一种利伐沙班的合成方法与流程

技术领域：

本发明涉及一种利伐沙班的合成方法，尤其是涉及一种一锅法制备利伐沙班的方法，属于化学药物合成技术领域。

背景技术：
：

利伐沙班，英文名rivaroxaban，国内商品名称为拜瑞妥，cas号：366789-02-8，分子式：c19h18cln3o5s，其结构式如下(式1)：

利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，由拜耳和强生公司联合研发。于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。现已在包括中国在内的29个国家获准上市，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。2009年6月19日rivaroxaban获得国家食品药品监督管理局批准，在中国上市，用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防理论上，安全性优于以往所有的抗凝剂。2011年7月经过美国fda批准上市，同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域进行临床试验。

目前文献报道的利伐沙班合成路线主要有以下几种：

wo2012051692a1中，起始原料4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮与氯甲基环氧乙烷和(r)-缩水甘油氯代物反应得到氨基取代物，氨基取代物与邻苯二甲酸酰亚胺的钾盐反应产物与氯甲酸甲酯发生氨基取代，取代物再与5-氯噻吩-2-甲酰氯反应，最后关环得到目标产物，总产率为34％。此路线产率低，原料氯甲酸甲酯市场上供应商少，难以获得，此外，第五步需要柱层析，很难进行工业化生产。

wo2012159992专利报道的合成路线为：4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮和氯甲酸苄酯反应得到的产物与4-氯苯甲醛、液氨和右旋环氧氯丙烷的反应物进行环合，脱保护，最后与5-氯噻吩甲酰氯反应得到目标产物。此路线的优点在于总产率较高，反应条件较温和，总产率为70-85％，但由于反应中用到叔丁基锂，操作繁杂，成本也较高，工业化生产有一定难度。

ep2354128和wo2011098501a1是以5-氯噻吩-2-甲酰氯和4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为起始原料，前者与(s)-3-氨基-1,2-丙二醇反应得氨基取代物再与对甲苯磺酸反应后关环，后者与双光气反应得到产物，再与关环产物在三丁基氧化磷作用下发生取代得到目标产物。两篇专利中关于利伐沙班的合成也可由(s)-3-氨基-1,2-丙二醇反应得氨基取代物接对甲苯磺酸得到产物与4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮直接反应再关环得到目标产物。两篇专利中第一条路线由于都用到双光气或类似物，操作较复杂。另外，原料三丁基氧化磷价格较高，市场销售较少难以得到，难以实现工业化生产，第二条路线产率低，产品纯度差对于药品要求难以达到。

wo200406088是以5-氯噻吩-2-甲酰氯为起始原料，先与(s)-3-氨基-1,2-丙二醇盐酸盐反应得到氨基取代物，再溴代，溴代物和4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮连接后关环得到目标产物，总产率为34％。此路线产率低，另外原料(s)-3-氨基-1,2-丙二醇盐酸盐在市场上销售少难以得到，价格贵，不利于工业化生产。

技术实现要素：
：

针对上述制备方法的不足，本发明的目的在于提供一种一锅法制备利伐沙班的合成方法，该方法生产成本低安全性高，避免了多步工序，得到更高产量的利伐沙班。

所述方法采用2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(式2)为原料，经过氨解脱去保护基后再与5-氯噻吩-2-甲酰氯(式4)进行缩合，生成(式1)。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一锅法制备利伐沙班的合成方法，醇类溶剂中2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮在碱的存在下，经氨解反应脱去保护基团，再蒸除醇类溶剂，在水中经缚酸剂与5-氯噻吩-2-甲酰氯进行缩合，生成利伐沙班。

所反应氨解醇类溶剂为四碳以内的醇；优选为甲醇或乙醇。

所述2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮与醇类溶剂的质量比为1:3～8，优选为1：3～5。

所述碱为有机碱或无机碱；优选为甲胺水溶液。

所述2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮与甲胺的摩尔比为1:2～5，优选为1：3。

所述氨解反应温度为50～100℃，反应时间为3～8小时；优选为反应温度60～70℃，反应时间3～4小时。

所述醇类溶剂的去除方式为减压蒸除。

所述缩合反应溶剂为水。

所述缚酸剂为有机碱或无机碱；优选碳酸钾或碳酸钠。

所述2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮与缚酸剂的摩尔比为1:1.2～1.3。

5-氯噻吩-2-甲酰氯以甲苯溶液的形式存在；2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮与5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩尔比为1:1.3～1.5，优选为1:1.3。

根据本发明所提供的一锅法制备利伐沙班的合成方法，所述5-氯噻吩-2-甲酰氯的滴加温度和缩合反应温度为0～30℃，优选为5～15℃；反应时间为1～2小时。

有益效果：

采用一锅法制备利伐沙班，以碳酸钠或碳酸钾为缚酸剂，在水体系中进行缩合反应生成利伐沙班，避免了昂贵原料的使用；减少了后处理的产物损失，提高了收率；简化了后处理操作，大大提高了生产效率，更适合大规模工业化生产。

附图说明：

图1是实施例1利伐沙班氢谱图

图2是实施例1利伐沙班碳谱图

图3是实施例1利伐沙班氨解反应hplc图

图4是实施例1利伐沙班缩合反应的hplc图

图5是实施例1最终产品利伐沙班的hplc

具体实施方式：

下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

100ml四口反应瓶中投入4.0g40％甲胺水溶液、36g乙醇和7.2g2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮，搅拌升温至70℃，保温反应3小时，图3中主原料在4.346分钟出峰，原料反应完全，体系减压蒸干，加入40g纯化水和2.2g碳酸钠，搅拌溶清，10℃滴加13.4g30％5-氯噻吩-2-甲酰氯甲苯溶液，保温反应1小时监测反应完毕，图4中主原料在2.633分钟出峰，原料反应完全，加入50g丙酮继续搅拌0.5小时，过滤得白色固体，分别用30g纯化水和30g丙酮淋洗，真空烘干，得利伐沙班干品6.9g(收率92.7％，纯度99.86％，见图5，¹h-nmr(400mhz，dmso)：δ8.93(1h,t)，7.69(1h,d)，7.56(2h,d)，7.41(2h,d)，7.17(1h,d)，4.85(1h,dt)，4.20(2h,s)，4.18(1h,overlap)，3.98(2h,t)，3.86(1h,dd)，3.71(2h,t)，3.62(2h,t)。)；

实施例2

100ml四口反应瓶中投入4.0g40％甲胺水溶液、36g甲醇和7.2g2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮，搅拌升温至70℃，保温反应3小时，体系减压蒸干，加入40g纯化水和2.2g碳酸钠，搅拌溶清，10℃滴加13.4g30％5-氯噻吩-2-甲酰氯甲苯溶液，保温反应1小时监测反应完毕，加入50g丙酮继续搅拌0.5小时，过滤得白色固体，分别用30g纯化水和30g丙酮淋洗，真空烘干，得利伐沙班干品6.7g(收率90.0％，纯度99.88％)；

实施例3

100ml四口反应瓶中投入4.0g40％甲胺水溶液、36g乙醇和7.2g2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮，搅拌升温至60℃，保温反应3小时，体系减压蒸干，加入40g纯化水和2.2g碳酸钠，搅拌溶清，10℃滴加13.4g30％5-氯噻吩-2-甲酰氯甲苯溶液，保温反应1小时监测反应完毕，加入50g丙酮继续搅拌0.5小时，过滤得白色固体，分别用30g纯化水和30g丙酮淋洗，真空烘干，得利伐沙班干品6.8g(收率91.3％，纯度99.83％)；

实施例4

100ml四口反应瓶中投入4.0g40％甲胺水溶液、21.6g乙醇和7.2g2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮，搅拌升温至70℃，保温反应3小时，体系减压蒸干，加入40g纯化水和2.2g碳酸钠，搅拌溶清，10℃滴加13.4g30％5-氯噻吩-2-甲酰氯甲苯溶液，保温反应1小时监测反应完毕，加入50g丙酮继续搅拌0.5小时，过滤得白色固体，分别用30g纯化水和30g丙酮淋洗，真空烘干，得利伐沙班干品6.9g(收率92.7％，纯度99.79％)；

实施例5

100ml四口反应瓶中投入6.0g40％甲胺水溶液、36g乙醇和7.2g2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮，搅拌升温至70℃，保温反应3小时，体系减压蒸干，加入40g纯化水和2.2g碳酸钠，搅拌溶清，10℃滴加13.4g30％5-氯噻吩-2-甲酰氯甲苯溶液，保温反应1小时监测反应完毕，加入50g丙酮继续搅拌0.5小时，过滤得白色固体，分别用30g纯化水和30g丙酮淋洗，真空烘干，得利伐沙班干品6.1g(收率81.9％，纯度99.85％)；

实施例6

100ml四口反应瓶中投入4.0g40％甲胺水溶液、36g乙醇和7.2g2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮，搅拌升温至70℃，保温反应3小时，体系减压蒸干，加入40g纯化水和2.2g碳酸钠，搅拌溶清，10℃滴加15.5g30％5-氯噻吩-2-甲酰氯甲苯溶液，保温反应1小时监测反应完毕，加入50g丙酮继续搅拌0.5小时，过滤得白色固体，分别用30g纯化水和30g丙酮淋洗，真空烘干，得利伐沙班干品6.8g(收率91.3％，纯度99.89％)；

实施例7

100ml四口反应瓶中投入4.0g40％甲胺水溶液、36g乙醇和7.2g2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮，搅拌升温至70℃，保温反应3小时，体系减压蒸干，加入40g纯化水和2.8g碳酸钠，搅拌溶清，10℃滴加13.4g30％5-氯噻吩-2-甲酰氯甲苯溶液，保温反应1小时监测反应完毕，加入50g丙酮继续搅拌0.5小时，过滤得白色固体，分别用30g纯化水和30g丙酮淋洗，真空烘干，得利伐沙班干品6.8g(收率91.3％，纯度99.89％)

实施例8

100ml四口反应瓶中投入4.0g40％甲胺水溶液、36g乙醇和7.2g2-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮，搅拌升温至70℃，保温反应3小时，体系减压蒸干，加入40g纯化水和2.2g碳酸钠，搅拌溶清，20℃滴加13.4g30％5-氯噻吩-2-甲酰氯甲苯溶液，保温反应1小时监测反应完毕，加入50g丙酮继续搅拌0.5小时，过滤得白色固体，分别用30g纯化水和30g丙酮淋洗，真空烘干，得利伐沙班干品6.4g(收率85.9％，纯度99.62％)。