
将碘化镍(ii)(61mg,0.20mmol)、吡啶-2,6-双(甲脒)(32mg,0.20mmol)及锌(0.26g,3.9mmol)的混合物装入小瓶中且将小瓶抽真空且回填氮气。添加dma(4ml)且将混合物在25℃下搅拌5分钟。向混合物中添加6-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(0.30g,0.98mmol)、溴环丁烷(0.27g,2.0mmol)及碘化钠(0.30g,2.0mmol)的dma(4ml)溶液。将混合物加热至100℃并保持13小时。然后过滤混合物并用水稀释滤液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(pe:乙酸乙酯＝5:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体36
5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯
步骤1：2-氯-6-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯在25℃氮气气氛下向2-氯-6-(三氟甲基)烟碱酸(0.50g,2.2mmol)的dcm(10ml)和甲醇(1.1ml)溶液中逐滴添加(三甲基硅基)重氮甲烷(1.8ml,3.6mmol；2m，于二乙醚中)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后将混合物用acoh(76μl,1.3mmol)淬灭，且减压浓缩。将所得残余物溶解于乙酸乙酯中。分离有机层，用水、饱和nahco3洗涤，经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯:乙醇(3:1)/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯向2-氯-6-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯(0.28g,1.2mmol)的n-甲基-2-吡咯烷酮(12ml)溶液中添加4,4-二氟哌啶(0.15ml,1.3mmol)及k2co3(0.32g,2.3mmol)。将混合物在60℃下搅拌4小时，然后冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯:乙醇(3:1)/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯在25℃向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯(0.10g,0.31mmol)的乙腈(1.5ml)溶液中添加nbs(66mg,0.37mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和nahco3洗涤，经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体37
2-氯-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：叔丁基((4-(2-氯-6-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯向2-氯-6-(三氟甲基)烟碱酸(1.0g,4.4mmol)和(4-胺基吡啶-2-基)磺酰基(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(1.5g,4.4mmol)的吡啶(10ml)溶液中添加pocl3(1.2ml,13mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，通过na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％石油醚/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2-氯-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺向叔丁基((4-(2-氯-6-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)-胺基甲酸叔丁基酯(1.0g,1.9mmol)的二氯甲烷(16ml)混合物中添加tfa(8.0ml,104mmol)。将混合物在20℃搅拌1小时，然后减压浓缩，从而得到标题化合物。
中间体38
1-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷
将2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(3.0g,14mmol)、dipea(7.3ml,42mmol)及4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(2.9g,17mmol)的dmf(10ml)混合物在20℃下搅拌10小时。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-25％乙酸乙酯/pe)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体39
((4-(5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯
步骤1：5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-甲酸在氮气条件下向5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸(8.0g,34mmol)的nmp(80ml)混合物中添加dipea(14g,0.11mol)及4,4-二氟哌啶(4.5g,37mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时，然后冷却至0℃，用6mhcl淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤且在减压下干燥，从而产生残余物，用己烷重结晶，从而得到标题化合物。
步骤2：n-([4-[5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-酰胺基]吡啶-2-基]磺酰基)-n-叔丁基胺基甲酸叔丁基酯在0℃向5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-甲酸(9.0g,28mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺酰基(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(9.2g,28mmol)的吡啶(90ml)溶液中添加pocl3(3.0g,20mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，并在减压干燥，从而产生残余物，通过硅胶色谱(33％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
中间体40
4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐
步骤1：4,4-二氟氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯在0℃向4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(80g,0.38mol)的dcm(0.56l)溶液中逐滴添加二乙基胺基-三氟化硫(240g,1.5mol)的dcm(1.4l)溶液。将混合物在0℃搅拌3.5小时，然后淬灭于碳酸氢钠水溶液(饱和)中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(6-50％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：4,4-二氯氮杂环庚烷盐酸盐将4,4-二氟氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(105g,1.0mol)及4m二噁烷中的hcl(1.0l,4.0mol)混合物在室温下搅拌1小时。然后减压浓缩混合物，从而得到标题化合物。
中间体41
2,5-二氯-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：2,5-二氯-4,6-二甲基烟酰胺向2,5-二氯-4,6-二甲基烟碱甲腈(1.0g,5.0mmol)及k2co3(1.4g,10mmol)的dmso(10ml)混合物中添加h2o2(0.87ml,10mmol)。将混合物于20℃下搅拌2小时。然后用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯1:2)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：叔丁基((4-(2,5-二氯-4,6-二甲基烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯向2,5-二氯-4,6-二甲基烟酰胺(1.0g,4.6mmol)的1,4-二噁烷(15ml)溶液中添加cs2co3(3.0g,9.1mmol)、xantphos-pd-g2(0.41g,0.46mmol)及((4-溴吡啶-2-基)磺酰基)(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(中间体7,2.0g,5.0mmol)。将反应混合物脱气并回填氮三次，然在100℃下搅拌13小时。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，从而得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：2,5-二氯-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺将叔丁基((4-(2,5-二氯-4,6-二甲基烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(1.9g粗品)的dcm(10ml)和tfa(20ml)溶液在20℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将所得残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯1:2)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
实施例
实施例1
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(6-胺磺酰基吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：n-(6-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡嗪-2-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体20，50mg，0.16mmol)的1,4-二噁烷(1.5ml)溶液中添加cs2co3(110mg,0.32mmol)、6-氯-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡嗪-2-磺酰胺(120mg,0.243mmol)及brettphos-pd-g3(22mg,0.024mmol)。将混合物在100℃下搅拌13小时，然后过滤，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(pe/乙酸乙酯＝2:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(6-胺磺酰基吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺向n-(6-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡嗪-2-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(60mg，0.078mmol)的dcm(3ml)溶液中添加tfa(0.5ml)。将混合物在28℃下搅拌2小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的45-100％mecn/水，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值467.1，观测值466.9。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):9.71(s,1h),8.90(s,1h),8.59(d,j＝1.2hz,1h),8.18(d,j＝1.6hz,1h),3.67-3.70(m,4h),2.04-2.13(m,4h)。
实施例2
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(4-羟基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺向2-氯-4-甲氧基嘧啶(40mg,0.28mmol)的二噁烷(3ml)溶液中添加cs2co3(0.27g,0.83mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺(中间体20,94mg,0.30mmol)及brettphospdg3(50mg,0.055mmol)。将混合物在100℃氮气下搅拌16h。然后通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化混合物，从而得到标题化合物
步骤2：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(4-羟基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺在25℃向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(60mg,0.14mmol)的乙腈(1ml)溶液中添加碘化钠(86mg,0.57mmol)及tms-cl(62mg,0.57mmol)。5min后，将混合物在50℃加热3小时。然后通过反相色谱纯化混合物，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值404.1，观测值404.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cdcl3):8.71(s,1h),8.45(s,1h),7.75(d,j＝7.2hz,1h),6.31(d,j＝7.2hz,1h),3.52-3.60(m,4h),2.15-2.29(m,4h)。
实施例3
5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶甲酸
向2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体20,40mg,0.13mmol)、cs2co3(130mg,0.39mmol)及5-溴吡啶甲酸甲基酯(33mg,0.15mmol)的1,4-二噁烷(2ml)搅拌混合物中添加brettphospdg3(18mg,0.019mmol)。将混合物在100℃搅拌18小时，然后冷却至室温，用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的40-100％accn/水，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值431.1，观测值431.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):9.10(s,1h),8.56(s,1h),8.49(d,j＝8.4hz,1h),8.28(d,j＝8.3hz,1h),8.13(d,j＝1.6hz,1h),3.59-3.84(m,4h),1.84-2.23(m,4h)。
实施例4
4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶甲酸
向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体20,20mg,0.065mmol)、cs2co3(63mg,0.19mmol)及4-溴吡啶甲酸甲基酯(17mg,0.078mmol)的1,4-二噁烷(2ml)搅拌混合物中添加brettphospdg3(8.8mg,9.7μmol)，将混合物在100℃搅拌18小时，然后冷却至室温，用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的40-100％accn/水，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值431.1，观测值431.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.64(d,j＝6.1hz,1h),8.60(s,2h),8.31-8.37(m,1h),8.18(d,j＝2.2hz,1h),3.63-3.75(m,4h),1.96-2.15(m,4h)。
实施例5
n-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
在25℃搅拌条件下向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体20,20mg,0.065mmol)的1,4-二噁烷(2ml)溶液中添加cs2co3(63mg,0.19mmol)、5-溴-吡啶甲腈(12mg,0.065mmol)及brettphospdg3(8.8mg,9.7μmol)。将反应混合物在100℃搅拌12小时，然后冷却至室温，用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的accn/水，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值412.1，观测值412.0。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cdcl3):10.23(s,1h),8.80(d,j＝1.6hz,1h),8.69(s,1h),8.63(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),8.49(d,j＝1.6hz,1h),7.82(d,j＝8.8hz,1h),6.30(s,2h),3.51-3.67(m,4h),2.09-2.28(m,4h)。
实施例6
2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体18,30mg,0.10mmol)的二噁烷(1.5ml)溶液中添加cs2co3(68mg,0.21mmol)、3-溴-5-(甲基-磺酰基)吡啶(25mg)及brettphos-pd-g3(9.5mg,10μmol)。将混合物在100℃下搅拌13小时。然后过滤混合物，用dmf(3ml)稀释，并通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的40-100％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值443.1，观测值443.0。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):9.07(d,j＝2.4hz,1h),8.85(d,j＝2.0hz,1h),8.81(t,j＝2.0hz,1h),8.46(d,j＝1.2hz,1h),8.02(d,j＝2.4hz,1h),3.60-3.67(m,4h),3.24(s,3h),1.85(brs,4h),1.55(brs,4h)。
实施例7
2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺在搅拌25℃条件下向2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体19,60mg,0.27mmol)的dma(1.0ml)中的溶液中逐滴添加哌啶-3-基甲醇(31mg,0.27mmol)和dipea(0.14ml,0.80mmol)。将反应混合物在100℃搅拌12小时，然后用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯1:2)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：叔丁基((4-(2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在25℃向2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(20mg,0.066mmol)的1,4-二噁烷(1.0ml)溶液中添加叔丁基((4-氯吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(23mg,0.066mmol)、碳酸铯(21mg,0.066mmol)及brettphospdg3(60mg,0.066mmol)。将反应混合物在100℃氮气气氛下搅拌12小时。然后将混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺在搅拌25℃条件下向叔丁基((4-(2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(20mg,0.032mmol)的dcm(2.0ml)溶液中逐滴添加tfa(1.0ml)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。然后减压浓缩混合物并通过反相色谱(含有0.1％tfa的mecn水，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值460.1；观测值460.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cdcl3):10.77(s,1h),8.56(s,1h),8.54(s,1h),8.40-8.44(m,1h),8.02(s,1h),7.98-7.99(m,1h),5.10(s,2h),3.63-3.66(m,2h),3.56-3.57(m,2h),2.91-2.98(m,2h),1.84-1.88(m,2h),1.15-1.21(m,2h),0.76-0.77(m,1h)。
实施例8
2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-胺甲酰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-氰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺向2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体18,45mg,0.16mmol)于1,4-二噁烷(1.5ml)中的溶液中添加cs2co3(100mg,0.31mmol)、5-溴烟碱甲腈(29mg,0.16mmol)及brettphos-pd-g3(14mg,0.016mmol)。将反应物于100℃下搅拌13小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-胺甲酰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺向2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-氰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(42mg,0.11mmol)于dmso(3.0ml)中的溶液中添加k2co3(30mg,0.22mmol)。将混合物于20℃下搅拌20min，然后升温至30℃且逐滴添加过氧化氢(1.0ml,0.11mmol)。将混合物于30℃下搅拌60min。然后过滤混合物，用饱和na2so3溶液(1ml)处理，过滤，用dmf(3ml)稀释且通过反相色谱(含有0.1％tfa的30-100％mecn水溶剂，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值408.2，观测值408.0。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):9.16(d,j＝2.4hz,1h),8.84(d,j＝2.0hz,1h),8.74(d,j＝2.0hz,1h),8.46(d,j＝1.6hz,1h),8.01(d,j＝1.6hz,1h),3.58-3.69(m,4h),1.84(brs,4h),1.54-1.56(m,4h)。
实施例9
2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-n-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺
步骤1：n-(5-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺在20℃将cs2co3(0.19g,0.59mmol)、brettphospdg3(18mg,0.020mmol)、5-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺(0.13g,0.24mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(中间体25,50mg,0.20mmol)和二噁烷(2ml)的混合物用氮气流喷射2min。密封管且加热至100℃并保持10小孩。然后将混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/pe＝1/1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(5-胺磺酰基吡啶-3-基)烟酰胺(9)向n-(5-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(50mg,0.070mmol)的dcm(6ml)溶液中添加tfa(0.027ml,0.35mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。然后过滤混合物并减压浓缩滤液，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的30-100％mecn水溶液，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值412.1，观测值412.1。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.95(brs,1h),8.82(brd,j＝10.96hz,2h),8.32(d,j＝2.63hz,1h),7.97(d,j＝2.63hz,1h),3.52(brt,j＝5.48hz,4h),1.98-2.11(m,4h)。
表1.实施例10的化合物是根据类似于实施例9的合成步骤的合成步骤制备。
实施例11
6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-n-(5-胺磺酰基吡啶-3-基)烟酰胺
步骤1：n-(5-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-3-基)-6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基烟酰胺在20℃下将tbu-xphospdg3(11mg,0.014mmol)、6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基烟酰胺(中间体27,40mg,0.14mmol)、2-甲基丙-2-醇酸钠(26mg,0.28mmol)、5-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺(0.11g,0.21mmol)及thf(2.5ml)的混合物用氮气流喷射1min，然后密封且加热至60℃并保持12小时。将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-n-(5-胺磺酰基吡啶-3-基)-烟酰胺向n-(5-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)-吡啶-3-基)-6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基烟酰胺(50mg,0.067mmol)的dcm(2ml)搅拌溶液中添加tfa(1.0ml,13mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的30-100％mecn水溶液，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值446.1，观测值446.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.76-8.95(m,3h),6.90(s,1h),3.44-3.62(m,4h),2.33(s,3h),1.72-2.06(m,4h)。
实施例12
5,6-二环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：5,6-二环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺在15℃在氮气气氛下向6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-碘烟酰胺(中间体30,0.20g,0.50mmol)的甲苯(5.0ml)和水(0.8ml)的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.21g,1.5mmol)、环丙基三氟硼酸钾(0.30g,2.0mmol)、pd(pph3)4(80mg,0.069mmol)。将混合物在120℃下搅拌12h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5,6-二环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺将5,6-二环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺(50mg,0.16mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(125mg,0.23mmol)、叔丁醇钠(45mg,0.47mmol)及tbuxphos-pd-g3(30mg,0.038mmol)的thf(2ml)的混合物脱气并回填氮三次。将混合物加热至60℃并保持12小时，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：5,6-二环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺将n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5,6-二环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺(50mg,0.064mmol)的ch2cl2(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物在20℃下搅拌4小时。然后在减压下去除溶剂，从而产生残余物，通过硅胶色谱(ch2cl2/ch3oh＝20:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值478.2，观测值478.1。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝6.0hz,1h),8.43(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.6,2.0hz,1h),7.65(s,1h),3.34-3.39(m,4h),2.51-2.70(m,1h),1.96-2.10(m,5h),0.99-1.13(m,6h),0.59-0.69(m,2h)。
实施例13
2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺在25℃向2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体19,0.50g,2.2mmol)于dma(1ml)溶液中添加4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(0.57g,3.3mmol)及dipea(1.2ml,6.7mmol)。将混合物在120℃下搅拌12小时，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(55％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺将tbuxphospdg3(49mg,0.062mmol)、2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(200mg,0.62mmol)、2-甲基丙-2-醇酸钠(120mg,1.2mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(400mg,0.74mmol)和thf(2.5ml)的混合物在惰性气氛下密封于手套箱中的管中，加热至60℃并保持12小时。然后将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯中的石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(280mg,0.36mmol)的dcm(2ml)混合物中添加tfa(1.0ml,13mmol)且在20℃下搅拌1小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的33-100％mecn水溶液，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值480.1，观测值480.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.57(d,j＝5.6hz,1h),8.51(s,1h),8.39(d,j＝1.6hz,1h),8.05(d,j＝1.6hz,1h),7.88(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),3.76-3.86(m,2h),3.47(s,2h),2.26-2.43(m,2h),1.88-2.01(m,4h)。
实施例14
5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(中间体26,50mg,0.063mmol)的甲苯(2ml)和水(0.4ml)溶液中添加环丙基三氟硼酸钾(47mg,0.32mmol)、pd(dppf)cl2(9.2mg,0.013mmol)及k2co3(18mg,0.13mmol)，并将混合物用氮气脱气。然后将混合物在100℃搅拌12小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(40mg,0.053mmol)的dcm(2ml)溶液中添加tfa(0.4ml)。将混合物在11℃下搅拌2小时。然后过滤混合物并通过反相色谱(含有0.1％tfa的30-100％mecn水溶剂，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值452.1，观测值452.1。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.59(d,j＝5.6hz,1h),8.42(s,1h),7.85-7.87(m,1h),7.76(s,1h),3.46-3.48(m,4h),2.66(s,3h),2.04-2.13(m,4h),1.88-1.96(m,1h),1.01-1.04(m,2h),0.68-0.71(m,2h)。
实施例15
5-环丁基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(中间体26,90mg,0.11mmol)的dcm(3ml)溶液中添加tfa(0.6ml)。将反应混合物在10℃下搅拌2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-环丁基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向小瓶中添加碘化镍(ii)(7.6mg,0.024mmol)、吡啶-2,6-双(甲脒)(4.0mg,0.024mmol)及锌(32mg,0.49mmol)，将小瓶抽真空并回填n2。然后添加dma(0.5ml)并将混合物在12℃下搅拌5分钟。向小瓶中添加5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(60mg,0.12mmol)、溴环丁烷(33mg,0.24mmol)及碘化钠(37mg,0.24mmol)的dma(0.3ml)溶液。将混合物在100℃搅拌12小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的30-100％mecn水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值466.2，观测值466.1。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.58(d,j＝4.8hz,1h),8.45(d,j＝2.0hz,1h),7.88(d,j＝6.4hz,1h),7.85-7.87(m,1h),3.62-3.68(m,1h),3.40-3.43(m,4h),2.43(s,3h),2.39-2.41(m,2h),2.05-2.11(m,7h),1.89-1.91(m,1h)。
实施例16
5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基啶-4-基)烟酰胺
步骤1：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺在氮气气氛下向乙炔基环丙烷(6.7mg,0.10mmol)、碘化铜(i)(19mg,0.10mmol)、pd(pph3)2cl2(7.1mg,10μmol)及三乙胺(100mg,1.0mmol)的混合物中添加n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基-苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(中间体26,80mg,0.10mmol)的dmf(1ml)溶液。将混合物加热至100℃并保持13小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(70mg,0.050mmol)的dcm(2ml)溶液中添加tfa(0.4ml)。将混合物在18℃下搅拌2小时。然后过滤混合物并浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的30-100％mecn水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值476.1，观测值476.0。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.57(d,j＝5.6hz,1h),8.42(d,j＝2.0hz,1h),7.84-7.86(m,1h),7.80(s,1h),3.49-3.52(m,4h),2.53(s,3h),1.97-2.06(m,4h),1.51-1.53(m,1h),0.90-0.92(m,2h),0.74-0.77(m,2h)。
实施例17
2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺向2-氯-6-甲基烟酰胺(中间体24,0.50g,2.9mmol)及4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(0.60g,3.5mmol)的搅拌混合物中添加dipea(1.5ml,8.8mmol)。将混合物在160℃下搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温，稀释在水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过急速硅胶色谱(0-60％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：叔丁基((4-(2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在氮气气氛下将t-buxphos-pd-g3(0.12g,0.15mmol)、2-甲基丙-2-醇酸钠(0.29g,3.0mmol)、2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺(0.40g,1.5mmol)、(4-溴吡啶-2-基)磺酰基(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(0.62g,1.8mmol)的混合物悬浮在thf(15ml)中。将混合物在80℃下搅拌10小时，然后冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺在室温下向叔丁基((4-(2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺基)-吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(0.45,0.77mmol,16-1b)的dcm(5ml)搅拌混合物中逐滴添加tfa(2.5ml,32mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的18-100％mecn水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值426.1，观测值426.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝6.4hz,1h),8.38(s,1h),7.84-7.88(m,2h),6.78(d,j＝8.0hz,1h),3.72-3.74(m,2h),3.49-3.51(m,2h),2.50(s,3h),2.34-2.40(m,2h),1.93-2.01(m,4h)。
实施例18
6-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：6-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺向2,6-二氯烟酰胺(中间体28,1.0g,5.2mmol)的nmp(10ml)溶液中添加4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(0.99g,5.8mmol)及dipea(2.7ml,16mmol)。将混合物在130℃搅拌3小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(15％乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：6-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺向6-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(0.10g,0.34mmol)的甲苯(1.5ml)溶液中添加cs2co3(0.34g,1.0mmol)、环丙基甲基三氟硼酸钾(84mg,0.52mmol)及dtbpf-pd-g3(61mg,0.069mmol)。将混合物在100℃氮气气氛下搅拌10小时。然后用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺向6-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(15mg,0.048mmol)的二噁烷(1.5ml)溶液中添加cs2co3(47mg,0.14mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(39mg,0.073mmol)及xantphos-pd-g2(4.3mg,4.8μmol)。将反应混合物脱气并回填氮三次。将混合物在100℃下搅拌13小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤5：6-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(18)将n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(25mg，粗品)的二氯甲烷(3ml)和tfa(1ml)溶液在20℃下搅拌2小时。然后减压浓缩混合物并通过反相色谱(含有0.1％10mmnh4co3的39-100％mecn水溶剂，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值466.2，观测值466.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝5.6hz,1h),8.39(d,j＝2.0hz,1h),7.85-7.87(m,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),3.70-3.79(m,2h),3.47(t,j＝6.0hz,2h),2.63(d,j＝7.2hz,2h),2.32-2.41(m,2h),1.88-2.08(m,4h),1.04-1.19(m,1h),0.47-0.61(m,2h),0.18-0.31(m,2h)。
实施例19
2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：2-氯-5,6-二甲基烟酰氯向pocl3(5.0ml,54mmol)中缓慢添加2-羟基-5,6-二甲基烟碱酸(1.0g,6.0mmol)。将混合物在20℃搅拌30min，且在100℃下搅拌10小时。然后减压浓缩混合物，从而得到标题化合物。
步骤2：2-氯-5,6-二甲基烟酰胺向2-氯-5,6-二甲基烟酰氯(1.2g,5.9mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加nh3·h2o(5.0ml,36mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基烟酰胺向2-氯-5,6-二甲基烟酰胺(0.40g,2.2mmol)的nmp(5ml)溶液中添加4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(0.56g,3.2mmol)和dipea(1.1ml,6.5mmol)。将混合物在微波辐照下在200℃下加热0.5小时。然后用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基烟酰胺向2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基烟酰胺(0.26g,0.92mmol)的二噁烷(4ml)溶液中添加cs2co3(0.90g,2.7mmol)、xantphospdg2(82mg,0.092mmol)和4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)-吡啶-2-磺酰胺(0.59g,1.1mmol)。将混合物脱气并回填氮三次。然后将混合物于100℃下搅拌13小时，并在减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤5：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基烟酰胺(0.65g粗品)的二氯甲烷(3ml)溶液中添加tfa(3ml)。将混合物在20℃下搅拌2小时。减压浓缩混合物并通过反相色谱(含有0.1％tfa的23-100％mecn水溶剂，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值440.2，观测值440.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.54(d,j＝5.6hz,1h),8.39(d,j＝2.0hz,1h),7.83-7.85(m,1h),7.55(s,1h),3.62-3.70(m,2h),3.34-3.41(m,2h),2.40(s,3h),2.27-2.39(m,2h),2.22(s,3h),1.81-2.07(m,4h)。
实施例20
5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺
步骤1：6-氯-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺在氮气气氛下向6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-碘烟酰胺(中间体30,0.70g,1.7mmol)的甲苯(10ml)和水(1.0ml)搅拌溶液中添加环丙基三氟硼酸钾(0.52g,3.5mmol)、碳酸钾(0.72g,5.2mmol)及pd(pph3)4(0.20g,0.17mmol)。将混合物在110℃搅拌12小时，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺在0℃向2,2,2-三氟乙醇(0.32g,3.2mmol)的dmf(3ml)搅拌溶液中添加cs2co3(0.62g,1.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后添加6-氯-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺(0.20g,0.63mmol)。将反应物在100℃下搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温，过滤且通过反相色谱(含有0.1％tfa的53-100％mecn水溶剂，c18柱)纯化滤液，从而得到标题化合物。
步骤3：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺将5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺(50mg,0.13mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(78mg,0.14mmol)、cs2co3(0.13g,0.39mmol)和xantphospdg2(12mg,0.014mmol)的二噁烷(1.2ml)混合物脱气并回填氮三次。将混合物加热至100℃并保持12小时，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤4：5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺(20)向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基-苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺(110mg粗品)的二氯甲烷(2ml)搅拌溶液中添加tfa(0.5ml)。将混合物在20℃下搅拌2小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的55-100％mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值536.1，观测值536.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝5.6hz,1h),8.42(d,j＝1.6hz,1h),7.84(dd,j＝5.6,1.6hz,1h),7.60(s,1h),4.95(q,j＝8.8hz,2h),3.44(t,j＝5.6hz,4h),1.86-2.20(m,5h),0.89-0.97(m,2h),0.64-0.73(m,2h)。
实施例21
5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺将5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(中间体32,12mg,0.036mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(29mg,0.055mmol)、cs2co3(36mg,0.11mmol)、ruphospdg3(6.1mg,7.3μmol)及二噁烷(1.5ml)的混合物脱气并回填氮三次。将混合物在70℃搅拌2.5小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(21)向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(15mg,0.019mmol)的dcm(2ml)溶液中添加tfa(0.4ml)。将混合物在20℃下搅拌20min。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的43-100％mecn水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值486.1，观测值486.0。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.55-8.58(m,1h),8.39(s,1h),7.86-7.87(m,1h),7.76(s,1h),3.65-3.67(m,2h),3.38-3.41(m,2h),2.31-2.52(m,1h),2.28-2.32(m,2h),1.91-1.97(m,4h),1.06-1.10(m,4h)。
实施例22
6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺将5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(中间体32,12mg,0.036mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基-苄基)吡啶-2-磺酰胺(29mg,0.055mmol)、cs2co3(36mg,0.119mmol)、ruphospdg3(6.1mg,7.3μmol)及二噁烷(1.5ml)的混合物脱气并回填氮三次。将混合物在70℃下搅拌2.5小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(20mg,0.027mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中添加tfa(0.4ml)。将混合物在25℃下搅拌1h。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的37-100％mecn水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+k)：计算值452.1，观测值452.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.53(t,j＝5.6hz,1h),8.36(s,1h),7.83-7.85(m,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),6.72(d,j＝7.6hz,1h),3.63-3.66(m,2h),3.36-3.39(m,2h),2.23-2.33(m,2h),1.90-2.03(m,5h),0.93-1.02(m,4h)。
实施例23
5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯将ncs(0.11g,0.80mmol)及6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(中间体35,0.13g,0.40mmol)的dmf(2.5ml)混合物在20℃下搅拌1小时，然后于30℃下搅拌12小时。然后将混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚＝5/1,v/v)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸将氢氧化锂水合物(76mg,1.8mmol)及5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(130mg,0.36mmol)的甲醇(2.5ml)和水(1ml)中的混合物在50℃下搅拌12小时。然后将反应混合物用hcl(1m,10ml)淬灭且减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺向5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸(0.11g粗品)的dcm(5ml)溶液中添加草酰二氯(0.12g,0.96mmol)。将混合物在30℃搅拌1小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，将其用nh3*h2o(0.5ml)的thf(5ml)溶液处理。将反应混合物在30℃下搅拌1小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(pe:乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺将5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(50mg,0.14mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基-苄基)吡啶-2-磺酰胺(0.12g,0.22mmol)、cs2co3(0.14g,0.44mmol)、ruphospdg3(24mg,0.029mmol)及二噁烷(3ml)的混合物脱气并回填氮三次。将混合物在70℃下搅拌3小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(23)向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(0.13g,0.071mmol)的dcm(2ml)溶液中添加tfa(0.4ml)。将混合物在20℃下搅拌1小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的30-100％mecn水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值500.1，观测值500.0。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.53(t,j＝5.6hz,1h),8.38(s,1h),7.84-7.86(m,1h),7.72(s,1h),3.91-3.99(m,1h),3.75-3.78(m,2h),3.40-3.43(m,2h),2.29-2.43(m,6h),1.87-2.13(m,6h)。
实施例24
6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸将氢氧化锂水合物(32mg,0.77mmol)及6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(中间体35,50mg,0.15mmol)的甲醇(2.5ml)和水(1ml)的混合物在50℃下搅拌12小时。然后将混合物用hcl(1m,10ml)淬灭并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺向6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸(45mg，粗品)的dcm(5ml)中的溶液中添加草酰二氯(55mg,0.43mmol)。将混合物在30℃下搅拌1小时。减压浓缩混合物，从而产生残余物，将其溶解在thf(2ml)中并用nh3*h2o(0.5ml)的thf(3ml)的溶液处理。将混合物在30℃下搅拌1小时。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(pe:乙酸乙酯＝2:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺将6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(30mg,0.097mmol)、cs2co3(95mg,0.29mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(78mg,0.14mmol)、ruphospdg3(16mg,0.019mmol)及二噁烷(3ml)的混合物脱气并回填氮三次。将混合物在70℃下搅拌3小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(24)将n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(60mg,0.078mmol)的dcm(2ml)和tfa(0.4ml)的混合物在25℃下搅拌1小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的23-100％mecn水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值466.2，观测值466.0。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.53(t,j＝5.6hz,1h),8.36(s,1h),7.83-7.85(m,1h),7.76(d,j＝7.6hz,1h),6.67(d,j＝7.6hz,1h),3.75-3.77(m,2h),3.58-3.60(m,1h),3.44-3.36(m,2h),2.30-2.39(m,6h),1.93-1.97(m,6h)。
实施例25
2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：5-氰基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟碱酸乙基酯向2-氯-5-氰基-6-甲基烟碱酸乙基酯(0.50g,2.2mmol)和4,4-二氟氮杂环庚烷(0.45g,3.3mmol)的nmp(15ml)的搅拌溶液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.86g,6.7mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(己烷中的乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-氰基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟碱酸向5-氰基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟碱酸乙基酯(0.70g,2.2mmol)和乙醇(8.7ml)的搅拌溶液中添加1nnaoh(2.2ml,2.2mmol)。将混合物在55℃下搅拌4小时。然后将混合物用0.1nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：5-氰基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺向草酰氯(1.9ml,3.8mmol)及5-氰基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟碱酸(0.75g,2.5mmol)的dcm(6.4ml)的溶液中添加一滴dmf。将混合物回流加热1小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，将其溶解于thf(6.4ml)中且在0℃用氢氧化铵(1.8ml,13mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤4：5-氰基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-(n-(2,4-二甲氧基苄基)-n-(2,5-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-甲基烟酰胺将5-氰基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺(0.60g,2.0mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(1.3g,2.4mmol)、xantphospdg3(0.48g,0.51mmol)及碳酸铯(1.3g,4.1mmol)在二噁烷(2.0ml)中的混合物用氮喷射2分钟。将混合物在100℃密封管中加热24小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经mgso4干燥且减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯在己烷中)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：5-氰基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-氰基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺(0.60g,0.80mmol)的ch2cl2(4ml)的搅拌溶液中添加tfa(3.1ml,40mmol)。将混合物搅拌4小时，且然后用甲醇淬灭。将所得混合物搅拌5分钟，然后过滤以去除固体。减压浓缩溶液，并将所得残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用饱和nahco3洗涤、盐水，经mgso4干燥且减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯在己烷中)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值451.1，观测值451.2。1hnmrδ(ppm)(500mhz,dmso-d6):11.11(s,1h),8.60(d,j＝5.5hz,1h),8.27(s,1h),8.20(s,1h),7.82(d,j＝5.7hz,1h),7.45(s,2h),3.70(m,2h),3.42(d,j＝5.8hz,2h),3.32(m,2h),2.55(s,3h),2.32(m,2h),2.08-1.80(m,2h)。
实施例26
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟碱酸甲基酯将2-氟-烟碱酸甲基酯(0.12g,0.77mmol)及碳酸钾(0.13g,0.93mmol)的n-甲基-2-吡咯烷酮(3.9ml)的悬浮液用4,4-二氟哌啶(0.096ml,0.85mmol)处理。将混合物在60℃下搅拌18小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯:乙醇(3:1)/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟碱酸向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟碱酸甲基酯(0.18g,0.71mmol)的thf(2.8ml)和甲醇(0.71ml)溶液中添加lioh水溶液(0.85ml,0.85mmol,1m)。将混合物在50℃下搅拌搅拌3小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，将其悬浮于水中，用1nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：叔丁基((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在0℃下通过注射器向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟碱酸(0.075g,0.31mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺酰基(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(0.10g,0.31mmol)的吡啶(1.5ml)溶液中逐滴添加pocl3(32μl,0.34mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物缓慢用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯:乙醇(3:1)/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(26)将叔丁基((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)-胺基甲酸叔丁基酯(65mg,0.12mmol)的dcm(1.2ml)溶液用tfa(0.45ml,5.9mmol)处理，并将混合物在25℃搅拌3小时。然后减压浓缩混合物。将所得残余物悬浮于饱和nahco3中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-25％乙酸乙酯:乙醇(3:1)/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值398.1，观测值398.1。1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.59(d,j＝5.5hz,1h),8.42(s,1h),8.35(dd,j＝4.9,1.9hz,1h),7.98(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),7.86(dd,j＝5.5,2.0hz,1h),7.06(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),3.52-3.46(m,4h),2.05(m,4h)。
实施例27
5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯将6-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(中间体31,0.30g,0.98mmol)、pd(dppf)cl2(72mg,0.098mmol)、环丙基三氟硼酸钾(0.36g,2.5mmol)及k2co3(0.41g,2.9mmol)在二噁烷(5ml)和水(1ml)的混合物抽真空并回填氮三次。将混合物加热至100℃并保持12小时。然后过滤混合物且减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯将ncs(0.11g,0.84mmol)及6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(0.13g,0.42mmol)的dmf(2.5ml)混合物在20℃下搅拌1小时，然后在30℃下加热12小时。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/pe＝1/1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸将5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(0.20g,0.58mmol)及lioh·h2o(0.15g,3.5mmol)在甲醇(6ml)及水(0.2ml)中的混合物在60℃搅拌12小时。然后将混合物用hcl/甲醇处理至ph约6，减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤4：5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺向5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸(0.14g,0.42mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加草酰二氯(0.11ml,1.3mmol)。将混合物在30℃下搅拌1小时，然后减压浓缩。将所得残余物溶解于thf(2ml)中并在30℃下用nh3·h2o(0.5ml)的thf(5.0ml)溶液处理。将混合物在30℃下搅拌1小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的42-100％mecn的水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-甲氧基吡啶-4-基)烟酰胺将5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(50mg粗品)、t-buona(0.23ml,0.45mmol)、4-氯-2-甲氧基吡啶(35mg,0.24mmol)及t-buxphospdg3(10mg,0.015mmol)在thf(10ml)中的混合物脱气并回填氮三次。将混合物加热至60℃并保持12小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤6：5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)烟酰胺(27)将5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-甲氧基吡啶-4-基)烟酰胺(60mg,0.14mmol)、ki(35mg,0.21mmol)、mecn(1ml)及tmscl(0.053ml,0.41mmol)的混合物加热至70℃并保持1小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的37-100％mecn的水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值423.1，观测值422.9。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):7.71(s,1h),7.59(d,j＝7.2hz,1h),7.30(d,j＝1.6hz,1h),6.87-6.93(m,1h),3.58-3.67(m,2h),3.35(t,j＝6.0hz,2h),2.43-2.53(m,1h),2.19-2.35(m,2h),1.84-2.02(m,4h),0.98-1.11(m,4h)。
实施例28
2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯在室温下向5,5-二氟-2-氮杂环庚酮(0.11g,0.71mmol)的dmf(3.5ml)悬浮液中添加nah(43mg,1.1mmol)。将混合物搅拌10min，然后添加2-氯-5-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯(0.17g,0.71mmol)。将混合物搅拌16小时，然后用盐酸(1m)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸向2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯(49mg,0.14mmol)的thf(350μl)及水(350μl)溶液中添加氢氧化锂一水合物(12mg,0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用盐酸(1m)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：叔丁基((4-(2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在0℃下向2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸(44mg,0.13mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺酰基(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(43mg,0.13mmol)的吡啶(650μl)溶液中添加pocl3(13μl,0.14mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺向叔丁基((4-(2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(40mg,0.062mmol)的dcm(0.3ml)溶液中添加tfa(0.31ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用碳酸氢钠水溶液(饱和)淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值494.1，观测值494.1。1hnmrδ(ppm)(600mhz,dmso-d6):11.30(s,1h),9.02(m,1h),8.57(m,1h),8.44(m,1h),8.19(m,1h),7.78(m,1h),7.43(s,2h),4.19(m,2h),2.65(m,2h),2.34(m,2h),2.16(m,2h)。
表2.实施例29-42的化合物是根据类似于实施例28的合成步骤的合成步骤制备。
实施例43
5-氰基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺
步骤1：5-氰基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯在手套箱中，将5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯(中间体36,96mg,0.24mmol)在乙腈(1.6ml)中的溶液用xphos-pd-g2(19mg,0.024mmol)、二氰基锌(42mg,0.37mmol)及磷酸钾(30μl,0.36mmol)处理。密封烧瓶并将反应混合物在氮气70℃条件下搅拌4小时。然后将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且通过celitetm过滤。减压浓缩滤液，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯:乙醇(3:1)/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-氰基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸将5-氰基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯(82mg,0.23mmol)在thf(0.94ml)和甲醇(0.24ml)中的溶液用lioh(0.24ml,0.24mmol,1.0m，于水中)处理。将混合物在25℃下搅拌2h。然后浓缩混合物并将所得残余物溶解于水中，用1nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：叔丁基((4-(5-氰基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在0℃下将5-氰基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸(77mg,0.23mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺酰基(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(76mg,0.23mmol)的吡啶(1.1ml)溶液中，通过注射器逐滴用pocl3(0.024ml,0.25mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌1.5小时。然后将混合物用饱和nacl水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：5-氰基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺将叔丁基((4-(5-氰基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(50mg,0.077mmol)的dcm(0.39ml)溶液用tfa(0.30ml,3.9mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌5小时。然后减压浓缩混合物并将所得残余物悬浮于nahco3中用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯:乙醇(3:1)/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值491.1，观测值491.2。1hnmrδ(ppm)(500mhz,dmso-d6):11.35(s,1h),8.65(d,j＝5.4hz,1h),8.56(s,1h),8.28(d,j＝1.5hz,1h),7.86-7.81(m,1h),7.49(s,2h),3.73-3.67(m,4h),2.14-2.06(m,4h)。
实施例44
5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-烟碱酸甲基酯在手套箱中，向含有5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸甲基酯(中间体36,62mg,0.15mmol)及环丙基乙炔(52μl,0.62mmol)的小瓶中添加dmf(0.77ml)，之后添加pd(pph3)4(8.9mg,7.7μmol)、碘化铜(i)(1.5mg,7.7μmol)及tea(86μl,0.62mmol)。密封小瓶并在40℃下加热24h。然后将混合物用乙酸乙酯稀释并用水、盐水依次洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-10％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸将5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-烟碱酸甲基酯(45mg,0.12mmol)在thf(0.46ml)和甲醇(0.12ml)中的溶液用lioh(0.12ml,0.12mmol,1.0m，于水中)处理。将混合物在25℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。将所得残余物用水稀释，用1nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：叔丁基((4-(5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在0℃下将5-(环丙基-乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱酸(37mg,0.099mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺酰基(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(33mg,0.099mmol)的吡啶(0.49ml)溶液，通过注射器逐滴用pocl3(10μl,0.11mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤4：5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺将叔丁基((4-(5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(67mg,0.098mmol)的dcm(0.49ml)溶液用tfa(0.38ml,4.9mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌5小时，然后减压浓缩。将所得残余物稀释于nahco3中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯:乙醇(3:1)/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值430.1，观测值430.3。1hnmrδ(ppm)(500mhz,dmso-d6):11.24(s,1h),8.63(d,j＝5.4hz,1h),8.30(d,j＝1.7hz,1h),8.05(s,1h),7.82(d,j＝3.6hz,1h),7.48(s,2h),3.58-3.52(m,4h),3.41-3.36(m,1h),2.01(d,j＝18.2hz,4h),1.59(td,j＝8.1,4.0hz,1h),0.97-0.89(m,2h),0.76-0.69(m,2h)。
实施例45
2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(3-氰基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸(中间体17,20mg,0.069mmol)的吡啶(1.0ml)溶液中添加磷酰三氯(11mg,0.069mmol)。将混合物在20℃下搅拌5min，然后添加5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-甲腈(7.7mg)并将所得混合物在50℃下搅拌2.5小时，然后在60℃下搅拌10小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的mecn的水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值381.1，观测值381.0。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.49(s,1h),8.08(s,1h),3.53-3.55(m,4h),1.85-1.86(m,4h),1.54-1.55(m,4h)。
实施例46
5-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：5-溴-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯向5-溴-2-氯烟碱酸甲基酯(0.60g,2.4mmol)的dma(10ml)溶液中添加4,4-二氟氮杂环庚烷(0.65g,4.8mmol)及n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(1.2g,9.6mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(30％乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯将5-溴-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(0.50g,1.4mmol)、(环丙基-甲基)三氟硼酸钾(0.46g,2.9mmol)、p(tbu)3-pd-g2(73mg,0.14mmol)及cs2co3(1.4g,4.3mmol)在甲苯(5ml)中的混合物脱气并回填氮三次。将混合物加热至100℃并保持12小时。然后将混合物冷却至室温，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的39-100％mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：5-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸锂将5-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸甲基酯(75mg,0.23mmol)及lioh·h2o(29mg,0.69mmol)在甲醇(1.5ml)和水(0.8ml)中的混合物在45℃下搅拌13小时。然后减压浓缩混合物，从而得到标题化合物。
步骤4：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺将4-胺基-n,n-双(2,4-二甲氧基-苄基)吡啶-2-磺酰胺(90mg,0.19mmol)、pybop(0.13g,0.25mmol)及5-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱酸锂(40mg粗品)在dmf(4ml)中的混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：5-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺将n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺(13mg,0.017mmol)在二氯甲烷(3ml)和tfa(1ml)中的混合物在20℃搅拌0.5小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％10mmnh4co3的34-100％mecn的水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值466.2，观测值466.3。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝5.2hz,1h),8.38(s,1h),8.16(d,j＝2.0hz,1h),7.87(d,j＝5.6hz,1h),7.73(d,j＝1.6hz,1h),3.63-3.72(m,2h),3.42(t,j＝6.0hz,2h),2.50(d,j＝7.2hz,2h),2.32(d,j＝10.0hz,2h),1.87-2.05(m,4h),0.98(brs,1h),0.49-0.57(m,2h),0.23(q,j＝5.2hz,2h)。
实施例47及48
(s)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(47)及(r)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(48)
步骤1：(r和s)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺向2-氯-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体21,75mg,0.20mmol)的nmp(1ml)溶液中添加4,4-二氟-3-甲基哌啶盐酸盐(34mg,0.2mmol)及dipea(0.10ml,0.59mmol)。将混合物在70℃下加热4小时，然后用磷酸二氢钾水溶液(饱和)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，在硅胶(0-100％乙酸乙酯/己烷)上对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：(r或s)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(47)及(s或r)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(48)通过制备型sfc(ad-h,25％乙醇/co2,100bar)纯化(r和s)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(77mg,0.16mmol)，从而得到标题化合物：对映异构物a(47)[(r或s)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；及对映异构物b(48)[(s或r)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺。对映异构物a(47)：lrmsm/z(m+h)：计算值480.1，观测值480.3,1hnmrδ(ppm)(600mhz,dmso-d6):11.21(s,1h),8.59(d,j＝4.9hz,2h),8.26(s,1h),8.13(d,j＝2.0hz,1h),7.81(d,j＝3.7hz,1h),7.45(s,2h),3.86(t,j＝13.7hz,2h),3.26-3.19(m,1h),3.11-2.93(m,1h),2.11(m,2h),1.87(m,1h),0.86(d,j＝6.8hz,3h)]；对映异构物b(48)：lrmsm/z(m+h)：计算值480.1，观测值480.3，1hnmrδ(ppm)(600mhz,dmso-d6):11.20(s,1h),8.59(d,j＝5.1hz,2h),8.25(s,1h),8.13(d,j＝2.2hz,1h),7.90-7.72(m,1h),7.44(s,2h),3.96-3.75(m,2h),3.23(t,j＝10.9hz,1h),3.09-2.93(m,1h),2.11(s,2h),1.93(s,1h),0.86(d,j＝6.8hz,3h)。
表3实施例49-130的化合物是根据类似于实施例47及48的合成步骤的合成步骤制备
实施例131
2-(4,4-二氟-3-甲基氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
向管中装入2-氯-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体21,0.10g,0.26mmol)、4,4-二氟-5-甲基氮杂环庚烷盐酸盐(中间体10,80mg粗品)、dipea(0.046ml,0.26mmol)及nmp(1ml)。在微波辐照下将混合物加热至150℃并保持10min。然后过滤混合物且通过反相色谱(含有0.1％10mmnh4co3的37-100％mecn的水溶剂，c18柱)纯化滤液，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值494.1，观测值493.9。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.57(d,j＝5.6hz,1h),8.51(d,j＝1.2hz,1h),8.38(d,j＝1.6hz,1h),8.05(d,j＝1.6hz,1h),7.84-7.91(m,1h),3.79-3.86(m,1h),3.68-3.76(m,1h),3.53-3.60(m,1h),3.37-3.45(m,1h),2.22-2.47(m,2h),2.05-2.11(m,1h),1.88-1.95(m,2h),0.94(d,j＝7.2hz,3h)。
实施例132
2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
向管中装入2-氯-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(中间体37,21mg,0.16mmol)、dipea(0.023ml,0.13mmol)及nmp(2ml)。在微波辐照下将混合物加热至150℃并保持10min。然后通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的42-100％mecn，c18柱)纯化混合物，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值480.1，观测值479.9。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.57(d,j＝5.6hz,1h),8.36(d,j＝1.6hz,1h),7.96(d,j＝7.2hz,1h),7.86(dd,j＝1.6,5.6hz,1h),7.12(d,j＝7.6hz,1h),3.74(td,j＝2.4,5.6hz,2h),3.46(t,j＝5.6hz,2h),2.25-2.46(m,2h),1.84-2.06(m,4h)。
实施例133及134
2-((2r,6s或2s,6r)-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(133)及2-((2s,6r或2r,6s)-2-乙基-6-(三氟甲基)-吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(134)
步骤1：n-(2-(n,n-双(3,4-二甲基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-((2r,6s及2s,6r)-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉基)-5-(三氟甲基)烟酰胺将装有(2r,6s及2s,6r)-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(中间体15,0.17g粗品)、n-(2-(n,n-双(3,4-二甲基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体22,0.11g,0.51mmol)、k2co3(0.16g,1.1mmol)及dmso(1.5ml)的管在20℃下用氮喷射1min，然后密封并在80℃下加热12小时。然后将混合物冷却至室温，稀释于水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：2-((2r,6s或2s,6r)-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(133)及2-((2s,6r或2r,6s)-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(134)
向n-(2-(n,n-双(3,4-二甲基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-((2r,6s和2s,6r)-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(0.22g粗品)的二氯甲烷(3ml)溶液中添加tfa(1ml)。将混合物在15℃下搅拌3小时，然后减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)对其进行纯化，从而产生呈外消旋混合物形式的标题化合物：2-((2r,6s及2s,6r)-2-乙基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺。通过手性-sfc(phenomenex-amylose-1,20％乙醇/co2)分离外消旋混合物，从而产生两种对映异构物：对映异构物a(化合物133)；及对映异构物b(化合物134)。对映异构物a：[lrmsm/z(m+h)：计算值528.1，观测值528.1；1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.45-8.52(m,2h),8.26-8.29(m,1h),8.01(d,j＝2.5hz,1h),7.77-7.81(m,1h),4.21-4.31(m,1h),3.78-3.90(m,2h),3.54-3.65(m,2h),3.23-3.26(m,1h),1.47-1.57(m,1h),1.26-1.36(m,1h),0.74-0.80(m,3h)]。对映异构物b：[lrmsm/z(m+h)：计算值528.1，观测值528.2；1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.44-8.54(m,2h),8.26-8.29(m,1h),8.01(d,j＝2.5hz,1h),7.77-7.81(m,1h),4.21-4.31(m,1h),3.78-3.90(m,2h),3.54-3.65(m,2h),3.22-3.27(m,1h),1.47-1.57(m,1h),1.26-1.36(m,1h),0.74-0.80(m,3h)]。
实施例135及136
(r或s)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(135)及(s或r)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(136)
步骤1：(r和s)-n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-5-(三氟甲基)烟酰胺将装有n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-氯-5-(三氟甲基)-烟酰胺(中间体22,0.16g,0.24mmol)、2,2-二甲基-6-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(中间体16,0.10g,0.46mmol)、k2co3(0.16g,1.1mmol)及dmso(1.5ml)的管用氮喷射1min，然后密封且加热至80℃并保持12小时。然后将混合物冷却至室温，在水中稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：(r或s)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(135)及(s或r)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(136)向(r和s)-n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(0.20g粗品)的二氯甲烷(3ml)溶液中添加tfa(1ml)。将混合物在15℃下搅拌3小时。然后减压浓缩混合物并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，从而产生(r和s)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺的外消旋混合物。通过手性-sfc(chiralpakic,15％甲醇/0.1％nh3·h2o)分离外消旋物质，从而产生2种对映异构物：对映异构物a(化合物135)及对映异构物b(化合物136)。对映异构物a(化合物135)：[lrmsm/z(m+h)：计算值528.1，观测值528.1；1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.63(d,j＝5.5hz,2h),8.39(s,1h),8.15(d,j＝2.0hz,1h),7.91-7.97(m,1h),4.39-4.47(m,1h),4.14-4.23(m,1h),3.81-3.89(m,1h),3.07-3.15(m,1h),3.03(d,j＝13.5hz,1h),1.24(d,j＝10.0hz,6h)]。对映异构物b(化合物136)：[lrmsm/z(m+h)：计算值528.1，观测值528.1；1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.48-8.52(m,2h),8.27(brs,1h),8.02(d,j＝2.0hz,1h),7.78-7.84(m,1h),4.27-4.34(m,1h),4.03-4.09(m,1h),3.70-3.76(m,1h),2.95-3.02(m,1h),2.90(d,j＝13.5hz,1h),1.11(d,j＝10.0hz,6h)]。
实施例137
4-(2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶酰胺
步骤1：4-(2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶酰胺向2-氯-5-(三氟甲基)烟碱酸(0.20g,0.89mmol)的吡啶(1ml)混合物中添加4-胺基-吡啶-2-甲酰胺(0.12g,0.89mmol)及edc(0.17g,0.89mmol)。将混合物用超音波处理并在50℃下加热6小时，然后在环境温度下在密封小瓶中搅拌2.5天。然后加热至60℃在氮气流下浓缩混合物，从而得到标题化合物。
步骤2：4-(2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶酰胺向4-(2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶酰胺(0.31g,0.89mmol)的dmso(10ml)混合物中添加k2co3(0.37g,2.7mmol)、4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(0.15g,0.89mmol)及dipea(0.12g,0.89mmol)。将混合物用超音波处理并在85℃下搅拌6小时。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和nahco3水溶液、水、盐水洗涤，经mgso4干燥且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值444.1，观测值444.1。1hnmrδ(ppm)(500mhz,cdcl3):10.03(s,1h),8.53(m,3h),8.36(s,1h),8.07(d,1h),7.93(m,1h),5.42(d,1h),3.80(m,2h),3.50(m,2h),2.36(m,2h),1.98(m,4h)ppm。
表4实施例138-142的化合物是根据类似于实施例137的合成步骤的合成步骤制备
实施例143
n-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：2-氯-n-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺向2-氯-5-(三氟甲基)烟碱酸(0.10g,0.44mmol)的吡啶(1ml)混合物中添加4-胺基-2-甲氧基吡啶(0.066g,0.53mmol)及edc(0.13g,0.66mmol)。将混合物用超音波处理并在环境温度下在密封小瓶中搅拌17小时。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：n-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-5-三氟甲基)烟酰胺向2-氯-n-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(0.12g,0.89mmol)的dmf(0.5ml)混合物中添加6-氮杂螺[2.5]辛烷(84mg,0.75mmol)及dipea(0.20g,1.5mmol)。将混合物在50℃下加热2天。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和nahco3水溶液、水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值407.2，观测值407.2；1hnmrδ(ppm)(500mhz,cdcl3)10.67(s,1h),8.66(s,3h),8.56(s,1h),8.15(d,1h),7.18(m,2h),3.97(s,3h),3.36(m,4h),1.59(m,4h),0.42(s,4h)ppm。
表5实施例144-146的化合物是根据类似于实施例143的合成步骤的合成步骤制备。
实施例147
2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-n-(2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：2-氯-n-(2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺在0℃下向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(1.0g,4.4mmol)和2-(甲基磺酰基)吡啶-4-胺(0.76g,4.4mmol)的吡啶(22ml)溶液中添加pocl3(0.45ml,4.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，将其与乙醚一起研磨。收集所得固体且在减压下干燥，从而得到标题化合物。
步骤2：2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-n-(2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺向2-氯-n-(2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(50mg,0.13mmol)的nmp(0.66ml)溶液中添加4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶盐酸盐(24mg,0.13mmol)及dipea(69μl,0.40mmol)。将混合物在70℃下加热4小时。然后将反应物用磷酸二氢钾水溶液(饱和)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤，且减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值493.1，观测值493.2。1hnmrδ(ppm)(600mhz,dmso-d6):11.30(s,1h),8.67(d,j＝5.4hz,1h),8.63-8.55(m,1h),8.35(d,j＝1.5hz,1h),8.14(d,j＝2.0hz,1h),7.90(dd,j＝5.5,1.9hz,1h),4.00-3.89(m,2h),3.25(s,3h),2.83(t,j＝12.8hz,2h),2.16-2.00(m,2h),0.86(d,j＝6.8hz,6h)。
表6实施例148-155的化合物是根据类似于实施例147的合成步骤的合成步骤制备。
实施例156
4-(2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-5(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶酰胺
步骤1：2-氯-n-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺在0℃下向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(1.0g,4.4mmol)和4-胺基-吡啶甲腈(0.53g,4.4mmol)的吡啶(22ml)溶液中添加pocl3(0.45ml,4.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用盐水(饱和)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，将其与乙醚一起研磨。收集所得固体，用乙醚洗涤且在减压下干燥，从而得到标题化合物。
步骤2：n-(2-氰基吡啶-4-基)-2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺向2-氯-n-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(90mg,0.28mmol)的nmp(1.4ml)溶液中添加4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶盐酸盐(51mg,0.28mmol)及dipea(0.14ml,0.83mmol)。将混合物在70℃下加热16小时，然后用磷酸二氢钾水溶液(饱和)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：4-(2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)-吡啶酰胺将n-(2-氰基吡啶-4-基)-2-((3r,5s)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(120mg,0.27mmol)和1nnaoh(0.82ml,0.82mmol)合并在甲醇(1.4ml)中。将混合物在70℃下加热4小时，然后用水淬灭并用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值458.1，观测值458.2。1hnmrδ(ppm)(600mhz,dmso-d6):11.08(s,1h),8.58(s,1h),8.52(d,j＝5.4hz,1h),8.31(s,1h),8.11(d,j＝2.1hz,1h),8.08(s,1h),7.83(d,j＝3.7hz,1h),7.63(s,1h),3.97(d,j＝13.6hz,2h),2.82(t,j＝12.5hz,2h),2.10(s,2h),0.84(d,j＝6.8hz,6h)。
表7实施例157-158的化合物是根据类似于实施例156的合成步骤的合成步骤制备。
实施例159
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：叔丁基((4-(2-氟-4-甲氧基烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯在0℃下将2-氟-4-甲氧基烟碱酸(0.10g,0.58mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺酰基(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(0.19g,0.58mmol)的吡啶(2.9ml)溶液通过注射器逐滴用pocl3(0.060ml,0.64mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用盐水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯向叔丁基((4-(2-氟-4-甲氧基-烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(57mg,0.12mmol)的nmp(0.6ml)溶液中添加4,4-二氟哌啶(15μl,0.13mmol)，之后添加k2co3(33mg,0.24mmol)。将混合物在110℃下搅拌4小时，然后冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用1nhcl酸化水层并用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(0.12g,0.12mmol)的dcm(0.6ml)溶液中添加tfa(0.19ml,2.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后减压浓缩。将所得残余物悬浮于nahco3中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-50％乙酸乙酯:乙醇(3:1)/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值428.1，观测值428.2。1hnmrδ(ppm)(500mhz,dmso-d6):11.09(s,1h),8.59(d,j＝5.5hz,1h),8.32(s,1h),8.22(d,j＝5.8hz,1h),7.77(d,j＝3.5hz,1h),7.45(s,2h),6.81(d,j＝5.9hz,1h),3.83(s,3h),3.45-3.39(m,4h),2.01-1.92(m,4h)。
实施例160及161
5-氯-6-环丁基-2-((2r,6s或2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(160)及5-氯-6-环丁基-2-((2s,6r或2r,6s)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(161)
向外消旋-(2r,6s及2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉((类似于中间体14制备，0.26mg,1.6mmol)的nmp(1ml)溶液中添加2,5-二氯-6-环丁基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(中间体33,0.25g,0.62mmol)及k2co3(0.43g,3.1mmol)。在微波辐照下将混合物在200℃下加热0.5小时。然后用水洗涤混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的40-100％mecn的水溶剂，c18柱)对其进行纯化，从而产生5-氯-6-环丁基-2-((2r,6s及2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺的外消旋混合物。通过手性-sfc(phenomenex-amylose-1,30％乙醇/co2)分离外消旋混合物，从而产生两种对映异构物：对映异构物a(化合物160)及对映异构物b(化合物161)。对映异构物a(化合物160)：[lrmsm/z(m+h)：计算值534.1，观测值534.3，1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.57(d,j＝5.6hz,1h),8.38(d,j＝1.2hz,1h),7.82-7.87(m,2h),4.40(dd,j＝7.2,11.2hz,1h),4.18(d,j＝3.2hz,1h),4.00(quin,j＝8.4hz,1h),3.84(dd,j＝3.6,13.2hz,1h),3.62(dd,j＝6.8,13.2hz,1h),3.51(dd,j＝3.2,12.8hz,1h),3.14(dd,j＝6.4,12.8hz,1h),2.31-2.47(m,4h),2.03-2.17(m,1h),1.86-1.99(m,1h),1.15(d,j＝6.0hz,3h)]。对映异构物b(化合物161):[lrmsm/z(m+h)：计算值534.1，观测值534.3，1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.57(d,j＝5.6hz,1h),8.38(d,j＝1.6hz,1h),7.81-7.88(m,2h),4.34-4.45(m,1h),4.18(d,j＝3.2hz,1h),4.00(quin,j＝8.4hz,1h),3.84(dd,j＝3.6,13.2hz,1h),3.62(dd,j＝6.4,13.6hz,1h),3.51(dd,j＝3.2,13.2hz,1h),3.14(dd,j＝6.4,12.8hz,1h),2.30-2.47(m,4h),2.05-2.16(m,1h),1.88-1.99(m,1h),1.11-1.19(m,1h),1.15(d,j＝6.8hz,2h)]。
实施例162及163
(r或s)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(162)及(s或r)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(163)
向管中装入2-氯-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(中间体37,150mg粗品)、外消旋-4,4-二氟-3-甲基哌啶(64mg,0.47mmol)、dipea(0.069ml,0.39mmol)及nmp(2ml)。在微波辐照下将混合物加热至150℃并保持10min。然后通过反相色谱(含有0.1％tfa的43-100％mecn的水溶剂，c18柱)纯化混合物，从而产生外消旋混合物：(r和s)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺。通过手性-sfc(phenomenex-cellulose-2,30％乙醇)分离外消旋混合物，从而产生两种对映异构物：对映异构物a(化合物162)及对映异构物b(化合物163)。对映异构物a(化合物162):[lrmsm/z(m+h)：计算值480.1，观测值480.1，1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.63(d,j＝5.5hz,1h),8.42(d,j＝1.5hz,1h),8.07(d,j＝7.5hz,1h),7.90(dd,j＝2.0,5.5hz,1h),7.34(d,j＝7.5hz,1h),3.90-4.02(m,1h),3.76-3.86(m,1h),3.28-3.33(m,1h),3.05(dd,j＝11.0,13.0hz,1h),2.08-2.24(m,2h),1.91-2.06(m,1h),0.99(d,j＝7.0hz,3h)]。对映异构物b(化合物163):[lrmsm/z(m+h)：计算值480.1，观测值480.1，1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.63(d,j＝5.5hz,1h),8.43(d,j＝1.5hz,1h),8.01-8.16(m,1h),7.91(dd,j＝2.0,5.5hz,1h),7.34(d,j＝7.5hz,1h),3.90-4.01(m,1h),3.76-3.86(m,1h),3.24-3.32(m,1h),3.00-3.12(m,1h),2.11-2.22(m,2h),2.04-1.91(m,1h),1.00(d,j＝7.0hz,3h)]。
实施例164及165
(s或r)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(164)及(r或s)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(165)
在25℃下向2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(实施例162及163的外消旋混合物，0.21g,0.43mmol)的乙腈(2.2ml)溶液中添加ncs(70mg,0.52mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h，然后用水淬灭且减压浓缩。用乙酸乙酯萃取所得残余物。将有机层用nahco3洗涤，经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-60％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而产生(s及r)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺的外消旋混合物。通过sfc(lux-4,15％乙醇/co2(100bar))分离外消旋混合物，从而产生两种对映异构物：对映异构物a(化合物164)及对映异构物b(化合物165)。对映异构物a(化合物164):[lrmsm/z(m,m+2)：计算值514.1，观测值＝514.2,516.2。1hnmrδ(ppm)(500mhz,dmso-d6):11.31(s,1h),8.65(d,j＝5.4hz,1h),8.29(s,1h),8.25(s,1h),7.83(d,j＝5.4hz,1h),7.49(s,2h),3.85-3.72(m,2h),3.25-3.21(m,1h),3.12-2.92(m,1h),2.14(m,2h),1.99(m,1h),0.89(d,j＝6.8hz,3h)]。对映异构物b(化合物165):[lrmsm/z(m,m+2)：计算值514.1，观测值＝514.2,516.2。1hnmrδ(ppm)(500mhz,dmso-d6):11.31(s,1h),8.65(d,j＝5.4hz,1h),8.29(s,1h),8.25(s,1h),7.83(d,j＝5.4hz,1h),7.49(s,2h),3.85-3.72(m,2h),3.25-3.21(m,1h),3.12-2.92(m,1h),2.14(m,2h),1.99(m,1h),0.89(d,j＝6.8hz,3h)]。
实施例166
6-环丁基-2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
向2-氯-6-环丁基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(中间体34,50mg粗品)的nmp(2ml)溶液中添加(3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶盐酸盐(38mg,0.20mmol)及dipea(0.071ml,0.41mmol)。在微波辐照下将混合物在200℃下加热0.5小时。然后通过反相色谱(phenomenex-amylose-1,35％乙醇/0.1％nh3h2o)纯化混合物，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值480.2，观测值480.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.57(d,j＝5.6hz,1h),8.41(d,j＝1.2hz,1h),7.81-7.90(m,2h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),3.75(d,j＝12.4hz,2h),3.58-3.67(m,1h),2.90(t,j＝12.4hz,2h),2.26-2.41(m,4h),2.01-2.24(m,3h),1.85-1.99(m,1h),0.98(d,j＝6.6hz,6h)。
实施例167及168
6-环丁基-2-((2r,6s或2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(167)及6-环丁基-2-((2s,6r或2r,6s)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(168)
向2-氯-6-环丁基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(中间体34,90mg,0.24mmol)的nmp(1.5ml)溶液中添加dipea(95mg,0.74mmol)及外消旋-(2r,6s及2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(类似于中间体14制备，0.10g,0.49mmol)。在微波辐照下将混合物在200℃下加热0.5小时。然后将混合物用dmf稀释且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的50-100％mecn，c18柱)纯化，从而产生6-环丁基-2-((2r,6s及2s,6r)-2-甲基-6-(三氟甲基)吗啉基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺的外消旋混合物。通过sfc(phenomenex-amylose-1,30％乙醇/0.1％nh3*h2o分离外消旋混合物，从而产生两种对映异构物：对映异构物a(化合物167)及对映异构物b(化合物168)。对映异构物a(化合物167):[lrmsm/z(m+h)：计算值500.1，观测值500.2，1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝5.6hz,1h),8.39(d,j＝1.6hz,1h),7.84-7.86(m,1h),7.81(d,j＝7.6hz,1h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),4.31-4.47(m,1h),4.14-4.20(m,1h),3.82-3.86(m,1h),3.60-3.68(m,1h),3.54-3.59(m,1h),3.45-3.49(m,1h),3.08-3.14(m,1h),2.32-2.37(m,4h),2.00-2.18(m,1h),1.84-1.98(m,1h),1.14(d,j＝6.4hz,3h)]及对映异构物b[lrmsm/z(m+h)：计算值500.1，观测值500.1，1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝5.6hz,1h),8.39(d,j＝1.6hz,1h),7.84-7.86(m,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),6.86(d,j＝7.6hz,1h),4.35-4.47(m,1h),4.13-4.25(m,1h),3.81-3.86(m,1h),3.61-3.69(m,1h),3.54-3.59(m,1h),3.45-3.49(m,1h),3.08-3.14(m,1h),2.27-2.42(m,4h),2.01-2.18(m,1h),1.84-1.99(m,1h),1.14(d,j＝6.0hz,3h)]。
实施例169
5-氯-6-环丁基-2-((3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
向2,5-二氯-6-环丁基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(中间体33,80mg,0.20mmol)的nmp(1ml)溶液中添加(3s,5r)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶盐酸盐(74mg,0.50mmol)及k2co3(0.14g,1.0mmol)。在微波辐照下将混合物在200℃下搅拌0.5小时。然后用水洗涤混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的55-100％mecn，c18柱)、之后sfc(phenomenex-amylose-1,30％乙醇,0.1％nh3h2o)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值514.1，观测值514.3。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.58(d,j＝5.2hz,1h),8.39(d,j＝1.6hz,1h),7.82-7.88(m,2h),3.95-4.03(m,1h),3.78(d,j＝12.4hz,2h),2.92(t,j＝12.8hz,2h),2.32-2.44(m,4h),2.06-2.21(m,3h),1.94(brs,1h),0.98(d,j＝7.2hz,6h)。
实施例170
6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基烟酰胺在20℃下将tbuxphospdg3(0.12g,0.14mmol)、6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基烟酰胺(中间体27,0.42g,1.5mmol)、2-甲基丙-2-醇酸钠(0.28g,2.9mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(1.0g,1.9mmol)及thf(6ml)的混合物用氮气流喷射1min。密封管并加热至70℃并保持10小时。然后将混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基烟酰胺(0.45g,0.60mmol)的dcm(4ml)混合物中添加tfa(2ml)。将混合物在15℃下搅拌16小时。然后通过反相色谱(0.05％nh4oh中的20-50％mecn，c18柱)纯化混合物，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值446.1，观测值446.2。1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.59(d,j＝5.5hz,1h),8.39(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝2.0,5.5hz,1h),6.92(s,1h),3.44-3.54(m,4h),2.33(s,3h),1.86-2.01(m,4h)。
实施例171
2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：5-溴-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱甲腈向5-溴-2-氯烟碱甲腈(3.0g,14mmol)于nmp(20ml)中的溶液中添加4,4-二氟氮杂环庚烷(2.8g,21mmol)及dipea(5.5ml,41mmol)。将混合物于50℃下搅拌10小时。然后将混合物稀释于水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(15％乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：(5-氰基-6-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)酸将5-溴-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)烟碱甲腈(1.5g,4.7mmol)、pdcl2(dppf)(0.35g,0.47mmol)、双(频哪醇)-二硼(2.4g,9.5mmol)及乙酸钾(0.93g,9.5mmol)于二噁烷(20ml)中的混合物脱气并回填氮三次。将混合物加热至80℃并保持2h。然后将混合物冷却至室温，过滤且浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-羟基烟碱甲腈于0℃下向(5-氰基-6-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)酸(1.7g,4.6mmol)于thf(10ml)及水(10ml)中的混合物中添加koh水溶液(0.26g,4.6mmol)，之后添加h2o2(0.40ml,4.6mmol)。将混合物于20℃下搅拌2小时。然后将混合物用硫代硫酸钠水溶液淬灭，用盐酸水溶液(1.2n)酸化至ph＝6，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-26％乙酸乙酯/pe梯度)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)烟碱甲腈将2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-羟基烟碱甲腈(1.0g,4.0mmol)、k2co3(1.1g,7.9mmol)及氯-二氟乙酸钠(1.2g,7.9mmol)于dmf(10ml)及水(2ml)于110℃下搅拌10h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-25％乙酸乙酯/pe)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)烟酰胺向2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)烟碱甲腈(0.25g,0.82mmol)于dmso(5ml)中的混合物中添加k2co3(0.23g,1.6mmol)，之后添加h2o2(3.0ml,34mmol)。将混合物于35℃下搅拌1小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(pe/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤6：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)烟酰胺将2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(二氟-甲氧基)烟酰胺(0.10g,0.31mmol)、5-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺(0.25g,0.47mmol)、2-甲基丙-2-醇酸钠(90mg,0.93mmol)及tbuxphos(21mg,0.031mmol)于thf(4ml)中的混合物脱气并回填氮三次。将混合物加热至70℃并保持10小时。然后将混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化所得残余物，从而得到标题化合物。
步骤7：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺将n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)烟酰胺(0.21g,0.24mmol)于tfa(2ml)及dcm(2ml)中的溶液于20℃下搅拌1小时。减压浓缩混合物且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的35-100％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值478.1，观测值478.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝5.2hz,1h),8.38(d,j＝2.0hz,1h),8.16(d,j＝2.8hz,1h),7.86-7.88(m,1h),7.69(d,j＝2.8hz,1h),6.50-6.97(m,1h),3.66-3.74(m,2h),3.42(t,j＝5.6hz,2h),2.24-2.39(m,2h),1.85-2.02(m,4h)。
实施例172
5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟碱甲腈向2-氯-6-甲基烟碱甲腈(1.0g,6.5mmol)及4,4-二氟氮杂环庚烷(1.2g,8.5mmol)于nmp(10ml)中的溶液中添加三乙胺(2.0g,20mmol)。将混合物于130℃下搅拌2小时，然后稀释于水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟碱甲腈向ncs(0.40g,3.0mmol)及2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟碱甲腈(0.50g,2.0mmol)的混合物中添加一滴于dmf中的乙酸(5ml)。将混合物于20℃下搅拌12小时。然后将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺向5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟碱甲腈(0.32g,1.1mmol)于dmso(8ml)中的溶液中添加氢氧化钾(0.25g,4.5mmol)及过氧化氢(0.38g,11mmol)。将混合物于15℃下搅拌2小时。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-20％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺向5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺(0.45g,1.5mmol)于二噁烷(1.5ml)中的溶液中添加cs2co3(1.4g,4.4mmol)、5-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺(1.2g,2.2mmol)及xantphos-pd-g2(0.13g,0.15mmol)。将反应混合物脱气并回填氮三次，然后于100℃下搅拌13小时。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基烟酰胺(0.45g,0.59mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(3ml)。将混合物于12℃下搅拌12小时。然后过滤混合物且通过反相色谱(含有0.1％tfa的30-100％mecn水溶剂，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值460.1，观测值460.0。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝5.4hz,1h),8.38(d,j＝1.6hz,1h),7.85(dd,j＝2.0,5.4hz,1h),7.76(s,1h),3.68-3.73(m,2h),3.40(t,j＝5.6hz,2h),2.50(s,3h),2.27-2.40(m,2h),1.88-2.04(m,4h)。
实施例173
4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1：4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲腈于20℃下向4-氯-2-甲基嘧啶-5-甲腈(0.24g,1.6mmol)及4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(0.32g,1.9mmol)于dmf(4ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.9ml,5.2mmol)。将混合物于80℃下搅拌12h，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺向4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲腈(0.10g,0.40mmol)及碳酸钾(0.16g,1.2mmol)于dmso(4ml)中的搅拌溶液中添加过氧化氢(0.45g,4.0mmol)。将混合物于20℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、饱和na2so3水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺将4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(30mg，粗品)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)-吡啶-2-磺酰胺(66mg,0.12mmol)、cs2co3(0.11g,0.33mmol)及xantphos-pd-g2(10mg,0.011mmol)于二噁烷(2.0ml)中的混合物脱气并回填氮三次。将混合物加热至100℃并保持12h，然后冷却至20℃并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤4：4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(60mg粗品)于dcm(4ml)中的搅拌溶液中添加tfa(1ml)。将混合物于20℃下搅拌2h，然后在减压下去除溶剂，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的63-100％mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值427.1，观测值427.1。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.61(s,2h),8.35(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝5.6,2.0hz,1h),3.98(brs,2h),3.67(brs,2h),2.64(s,3h),2.37(brs,2h),1.97-2.10(m,4h)。
实施例174
2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：(z)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮将乙氧基乙烯(2.0g,28mmol)、n,n-二甲基吡啶-4-胺(0.20g,1.7mmol)及2,2-二氟乙酸酐(4.8g,28mmol)于二氯甲烷(50ml)中的混合物于20℃下搅拌16h。然后将混合物溶解于水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：6-(二氟甲基)-2-羟基烟碱甲腈向乙醇(20ml)中添加(z)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(2.5g,17mmol)、2-氰基乙酰胺(2.1g,25mmol)及乙醇酸钠(1.2g,18mmol)。将混合物加热至90℃并保持12h。然后浓缩混合物，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)烟碱甲腈将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1.8g,12mmol)、6-(二氟甲基)-2-羟基烟碱甲腈(1g粗品)、6-(二氟甲基)-2-羟基烟碱甲腈(1g粗品)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基参-(二甲基胺基)鏻(0.52g,1.2mmol)及4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(0.30g,1.8mmol)于乙腈(2ml)中的混合物于20℃下搅拌16h。然后通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化混合物，从而得到标题化合物。
步骤4：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)烟酰胺将k2co3(87mg,0.63mmol)、2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)烟碱甲腈(60mg,0.21mmol)及过氧化氢(120mg,1.0mmol)于dmso(1ml)中的混合物于20℃下搅拌2h。然后将混合物稀释于水及饱和na2so3中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤5：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)烟酰胺将4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)-吡啶-2-磺酰胺(92mg,0.17mmol)、xantphospdg2(10mg,0.011mmol)、cs2co3(110mg,0.34mmol)及2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)烟酰胺(35mg,0.12mmol)于二噁烷(2ml)中的混合物脱气并回填氮三次。将混合物加热至100℃并保持6h。然后通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化混合物，从而得到标题化合物。
步骤6：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺将n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟-氮杂环庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)烟酰胺(22mg,0.029mmol)于二氯甲烷(1ml)及tfa(1ml)中的混合物于20℃下搅拌2h。然后减压浓缩溶剂，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.05％nh4oh的水中的20-50％mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值462.1，观测值462.2。1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.52-8.62(m,1h),8.39(d,j＝2.0hz,1h),7.94(d,j＝7.5hz,1h),7.88(dd,j＝2.0,5.5hz,1h),7.04(d,j＝7.6hz,1h),6.40-6.71(m,1h),3.75(dd,j＝2.5,5.5hz,2h),3.46(t,j＝5.5hz,2h),2.24-2.41(m,2h),1.87-2.03(m,4h)。
实施例175
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：叔丁基((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯利用氮喷射使2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(中间体20,38g,123mmol)、(4-溴吡啶-2-基)磺酰基(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(51g,130mmol)、brettphos-pd-g3(1.1g,1.2mmol)、碳酸铯(60g,180mmol)及二噁烷的混合物脱气。将混合物加热至90℃并保持1h。然后将混合物冷却至室温，稀释于乙酸乙酯中且过滤。将有机层用柠檬酸、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺向叔丁基((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(80g,103mmol)于dcm中的溶液中逐滴添加硫酸(80ml,103mmol)。将混合物于rt下搅拌1h。然后将混合物倾析至nh4hco3的溶液中，且过滤。用dcm萃取滤液。蒸发有机层且与滤饼合并。于60℃下将所得固体溶解于accn中，然后添加水且蒸发出accn，且过滤混合物，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值466.1，观测值466.0(及504[m+k])。1hnmrδ(ppm)(400mhz,dmso-d6):11.22(1h,s),8.64(2h,d),8.32(1h,d),8.18(1h,d),7.87(1h,m),7.47(2h,s),3.63(4h,m),2.12-1.98(4h,m)。
实施例176
4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶-2-磺酸
向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺(实施例175,80mg,0.17mmol)、碳酸钾(47mg,0.34mmol)、2-三甲苯基-2,5,6,7-四氢吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-4-鎓氯化物(2.3mg,8.6μmol)及水(0.16ml,8.6mmol)的小瓶中添加dmf(0.86ml)及苯甲醛(21μl,0.21mmol)。密封小瓶且于80℃下加热16h。然后减压浓缩混合物且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的10％-100％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值466.4，观测值466.7。1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.55(s,1h),8.49(s,1h),8.19(s,1h),8.10(s,1h),7.92(s,1h),3.70-3.63(m,4h),2.04(tt,j＝13.6,5.6hz,4h)。
实施例177
2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)烟酰胺
步骤1：4,4-二氟-1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷于25℃下在氮气氛下向2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(0.30g,1.2mmol)于thf(3ml)中的溶液中添加4,4-二氟氮杂环庚烷(0.25g,1.9mmol)、2-甲基丙-2-醇酸钠(0.36g,3.7mmol)及brettphos-pd-g3(0.17g,1.2mmol)。将混合物于60℃下搅拌12h。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶柱色谱(5-20％石油醚/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：1-(3-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷向4,4-二氟-1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷(0.20g,0.67mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加nbs(0.12g,0.67mmol)。将混合物于20℃下搅拌10h。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶柱色谱(5-20％石油醚/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)烟碱甲腈于20℃下向1-(3-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷(0.12g,0.32mmol)于nmp(3ml)中的溶液中添加zn(cn)2(0.19g,1.6mmol)、pd(tbu3p)2(16mg,0.032mmol)，脱气并回填氮三次，然后密封管。将混合物于140℃下在微波辐照下加热40分钟。然后将混合物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(10％pe/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)烟酰胺向2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)烟碱甲腈(80mg,0.25mmol)于dmso(3ml)中的溶液中添加k2co3(0.10g,0.75mmol)及过氧化氢(0.5ml,0.25mmol)。将混合物于20℃下搅拌2h。将混合物用na2so3水溶液淬灭，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(50％pe/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)烟酰胺于20℃下在氮气氛下向2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)烟酰胺(30mg,0.088mmol)于二噁烷(2ml)中的溶液中添加4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(52mg,0.097mmol)、碳酸铯(86mg,0.26mmol)及brettphos-pd-g3(80mg,0.088mmol)。将混合物于100℃下搅拌12h。然后将混合物稀释于水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(50％石油醚/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤6：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)-烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)烟酰胺(30mg,0.038mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(1ml)。将混合物于20℃下搅拌10h，然后过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值496.1，观测值496.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝5.6hz,1h),8.37(d,j＝1.6hz,1h),8.24(d,j＝2.0hz,1h),7.87(dd,j＝5.6,2.0hz,1h),7.78(d,j＝2.0hz,1h),3.67-3.77(m,2h),3.43(t,j＝5.6hz,2h),2.24-2.40(m,2h),1.86-2.08(m,4h)。
实施例178
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-2-甲基吡啶于15℃下在氮气氛下向6-氯-3-氟-2-甲基吡啶(0.50g,3.4mmol)及4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.65g,4.1mmol)于二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加t-buona(0.99g,10mmol)及ruphos-pd-g3(0.29g,0.34mmol)。将混合物于110℃下搅拌12h。然后经由celitetm过滤混合物且减压浓缩滤液。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，从而得到标题化合物。
步骤2：3-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基吡啶于0℃下向6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-2-甲基吡啶(60mg,0.26mmol)于乙腈(2ml)中的溶液中添加nbs(56mg,0.31mmol)。将混合物于0℃下搅拌2h。然后减压浓缩混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基烟碱甲腈于15℃下在氮下向3-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基吡啶(20mg,0.065mmol)于nmp(2ml)中的搅拌溶液中添加二氰基锌(38mg,0.32mmol)及pd(tbu3p)2(6.6mg,0.013mmol)。将混合物于130℃下在微波辐照下搅拌30min。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基烟酰胺向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基烟碱甲腈(15mg,0.059mmol)于dmso(2ml)中的溶液中添加koh(16mg,0.29mmol)及30％h2o2(0.060ml,0.59mmol)。将混合物于15℃下搅拌1h，然后将混合物用饱和na2so3淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基烟酰胺在氮气氛下将4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)-吡啶-2-磺酰胺(0.28g,0.53mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基烟酰胺(0.12g,0.44mmol)、cs2co3(0.43g,1.3mmol)及xantphospdg2(39mg,0.044mmol)于二噁烷(5ml)中的混合物加热至100℃并保持12h。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤6：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-6-甲基烟酰胺(0.24g,0.33mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加tfa(2ml)。将混合物于20℃下搅拌1.5h，然后减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的35-100％mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值430.1，观测值430.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.59(d,j＝5.4hz,1h),8.45(d,j＝1.7hz,1h),7.86(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),7.80(d,j＝9.0hz,1h),3.43-3.37(m,4h),2.47(d,j＝2.7hz,3h),2.18-1.95(m,4h)。
实施例179
3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
步骤1：4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氮杂环庚烷将4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(0.34g,2.0mmol)、dipea(0.86ml,4.9mmol)、3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(0.30g,1.6mmol)及nmp(5ml)的混合物密封于管中且通过微波辐照加热至150℃并保持10分钟。然后将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％石油醚/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：1-(4-溴-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷将4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氮杂环庚烷(0.30g,1.1mmol)及1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.91g,3.2mmol)于乙酸(5ml)中的混合物于40℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温，稀释于水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-10％石油醚/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲腈于20℃下向1-(4-溴-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷(0.15g,0.42mmol)于dma(2ml)中的溶液中添加二氰基锌(0.25g,2.1mmol)、dppf(46mg,0.083mmol)及pd2(dba)3(38mg,0.042mmol)。将混合物脱气并回填氮三次，然后于160℃下搅拌1h。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(pe/乙酸乙酯＝3/1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺向3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲腈(0.11g,0.36mmol)于dmso(2ml)中的溶液中添加k2co3(0.25g,1.8mmol)及过氧化氢(0.12g,3.6mmol)。将混合物于20℃下搅拌1h，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺向4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(80mg,0.15mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(40mg,0.12mmol)、cs2co3(40mg,0.12mmol)及xantphos-pd-g2(11mg,0.012mmol)。将混合物用氮脱气且于100℃下搅拌12h。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(50％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤6：3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(70mg,0.090mmol)于二氯甲烷(2ml)中的混合物中添加tfa(1ml,13mmol)。将混合物于20℃下搅拌2h。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的25-100％mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值481.1，观测值481.2。1hnmrδ(ppm)(500mhz,cd3od):8.63(d,j＝5.5hz,1h),8.40(d,j＝1.5hz,1h),7.98-8.11(m,1h),7.90(dd,j＝1.5,5.5hz,1h),3.98(td,j＝2.5,5.5hz,2h),3.61(t,j＝5.5hz,2h),2.33-2.54(m,2h),1.93-2.18(m,4h)。
实施例180
5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：3-(叔丁基)-6-氯-2-甲基吡啶于-78℃下向溴化铜(i)(2.9g,20mmol)于thf(27ml)中的搅拌溶液中添加叔丁基氯化镁(25ml,42mmol)。将混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后于-78℃下逐滴添加thf(3ml)中的3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(1.0g,5.0mmol)。将混合物于-78℃下搅拌2h，然后于20℃下搅拌24h。然后于0℃下将反应混合物用饱和nh4cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：3-(叔丁基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基吡啶在氮气氛下向3-(叔丁基)-6-氯-2-甲基吡啶(40mg,0.22mmol)于二噁烷(4ml)中的搅拌溶液中添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(58mg,0.37mmol)、第三丁醇钠(95mg,0.99mmol)及ruphos-pd-g3(22mg,0.026mmol)。将混合物于110℃下搅拌5h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤3：3-溴-5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶向3-(叔丁基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基吡啶(35mg粗品)于二氯甲烷(3ml)中的搅拌溶液中添加nbs(28mg,0.16mmol)。将混合物于20℃下搅拌30分钟。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟碱甲腈在氮气氛下向3-溴-5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶(40mg,0.12mmol)于dma(3ml)中的搅拌溶液中添加dppf(25mg,0.045mmol)、二氰基锌(45mg,0.38mmol)及pd2(dba)3(21mg,0.023mmol)。将混合物于140℃下搅拌4h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺向5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟碱甲腈(40mg)及碳酸钾(60mg,0.43mmol)于dmso(2ml)中的搅拌溶液中添加过氧化氢(0.16g,1.4mmol)。将混合物于20℃下搅拌3h，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤6：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺将5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(26mg，粗品)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(54mg,0.10mmol)、cs2co3(82mg,0.25mmol)及xantphos-pd-g2(6.0mg,6.8μmol)于二噁烷(1.2ml)中的混合物脱气并回填氮三次。将混合物加热至100℃并保持12h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤7：5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-(叔丁基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基烟酰胺(42mg，粗品)于dcm(3ml)中的搅拌溶液中添加tfa(0.8ml)。将混合物于20℃下搅拌2h，然后减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的50-100％mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值468.2，观测值468.2。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.58(d,j＝5.2hz,1h),8.42(d,j＝1.6hz,1h),8.11(brs,1h),7.86(dd,j＝5.2,2.0hz,1h),3.47(brs,4h),2.73(s,3h),1.99-2.18(m,4h),1.44(s,9h)。
实施例181
5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(0.30g,1.7mmol)于dma(6ml)中的溶液中添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.31g,2.0mmol)及dipea(0.87ml,5.0mmol)。将混合物于120℃下在氮下搅拌12h，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：3-溴-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶于0℃下向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.95g,3.6mmol)于甲醇(20ml)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.76g,4.3mmol)。将混合物于15℃下搅拌2h，然后减压浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(2％乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：3-环丙基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶向3-溴-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶(0.25mg,0.72mmol)于二噁烷(3ml)及水(3ml)中的溶液中添加环丙基三氟硼酸钾(0.21g,1.4mmol)、pd(dppf)cl2(53mg,0.072mmol)及k2co3(0.20g,1.4mmol)。将混合物用氮脱气且于100℃下搅拌12h。然后经由celitetm过滤混合物且浓缩滤液。将所得残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：3-溴-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶向3-环丙基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶(100mg,0.33mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加nbs(70mg,0.39mmol)。将混合物于rt下搅拌2h。将溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩成残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱甲腈于20℃下在氮下向3-溴-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(180mg,0.47mmol)、锌(31mg,0.47mmol)、二氰基锌(140mg,1.2mmol)于dmf(5ml)中的混合物中添加dppf(52mg,0.093mmol)及pd2(dba)3(43mg,0.047mmol)。将反应混合物加热至160℃并保持2h，然后冷却至室温，用h2o淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤6：5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺向5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟碱甲腈(0.13g,0.39mmol)于dmso(4ml)中的溶液中添加koh(0.11g,2.0mmol)及h2o2(0.40ml,3.9mmol)。将混合物于15℃下搅拌1h，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩成残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤7：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺在手套箱中，将4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(92mg,0.17mmol)、5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(50mg,0.14mmol)、cs2co3(0.14g,0.43mmol)及xantphospdg2(13mg,0.014mmol)于二噁烷(3ml)中的混合物加热至100℃并保持12h。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤8：5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(181)向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)-胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺(0.11g,0.14mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加tfa(1ml)。将混合物于20℃下搅拌1.5h，然后减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的42-100％mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值506.1，观测值506.1。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.60(d,j＝5.4hz,1h),8.40(d,j＝7.2hz,1h),7.88(dd,j＝5.4,2.0hz,1h),7.68(s,1h),3.57-3.46(m,4h),2.22-2.09(m,1h),2.08-1.92(m,4h),1.12-0.98(m,2h),0.84-0.73(m,2h)。
实施例182
5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)烟酰胺
步骤1：6-氯-3-碘-2-(三氟甲氧基)吡啶于-78℃下向2-氯-6-(三氟甲氧基)吡啶(0.20mg,1.0mmol)于thf(6ml)中的搅拌溶液中添加二异丙基胺基锂(1.1ml,1.3mmol)。将混合物于-78℃下搅拌1h，然后于-78℃下添加二碘(0.28g,1.1mmol)于thf(1.0ml)中的溶液。将混合物升温至20℃并保持2h，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和na2so3水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：6-氯-3-环丙基-2-(三氟甲氧基)吡啶于20℃下在氮气氛下向6-氯-3-碘-2-(三氟甲氧基)吡啶(0.20g,0.62mmol)于甲苯(5ml)及水(0.6ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.26g,1.9mmol)、环丙基三氟硼酸钾(0.16g,1.1mmol)及pd(pph3)4(75mg,0.065mmol)。将混合物于110℃下搅拌12h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。
将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：3-环丙基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶于20℃下在氮气氛下向6-氯-3-环丙基-2-(三氟甲氧基)吡啶(0.10g,0.42mmol)于二噁烷(5ml)中的搅拌溶液中添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.11g,0.72mmol)、2-甲基丙-2-醇酸钠(0.12g,1.3mmol)及ruphos-pd-g2(50mg,0.060mmol)。将混合物于110℃下搅拌12h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：3-溴-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶向3-环丙基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶(0.15g,0.46mmol)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加nbs(91mg,0.51mmol)。将混合物于20℃下搅拌30min。然后在减压下去除混合物溶剂。将所得残余物溶解至乙酸乙酯中，且将乙酸乙酯溶液用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤5：5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)烟碱甲腈于20℃下在氮气氛下向3-溴-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-吡啶(150mg，粗品)于dma(5ml)中的搅拌溶液中添加dppf(42mg,0.076mmol)、二氰基锌(0.13g,1.1mmol)、pd2(dba)3(35mg,0.038mmol)。将混合物于140℃下搅拌4h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤6：5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)烟酰胺向5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-烟碱甲腈(50mg,0.14mmol)于dmso(1.5ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(60mg,0.43mmol)及过氧化氢(0.16g,1.4mmol)。将混合物于20℃下搅拌30min，然后用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤7：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)烟酰胺将5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)烟酰胺(20mg，粗品)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(36mg,0.067mmol)、cs2co3(55mg,0.17mmol)及xantphos-pd-g2(6.0mg,6.7μmol)于二噁烷(1.2ml)中的混合物脱气并回填氮三次。将混合物加热至100℃并保持12h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释.将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
步骤8：5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)烟酰胺向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)烟酰胺(40mg，粗品)于dcm(2ml)中的搅拌溶液中添加tfa(0.5ml)。将混合物于20℃下搅拌2h。然后在减压下去除溶剂，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的52-100％mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值522.1，观测值522.1。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.57(d,j＝5.6hz,1h),8.39(d,j＝1.6hz,1h),7.85(dd,j＝5.6,2.0hz,1h),7.64(s,1h),3.47(t,j＝5.6hz,4h),1.90-2.10(m,5h),0.95-1.03(m,2h),0.68-0.76(m,2h)。
实施例183
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺
步骤1：6-碘-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶于0℃下向6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(0.40g,1.7mmol)于dmf(10ml)中的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.51g,2.2mmol)。将混合物于20℃下搅拌3h，然后用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶在氮下向6-碘-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(0.30g,0.95mmol)于二噁烷(3ml)中的溶液中添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.18g,1.1mmol)、ruphos-pd-g3(79mg,0.095mmol)及2-甲基丙-2-醇酸钠(0.27g,2.8mmol)。将混合物于60℃下搅拌12h。然后将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-碘-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶向6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(10mg,0.032mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加nis(18mg,0.081mmol)。将混合物于20℃下搅拌5h。然后减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)烟碱甲腈向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-碘-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(0.20g,0.46mmol)于dma(3ml)中的溶液中添加二氰基锌(0.16g,1.4mmol)、dppf(51mg,0.092mmol)及pd2(dba)3(42mg,0.046mmol)。将混合物脱气并回填氮三次。然后将混合物于130℃下搅拌1h，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤5：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)烟碱甲腈(0.10g,0.30mmol)及koh(84mg,1.5mmol)于dmso(3ml)中的溶液中添加h2o2(0.52ml,6.0mmol)。将混合物于20℃下搅拌1h。将混合物用na2so3稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩成残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤6：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺(60mg,0.17mmol)于二噁烷(1.5ml)中的溶液中添加cs2co3(0.17g,0.51mmol)、4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(0.14g,0.26mmol)及xantphos-pd-g2(15mg,0.017mmol)。将混合物脱气并回填氮三次。将混合物于100℃下搅拌13h。将溶液用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤且浓缩成残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤7：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺(183)将n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺(0.12g,0.15mmol)于tfa(1ml)及二氯甲烷(3ml)中的溶液于20℃下搅拌1h。减压浓缩混合物，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的41-100％mecn，c18柱)对其进行纯化。lrmsm/z(m+h)：计算值510.1，观测值510.1。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.58(d,j＝5.6hz,1h),8.47(d,j＝1.6hz,1h),7.84(dd,j＝2.0,5.6hz,1h),7.81(s,1h),4.63(q,j＝8.4hz,2h),3.33-3.40(m,4h),2.46(s,3h),2.04-2.16(m,4h)。
实施例184
2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：4,4-二氟-1-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷向1-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷(中间体38,1.8g,5.7mmol)于二噁烷(20ml)及水(5ml)中的溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(1.7ml,11mmol)、k2co3(1.6g,11mmol)及pdcl2(dppf)(0.42g,0.57mmol)。在氮气氛下将混合物于100℃下搅拌10小时。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，且过滤，浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(4％乙酸乙酯/pe)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：1-(3-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷于20℃下在搅拌下向4,4-二氟-1-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷(1.2g,4.1mmol)于dmf(10ml)中的溶液中逐滴添加nbs(1.1g,6.1mmol)。将混合物于20℃下搅拌10小时，然后稀释于乙酸乙酯及水中。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(3％乙酸乙酯/石油醚)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺将1-(3-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷(0.30g,0.80mmol)、4-胺基-n,n-双(2,4-二甲氧基-苄基)吡啶-2-磺酰胺(0.76g,1.6mmol)、dmap(9.8mg,0.080mmol)及tbu3-pd-g2(41mg,0.080mmol)的混合物吸收于dmf(10ml)中并用氮喷射10min。然后添加et3n(0.56ml,4.0mmol)。将反应小瓶装载至帕尔反应器中并用氮(n2/通风)脱气三次，之后用一氧化碳((120psico)/通风)脱气三次。将混合物暴露于120psico中且加热至120℃并保持12小时。然后过滤混合物，且将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺将n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺(0.43g,0.43mmol)于dcm(3ml)及tfa(3ml)中的溶液于20℃下搅拌1小时。然后过滤混合物且将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(dcm/甲醇＝20/1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值494.1，观测值494.1。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝5.4hz,1h),8.38(d,j＝1.8hz,1h),8.16(d,j＝2.8hz,1h),7.86-7.88(m,1h),7.69(d,j＝2.7hz,1h),6.50-6.97(m,1h),3.66-3.74(m,2h),3.42(t,j＝5.6hz,2h),2.24-2.39(m,2h),1.85-2.02(m,4h)。
实施例185
6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1：1-(6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷向1-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷(中间体38,0.70g,2.2mmol)于二噁烷(10ml)及水(2ml)中的溶液中添加环丙基三-氟硼酸钾(0.66g,4.4mmol)、k2co3(0.62g,4.4mmol)及pdcl2(dppf)(0.16g,0.22mmol)。在氮下将混合物于100℃下搅拌10小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/pe)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：1-(3-溴-6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷在搅拌下于20℃下向1-(6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷(0.30g,0.94mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加nbs(0.25g,1.4mmol)。将混合物于20℃下搅拌10小时，然后用乙酸乙酯及水萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺将1-(3-溴-6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷(70mg,0.140mmol)、4-胺基-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(80mg,0.17mmol)、dmap(1.7mg,0.014mmol)及p(tbu)3-pd-g2(7.2mg,0.014mmol)吸收于dmf(3ml)中。将混合物用氮脱气10分钟，然后添加三乙胺(43mg,0.42mmol)。将反应小瓶脱气(3xn2/通风)，然后(3xco(120psi)/通风)，且然后暴露于120psico中且加热至120℃并保持12h。然后过滤反应混合物且将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺将n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)-胺磺酰基)吡啶-4-基)-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺(60mg,0.073mmol)于tfa(1ml)及dcm(1ml)中的溶液于20℃下搅拌1小时。然后减压浓缩混合物且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的50-100％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值520.1，观测值519.9。1hnmrδ(ppm)(400mhz,cd3od):8.56(d,j＝5.6hz,1h),8.39(d,j＝2.0hz,1h),7.95(s,1h),7.86-7.88(m,1h),3.67-3.77(m,2h),3.42(t,j＝5.6hz,2h),2.21-2.36(m,3h),1.86-2.00(m,4h),1.15-1.19(m,2h),1.01-1.09(m,2h)。
实施例186
2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟碱酸(中间体17,10mg,0.035mmol)于吡啶(0.3ml)中的混合物中添加3-胺基-5-氟吡啶(11mg,0.10mmol)及edc(10mg,0.052mmol)。将混合物超音波处理且于环境温度下在密封小瓶中搅拌16小时。然后在氮气流下、之后在高真空下浓缩混合物。通过反相色谱(含有0.1％tfa的30-100％mecn水溶剂，c18柱)纯化所得残余物，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值383.1，观测值383.1。1hnmrδ(ppm)(500mhz,dmso-d4)11.04(s,1h),8.65(s,1h),8.53(m,1h),8.35(d,1h),8.12(dt,1h),8.02(d,1h),3.34(s,4h),1.75(m,4h),1.45(m,4h)。
表8实施例187-200的化合物是根据类似于实施例186的合成步骤的合成步骤制备。
实施例201
2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基烟碱酸向2,5-二氯-4,6-二甲基烟碱酸(0.50g,2.3mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加dipea(2.0ml,11mmol)、k2co3(2.0g)及六亚甲基亚胺(1.1g,11mmol)。将反应小瓶密封且在140℃下加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并稀释于乙酸乙酯中。将有机层用水中的5％acoh、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，经由硅胶色谱(0-75％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基烟碱酸(35mg,0.12mmol)于吡啶(1ml)中的溶液中添加edc(36mg,0.19mmol)及4-胺基吡啶-2-磺酰胺(54mg,0.31mmol)。将混合物于80℃下搅拌16h，然后减压浓缩，从而产生残余物，通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的5-95％mecn，c18柱)对其进行纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值438.1，观测值438.5。1hnmrδ(ppm)(600mhz,cd3od):8.57(d,j＝5.5hz,4h),8.36(d,j＝1.6hz,4h),7.84(dd,j＝5.5,1.9hz,4h),3.58-3.53(m,18h),2.49(s,13h),2.33(s,13h),1.93(s,1h),1.75(s,15h),1.52(s,16h)。
实施例202
5-氯-4,6-二甲基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基烟碱酸向小瓶中的2,5-二氯-4,6-二甲基烟碱酸(0.50g,2.3mmol)及k2co3(0.31g,2.3mmol)中的混合物中添加dmf及六亚甲基亚胺(0.56g,5.7mmol)。密封小瓶且于135℃下搅拌16h，然后将混合物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用水中的5％acoh、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：5-氯-4,6-二甲基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺向5-氯-4,6-二甲基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)烟碱酸(35mg,0.12mmol)于吡啶(1ml)中的溶液中添加edc(34mg,0.18mmol)及4-胺基吡啶-2-磺酰胺(51mg,0.30mmol)。将混合物于80℃下搅拌16h，然后浓缩且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的5-95％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值450.1，观测值450.4。1hnmrδ(ppm)(600mhz,cd3od):8.58(d,j＝5.3hz,3h),8.40(s,3h),7.84(d,j＝5.3hz,3h),3.36-3.31(m,14h),2.54(s,10h),2.38(s,9h),1.93(s,1h),1.36-1.31(m,12h),0.28(s,11h)。
实施例203
4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶酰胺
步骤1：2-(氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺标题化合物是根据实施例202的合成步骤自中间体17开始来合成。
步骤2：4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶酰胺将2-(氮杂环庚烷-1-基)-3-((2-氰基吡啶-4-基)胺甲酰基)-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(11mg,0.021mmol)及naoh(7.2μl,0.043mmol)于甲醇(500μl)中的混合物加热至80℃并保持1小时。然后减压浓缩混合物且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的5-9％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值408.2，观测值408.4。1hnmrδ(ppm)(600mhz,cd3od):8.60(d,j＝5.7hz,2h),8.54(s,2h),8.47(s,2h),8.06(d,j＝5.9hz,2h),8.02(s,2h),4.09(s,1h),3.58(q,j＝8.5,7.0hz,10h),3.30(s,24h),1.83(s,8h),1.53(s,9h)。
实施例204
5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
标题化合物是根据实施例203的合成步骤自2-氯-5-溴-烟碱酸来使来合成。lrmsm/z(m,m+2)：计算值476.0/478.0，观测值476.2/478.2。
实施例205
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-苯基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：叔丁基((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-苯基烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯将苯基酸(14mg,0.12mmol)、((4-(5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(中间体39,50mg,0.08mmol)、磷酸钾(50mg,0.24mmol)及xphospdg2(6.2mg,0.0079mmol)的混合物悬浮于thf(0.80ml)中。密封反应容器且经由真空脱气并用氮(5x)吹扫。将反应混合物于60℃下搅拌5h，然后经由celitetm垫过滤，用乙酸乙酯冲洗且浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-苯基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺于0℃下向粗制叔丁基((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-苯基烟酰胺基)-吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(50mg,0.079mmol)于dcm(0.8ml)中的溶液中添加tfa(0.31ml,4.0mmol)。将混合物于rt下搅拌1.5h且然后通过在混合物上吹空气浓缩。通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的5-95％mecn，c18柱)纯化残余物，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值474.1，观测值474.4。
实施例206
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯将((4-(5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(中间体39,50mg,0.08mmol)、碳酸铯(0.13g,0.40mmol)及ruphospdg2(12mg,0.016mmol)的混合物悬浮于二噁烷(0.80ml)中。然后添加哌啶(23ul,0.24mmol)且密封反应容器且经由真空脱气并用n2(5x)吹扫。将反应混合物于80℃搅拌5h，然后于100℃下搅拌15h，然后经由celitetm垫过滤，用乙酸乙酯冲洗且浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺于0℃下向((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(46mg,0.079mmol)于dcm(0.8ml)中的溶液中添加tfa(0.30ml,4.0mmol)。将混合物于rt下搅拌2h，然后通过在顶部吹空气浓缩。通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的5-95％mecn，c18柱)纯化残余物，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值481.2，观测值481.5。
实施例207
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(1h-吡唑-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(1h-吡唑-1-基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯将1h-吡唑(16mg,0.24mmol)、((4-(5-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(中间体39,50mg,0.08mmol)、碳酸铯(51mg,0.16mmol)及碘化铜(i)(12mg,0.063mmol)的混合物悬浮于dmso(0.80ml)中。然后添加(1r,2r)-n,n’-二甲基-1,2-环己烷二胺(12ul,0.079mmol)且密封反应容器且经由真空脱气并用氮(5x)吹扫。将反应混合物于120℃下搅拌5h，然后分配在水与乙酸乙酯的间。分离有机层并用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(1h-吡唑-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺于0℃下向粗制((4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(1h-吡唑-1-基)烟酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(44mg,0.079mmol)于dcm(0.8ml)中的溶液中添加tfa(0.30ml,4.0mmol)。将混合物于rt下搅拌2h且然后通过在顶部吹空气浓缩。通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的5-95％mecn，c18柱)纯化所得残余物，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值464.1，观测值464.4。
实施例208
n-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
向n-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺(实施例143,131mg,0.322mmol)于dmf(0.3ml)中的混合物中添加吡啶盐酸盐(0.19g,1.6mmol)且将所得混合物于105℃下在密封小瓶中加热16h。添加额外吡啶盐酸盐(250mg)且将混合物于105℃下加热3小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和nahco3水溶液、水、盐水洗涤，经mgso4干燥且浓缩，从而产生残余物。将残余物用chcl3洗涤且过滤，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值393.2，观测值393.1。1hnmrδ(ppm)(500mhz,dmso-d4)11.26(s,1h),10.56(s,1h),8.56(m,1h),7.97(d,1h),7.33(d,1h),6.79(s,1h),6.41(s,1h),3.52(m,4h),1.38(m,4h),0.33(s,4h)。
表9实施例209-213的化合物是根据类似于实施例208的合成步骤的合成步骤制备。
实施例214
5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n,4,6-三甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
步骤1：2,5-二氯-n,4,6-三甲基烟酰胺将2,5-二氯-4,6-二甲基烟碱酸(150mg,0.68mmol)于socl2(2.0ml,27mmol)中的混合物于室温下在氮气氛下搅拌1小时。在减压下蒸发混合物，且将所得残余物溶解于thf(2ml)中。于室温下将溶液逐滴添加至甲胺(2.0ml,0.68mmol)于水中的溶液中。通过prep-tlc(石油醚:乙酸乙酯1:1)纯化所得混合物，从而得到标题化合物。
步骤2：5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n,4,6-三甲基烟酰胺于25℃下向2,5-二氯-n,4,6-三甲基烟酰胺(50mg,0.21mmol)及4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(中间体40,44mg,0.26mmol)于nmp(2ml)中的混合物中添加dipea(0.11ml,0.64mmol)。将反应混合物于100℃下搅拌18h，然后添加额外4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(20mg,0.12mmol)，且将反应混合物于220℃下在微波反应器中搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤3：n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n,4,6-三甲基烟酰胺向5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n,4,6-三甲基烟酰胺(40mg,0.12mmol)及4-溴-n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺酰胺(中间体4,78mg,0.14mmol)及cs2co3(0.12g,0.36mmol)于二噁烷(3ml)中的混合物中添加xantphosg3(11mg,0.012mmol)。将反应混合物于100℃下在氮气氛下搅拌18h。然后将混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯1:1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n,4,6-三甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺于25℃下在搅拌下向n-(2-(n,n-双(2,4-二甲氧基苄基)胺磺酰基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n,4,6-三甲基烟酰胺(30mg,0.038mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.8ml)。将反应混合物于25℃下搅拌1h。然后减压浓缩混合物且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的45-75％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值488.1，观测值488.2。1hnmrδ(500mhz,cd3od):8.46(d,j＝5.0hz,1h),7.44(d,j＝1.5hz,1h),7.11(dd,j＝2.0,5.0hz,1h),3.54(s,3h),3.41-3.47(m,1h),3.22-3.29(m,1h),3.14-3.21(m,1h),3.05-3.14(m,1h),2.44(s,3h),2.39(s,3h),1.74-2.15(m,6h)。
实施例215
5-氯-4,6-二甲基-2-(4-甲基环己基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
向小瓶中添加碘化镍(ii)(17mg,0.053mmol)、吡啶-2,6-双(甲脒)(13mg,0.053mmol)及锌(70mg,1.1mmol)，且将小瓶抽真空且回填氮。然后于室温下在搅拌下向小瓶中添加dma(1.0ml)达5分钟。向含有上述混合物的小瓶中添加2,5-二氯-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(100mg,0.27mmol)、nai(80mg,0.53mmol)及1-溴-4-甲基环己烷(94mg,0.53mmol)于dma(2ml)中的溶液。将反应混合物加热至80℃并保持12h，然后将混合物用dmf(2ml)稀释，过滤且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的38-58％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值437.1，观测值437.2。1hnmrδ(500mhz,cd3od)8.62(d,j＝5.5hz,1h),8.37(d,j＝1.5hz,1h),7.82-7.90(m,1h),2.67(s,3h),2.64-2.66(m,1h),2.39(s,3h),1.67-1.95(m,6h),1.37-1.49(m,1h),0.91-1.03(m,2h),0.89(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例216
5-氯-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
步骤1：1-(6-氯-3-碘吡嗪-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷向3,5-二氯-2-碘吡嗪(4.0g,8.7mmol)及csf(4.0g,26mmol)于dmso(10ml)中的混合物中添加4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(2.2g,13mmol)。将反应混合物于50℃下搅拌10小时，然后在减压下去除溶剂。将所得残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯5/1)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤2：1-(6-氯-3-乙烯基吡嗪-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷向1-(6-氯-3-碘吡嗪-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷(2.4g,6.4mmol)于thf(20ml)及水(5ml)中的溶液中添加cs2co3(6.3g,19mmol)、pd(dppf)cl2(0.47g,0.64mmol)及乙烯基三氟硼酸钾(1.3g,9.6mmol)。将反应混合物脱气且回填氮(三次)，然后将反应混合物于55℃下搅拌13小时。过滤混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯10/1)对其进行纯化，以提供标题化合物。
步骤3：5-氯-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲醛向1-(6-氯-3-乙烯基吡嗪-2-基)-4,4-二氟氮杂环庚烷(1.2g,4.4mmol)于thf(15ml)及水(3ml)中的混合物中添加4-甲基吗啉n-氧化物(1.0g,8.8mmol)及oso4(0.014ml,0.044mmol)。将反应混合物于20℃下搅拌12小时，然后添加naio4(4.7g,22mmol)。将反应混合物于20℃下再搅拌2小时。然后将混合物用水稀释并用dcm萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤4：5-氯-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酸于0℃下向5-氯-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲醛(0.10g,0.36mmol)、2-甲基丁-2-烯(0.10g,1.5mmol)及nah2po4(0.65g,5.4mmol)于tbuoh(3ml)及水(2ml)中的搅拌混合物中一次性添加naclo2(0.20g,2.2mmol)。将反应混合物于20℃下搅拌12小时。将有机层冷冻干燥，从而得到标题化合物。
步骤5：叔丁基((4-(5-氯-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯于0℃下向5-氯-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酸(100mg粗品)及((4-胺基吡啶-2-基)磺酰基)(叔丁基)胺基甲酸叔丁基酯(中间体8,0.17g,0.51mmol)于吡啶(2ml)中的溶液中添加pocl3(0.064ml,0.69mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时。在减压下将混合物浓缩成残余物，将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，从而产生残余物，通过硅胶色谱(50％石油醚/乙酸乙酯)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤6：5-氯-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺将叔丁基((4-(5-氯-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)磺酰基)胺基甲酸叔丁基酯(0.19g,0.25mmol)于tfa(2ml)及dcm(2ml)中的溶液于20℃下搅拌2小时。然后，减压浓缩反应混合物。将所得残余物溶解于dmf中且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的39-59％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值447.1，观测值447.1。1hnmrδ(500mhz,cd3od)8.57(d,j＝5.5hz,1h),8.47(d,j＝2.0hz,1h),7.92-7.96(m,2h),3.72-3.82(m,2h),3.47(t,j＝5.5hz,2h),2.29-2.40(m,2h),1.91-2.07(m,4h)。
实施例217
5-氯-2-环庚基-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
向小瓶中添加碘化镍(ii)(17mg,0.053mmol)、吡啶-2,6-双(甲脒)(13mg,0.053mmol)及锌(70mg,1.1mmol)，且将小瓶抽真空且回填氮。然后于室温下在搅拌下向小瓶中添加dma(1.0ml)添加达5分钟。向含有上述混合物的小瓶中添加2,5-二氯-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(100mg,0.27mmol)、nai(40mg,0.27mmol)及溴环庚烷(94mg,0.53mmol)于dma(1.5ml)中的溶液。将反应混合物加热至80℃并保持12h，然后将混合物用dmf(2ml)稀释，过滤且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的39-69％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值437.1，观测值437.2。1hnmrδ(500mhz,cd3od)8.63(d,j＝5.5hz,1h),8.37(d,j＝1.5hz,1h),7.87-7.88(m,1h),2.82-2.90(m,1h),2.65(s,3h),2.40(s,3h),1.80-1.92(m,6h),1.38-1.67(m,6h)。
实施例218
5-氯-2-(4,4-二氟环己基)-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺
向小瓶中添加碘化镍(ii)(17mg,0.053mmol)、吡啶-2,6-双(甲脒)(13mg,0.053mmol)及锌(70mg,1.1mmol)，且将小瓶抽真空且回填氮。然后于室温下在搅拌下向小瓶中添加dma(1.0ml)达5分钟。向含有上述混合物的小瓶中添加2,5-二氯-4,6-二甲基-n-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺(100mg,0.27mmol)、nai(40mg,0.27mmol)及4-溴-1,1-二氟环己烷(106mg,0.53mmol)于dma(1.5ml)中的溶液。将反应混合物加热至80℃并保持12h，然后将混合物用dmf(2ml)稀释，过滤且通过反相色谱(含有0.1％tfa的水中的43-63％mecn，c18柱)纯化，从而得到标题化合物。lrmsm/z(m+h)：计算值459.1，观测值459.1。1hnmrδ(500mhz,cd3od)8.61(d,j＝5.5hz,1h),8.37(d,j＝1.5hz,1h),7.86-7.88(m,1h),2.74-2.83(m,1h),2.63(m,3h),2.38(s,3h),2.07-2.23(m,4h),1.75-1.96(m,4h)。
药物组合物的实施例
作为经口药物组合物的具体实施例，100mg功效锭剂由100mg实施例中的任一者、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲基纤维素钠及4mg硬脂酸镁构成。首先掺和活性、微晶纤维素及交联羧甲纤维素。然后通过硬脂酸镁润滑混合物且压制成锭剂。
生物学分析
在人类胚肾(hek)293细胞中稳定表现的人类nav1.8及nav1.5通道上测试化合物。如下执行
使用以下缓冲液进行
对于所有
本发明化合物在
表i.nav1.8
申请专利范围的范畴不应受实施例中所述的优选实施例限制，而是应作为整体被赋予与本说明一致的最广泛解译。
尽管本发明已参照其某些特定实施例加以阐述及阐释，但本领域技术人员应理解，可在不背离本发明的范畴的情况下对程序及方案做出各种改编、变化、修饰、取代、缺失或添加。举例而言，由于所治疗哺乳动物对利用上文指示的本发明化合物的任何适应症的反应的变化，除如上文所述的特定剂量外的有效剂量可适用。观察的具体药理学反应可根据且依赖于所选特定活性化合物或是否存在医药载剂、以及所采用调配物的类型及施用方式变化，且根据本发明的目标及实践涵盖这些预计结果变化或差异。