一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法与流程

本发明属于高分子材料合成领域，具体涉及一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法。

背景技术：

聚乙二醇(poly(ethyleneglycol))，也称聚乙二醇醚，是指环氧乙烷的聚合物或寡聚物。peg被广泛用于修饰大分子、生物分子以及表面修饰，具有多种生物、化学以及药物应用所需的独特性质，其优点在于无毒性、无免疫原性、生物相容性以及在水和多种有机溶剂中较好的溶解性。线性peg链具有高度柔性，其亲水性可以提高共轭药物在生理条件下较好的溶解性。

现阶段用来做药物修饰的peg大多为一端羟基被甲基封闭的单甲氧基聚乙二醇(mpeg)，其与脂肪族环状酯类单体反应生成两亲性嵌段共聚物，以此来与脂溶性药物形成纳米胶束。纳米胶束药物可通过渗透增强和滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect，epr)效应，对肿瘤组织起到被动靶向作用。抗癌药物经过两亲性嵌段共聚物修饰以后，往往具有以下优点：良好的肿瘤靶向性，更好的溶解度，更长的半衰期，较小的毒副作用，大大改善抗癌药物的毒性大、无选择性、溶解度小等缺点。

为了进一步提高纳米胶束药物对于肿瘤组织的靶向选择性，在亲水性peg上偶联一个具有主动靶向作用的小分子是非常重要的策略之一。因此合成聚乙二醇端功能化修饰的两亲性嵌段共聚物对于制备具有靶向性的纳米胶束药物非常重要。

该类聚有端基修饰的两亲性嵌段共聚物通常由具有亲水性的端基peg和亲酯性的聚丙交酯、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成。该种高分子化合物主要合成方法是将单端修饰的聚乙二醇与脂肪族环状脂类单体进行开环反应得到端基修饰的两亲性嵌段共聚物。但是此法所需要的单端基修饰的聚乙二醇需要先分离纯化，其纯化操作较为繁琐且需要大量时间。因此，该类端基修饰的两亲性嵌段共聚物市售价格较为昂贵，在nanosoftpolymers公司给出的单羧基聚乙二醇(分子量2000)-聚丙交酯(分子量2000)市售价格为1200美元/g。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种简便高效的基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物及其制备方法，本发明的制备方法以聚乙二醇为主要原料，与官能团小分子(端基修饰剂)发生反应进行端基修饰，得到单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物(标记为x-peg-oh/x-peg-x)。再将这种混合物x-peg-oh/x-peg-x与丙交酯(lacticacid，la)、己内酯(caprolactone，cl)、丙交酯或羟基乙酸(lacticandglycolicacid，la，ga)等脂肪族环状酯类单体，通过开环聚合制得两亲性嵌段共聚物(x-peg-pla/pcl/plga)和未参与聚合反应的双端基修饰的聚乙二醇(x-peg-x)。再进一步纯化，得到较为纯净的单端基修饰两亲性嵌段共聚物(x-peg-pla/pcl/plga)，具体过程如下式：

所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物，其特征在于其结构为式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅲ)中的一种：

式(ⅰ)、式(ⅱ)或式(ⅲ)中：

x是端基官能团，选自下列之一：

a＝2～912的整数，b＝1～556的整数，c＝1～352的整数，d＝1～670的整数。

所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)制备单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物：

将聚乙二醇、添加剂溶于溶剂a中搅拌溶解，得到溶液a；

将端基修饰剂溶于溶剂b中，得到溶液b；其中所述端基修饰剂为丁二酸酐、对甲苯磺酰氯、叠氮化钠、2-溴-异丁酰溴、3-溴-丙酸、氯丙烯、丙烯酸、4-戊炔酸、丁醛酸、硫氢化钠、硫代乙酸、苯甲酸、3-马来酰亚胺-丙酸或硫辛酸；

在氮气保护下，将溶液b滴加到溶液a中，在0-90℃条件下反应12-72小时；反应结束后，反应液经二氯甲烷-水混合液萃取、分液，有机相浓缩，所得浓缩液再经冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥，得到单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物；

2)制备端基修饰的两亲性嵌段共聚物：在氮气保护下，将步骤1)所得单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物与脂肪族环状酯类单体溶于甲苯中，并在100-150℃下回流反应0.3-1h，然后加入辛酸亚锡催化剂并在110-150℃条件下继续反应3-9小时；反应结束后冷却至室温，反应液经二氯甲烷-水混合液萃取、分液，有机相浓缩，浓缩物用二氯甲烷复溶形成澄清溶液，加入正己烷搅拌形成浑浊沉淀后，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液，所得下层油状物进行真空干燥，得到单端基修饰的两亲性嵌段共聚物和双端基修饰的聚乙二醇组成的混合物；

3)纯化端基修饰的两亲性嵌段共聚物：步骤2)所得单端基修饰的两亲性嵌段共聚物和双端基修饰的聚乙二醇组成的混合物，先用乙醇洗涤除去其中的双端基修饰的聚乙二醇后，再经正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥，即得到单端基修饰的两亲性嵌段共聚物。

所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于步骤1)中，溶剂a或溶剂b为二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈中的一种或两种以上混合物；聚乙二醇与端基修饰剂的投料摩尔比为1:1.0～5。

所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述端基修饰剂为丁二酸酐，所述添加剂由4-二甲氨基吡啶与吡啶按3～5:1的质量比混合而成，添加剂与聚乙二醇的投料质量比为0.002～0.003:1；。

所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述端基修饰剂为对甲苯磺酰氯或2-溴异丁酰溴，所述添加剂为4-二甲氨基吡啶，添加剂与聚乙二醇的投料质量比为0.007～0.009:1。

所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述端基修饰剂为氯丙烯，所述添加剂为氢氧化钠与四丁基溴化铵按2～3:1的质量比混合而成，添加剂与聚乙二醇的投料质量比为0.08～0.09:1。

所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述端基修饰剂为4-戊炔酸或丙炔酸，所述添加剂为4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与三乙胺按0.04～0.08:1.2～1.6:1的质量比混合而成，添加剂与聚乙二醇的投料质量比为0.3～0.8:1。

所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述脂肪族环状酯类单体为丙交酯、己内酯、乙交酯中的至少一种；步骤1)所得单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物与脂肪族环状酯类单体的投料质量比为1:0.9～1.2；所述脂肪族环状酯类单体与辛酸亚锡的投料摩尔比为1.0～1.2：0.1。

所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于步骤3)纯化端基修饰的两亲性嵌段共聚物的具体过程为：将所得单端基修饰的两亲性嵌段共聚物和双端基修饰的聚乙二醇组成的混合物加入到无水乙醇中并沉降在无水乙醇底部，形成混合液c；对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，将下层熔融液加入到正己烷中并析出固体，分离出析出的固体并进行真空干燥，即得单端基修饰的两亲性嵌段共聚物。

本发明取得的有益效果是：

现有技术制备聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物时，通常需先通过复杂的过柱分离纯化得到单端基取代聚乙二醇，再进行下一步反应，其分离过程操作繁琐且需要大量时间，成本较高。本发明制备基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物，不需要先得到纯的单端基取代聚乙二醇，直接反应得到单端基修饰的两亲性嵌段共聚物，通过更简单的洗涤方法得到纯的单端基修饰的两亲性嵌段共聚物，操作简便，节约时间和经济成本，绿色环保。

附图说明

图1是实施例1步骤(1)制得的单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物的¹h-nmr图谱。

图2是实施例1步骤(2)制得的单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物的¹h-nmr图谱。

图3是实施例1步骤(2)制得的单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物的gpc图谱。

图4是实施例1步骤(3)提纯得到的单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的¹h-nmr图谱。

图5是实施例1步骤(3)提纯得到的单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的gpc图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1单羧基的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

(1)羧基聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入20g聚乙二醇(平均分子量2000)，0.14g4-二甲氨基吡啶，3.26ml吡啶、200ml二氯甲烷，温度维持40℃下搅拌溶解，得到溶液a；

1.55g丁二酸酐用100ml二氯甲烷溶解，得到溶液b；

氮气保护下，将溶液b逐滴滴加到溶液a中(滴加温度维持在40℃)。滴加完毕后，于40℃下反应24h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h得到白色疏松块状物，即单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物，其¹h-nmr谱图如图1所示。根据图1结果可以分析出，每1个peg两端的-oh平均被1.3个丁二酸酐取代。

(2)羧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

氮气保护下，在100ml两口圆底烧瓶中，加入5g步骤(1)所得单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物、5g丙交酯单体及50ml甲苯，搅拌，135℃下回流反应0.5h。然后从反应液中分出30ml甲苯，温度降至125℃，加入0.45g辛酸亚锡作为催化剂，反应4.5h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入60ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。

所得浓缩液再用20ml二氯甲烷溶解，搅拌形成澄清透明状溶液，逐滴滴加正己烷至溶液略显浑浊后，停止滴加正己烷。继续搅拌至浑浊消失后继续滴加正己烷，如此反复至浑浊不再消失，总计滴加正己烷100ml，搅拌10分钟，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液移去上层浑浊液，得到下层油状物进行真空干燥24h，得到油状产物，即单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物，其¹h-nmr谱图和gpc谱图分别如图2、图3所示。从图2结果可以分析出，该单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物中pla(聚乳酸)相对分子量为1800。从图3结果可以分析出，该混合物中有部分分子量较小物质，即为双羧基端的peg(双羧基修饰的聚乙二醇)。

(3)单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的纯化

在100ml单口瓶中，加入5g步骤(2)所得单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物、50ml无水乙醇，无水乙醇底部沉降有固体物，形成混合液c。于40℃下，对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，移去上清液，再次加入50ml无水乙醇，重复此步骤3次，得到下层熔融液，用1倍体积的正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h，得到白色块状物4.63g，即单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(提纯得率92.6％，纯度约95.2％)，其¹h-nmr谱图和gpc谱图分别如图4、图5所示。

从图4结果可以分析，该单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物中pla(聚乳酸)相对分子量为2600。相较于未纯化前，pla相对分子质量增加，表明peg部分明确减少，即双羧基端的peg被洗去。

图5曲线较为平滑，从图5可以看出相对分子质量mn增大，多分散系数pdi减小，表明分子量较小的物质已被除去。且该图5谱图比例符合单羧基peg-pla，表明经过该法纯化后产物纯度较高。

以步骤(1)的聚乙二醇原料计算，最终制得的单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物总收率约58.3％。

实施例2单羧基的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物的制备

(1)羧基聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入20g聚乙二醇(平均分子量2000)，0.14g4-二甲氨基吡啶，3.26ml吡啶、200ml二氯甲烷，温度维持40℃下搅拌溶解，得到溶液a；

1.55g丁二酸酐用100ml二氯甲烷溶解，得到溶液b；

氮气保护下，将溶液b逐滴滴加到溶液a中(滴加温度维持在40℃)。滴加完毕后，于40℃下反应24h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h后得到白色疏松块状物，即单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物。

(2)羧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物的制备

氮气保护下，在100ml两口圆底烧瓶中，加入5g步骤(1)所得单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物、5g己内酯单体及50ml甲苯，搅拌，135℃下回流反应0.5h。然后从反应液中分出30ml甲苯后，温度降至125℃，加入0.45g辛酸亚锡作为催化剂，反应7h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入60ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。

所得浓缩液再用20ml二氯甲烷溶解，搅拌形成澄清透明状溶液，逐滴滴加正己烷至溶液略显浑浊后，停止滴加正己烷。继续搅拌至浑浊消失后继续滴加正己烷，如此反复至浑浊不再消失，总计滴加正己烷100ml，搅拌10分钟，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液移去上层浑浊液，得到下层油状物进行真空干燥24h，得到油状产物，即单羧基修饰的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物。

(3)单羧基修饰的聚乙二醇-聚己内酯的纯化

在100ml单口瓶中，加入5g步骤(2)所得单羧基修饰的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物、50ml无水乙醇，无水乙醇底部沉降有固体物，形成混合液c。于40℃下，对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，移去上清液，再次加入50ml无水乙醇，重复此步骤3次，得到下层熔融液，用1倍体积的正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h，得到白色块状物4.42g，即单羧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，提纯得率88.4％，纯度约94.6％。

以步骤(1)的聚乙二醇计算，最终制得的单羧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物总收率约55.6％。

实施例3单羧基的聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物的制备

(1)羧基聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入20g聚乙二醇(平均分子量2000)，0.14g4-二甲氨基吡啶，3.26ml吡啶、200ml二氯甲烷，温度维持40℃下搅拌溶解，得到溶液a；

1.55g丁二酸酐用100ml二氯甲烷溶解，得到溶液b；

氮气保护下，将溶液b逐滴滴加到溶液a中(滴加温度维持在40℃)。滴加完毕后，于40℃下反应24h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h后得到白色疏松块状物，即单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物。

(2)羧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物的制备

氮气保护下，在100ml两口圆底烧瓶中，加入5g步骤(1)所得单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物、3.94g丙交酯单体、1.06乙交酯单体及50ml甲苯，搅拌，135℃下回流反应0.5h。然后从反应液中分出30ml甲苯，温度降至125℃，加入0.45g辛酸亚锡作为催化剂，反应6h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入60ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。

所得浓缩液再用20ml二氯甲烷溶解，搅拌形成澄清透明状溶液，逐滴滴加正己烷至溶液略显浑浊后，停止滴加正己烷。继续搅拌至浑浊消失后继续滴加正己烷，如此反复至浑浊不再消失，总计滴加正己烷100ml，搅拌10分钟，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液移去上层浑浊液，得到下层油状物进行真空干燥24h，得到油状产物，即单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物。

(3)单羧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物的纯化

在100ml单口瓶中，加入5g步骤(2)所得单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物、50ml无水乙醇，无水乙醇底部沉降有固体物，形成混合液c。于40℃下，对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，移去上清液，再次加入50ml无水乙醇，重复此步骤3次，得到下层熔融液，用1倍体积的正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h，得到白色块状物4.54g，即单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物，其提纯得率90.8％，纯度约93.8％。

以步骤(1)的聚乙二醇计算，最终制得的单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物总收率约53.4％。

实施例4单羧基的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

(1)羧基聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入20g聚乙二醇(平均分子量4000)，0.07g4-二甲氨基吡啶，1.63ml吡啶、200ml二氯甲烷，温度维持40℃下搅拌溶解，得到溶液a；

0.78g丁二酸酐用100ml二氯甲烷溶解，得到溶液b；

氮气保护下，将溶液b逐滴滴加到溶液a中(滴加温度维持在40℃)。滴加完毕后，于40℃下反应48h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h后得到白色疏松块状物，即单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物。

(2)羧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

氮气保护下，在100ml两口圆底烧瓶中，加入5g步骤(1)所得单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物、5g丙交酯单体及50ml甲苯，搅拌，135℃下回流反应0.5h。然后从反应液中分出30ml甲苯后，温度降至125℃，加入0.45g辛酸亚锡作为催化剂，反应4.5h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入60ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。

所得浓缩液再用20ml二氯甲烷溶解，搅拌形成澄清透明状溶液，逐滴滴加正己烷至溶液略显浑浊后，停止滴加正己烷。继续搅拌至浑浊消失后继续滴加正己烷，如此反复至浑浊不再消失，总计滴加正己烷100ml，搅拌10分钟，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液移去上层浑浊液，得到下层油状物进行真空干燥24h，得到油状产物，即单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物。

(3)单羧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的纯化

在100ml单口瓶中，加入5g步骤(2)所得单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物、50ml无水乙醇，无水乙醇底部沉降有固体物，形成混合液c。于50℃下，对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，移去上清液，再次加入50ml无水乙醇，重复此步骤3次，得到下层熔融液，用1倍体积的正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h，得到白色块状物4.42g，即单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，其提纯得率88.4％，纯度约94.1％。

以步骤(1)的聚乙二醇计算，最终制得的单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物总收率约52.1％。

实施例5单羧基的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

(1)羧基聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入20g聚乙二醇(平均分子量8000)，0.04g4-二甲氨基吡啶，0.82ml吡啶、200ml二氯甲烷，温度维持40℃下搅拌溶解，得到溶液a；

0.39g丁二酸酐用100ml二氯甲烷溶解，得到溶液b；

氮气保护下，将溶液b逐滴滴加到溶液a中(滴加温度维持在40℃)。滴加完毕后，于40℃下反应72h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h后得到白色疏松块状物，即单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物。

(2)羧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

氮气保护下，在100ml两口圆底烧瓶中，加入5g步骤(1)所得单羧基取代的聚乙二醇和双羧基取代的聚乙二醇混合物、5g丙交酯单体及50ml甲苯，搅拌，135℃下回流反应0.5h。然后从反应液中分出30ml甲苯，温度降至125℃，加入0.45g辛酸亚锡作为催化剂，反应4.5h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入60ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。

所得浓缩液再用20ml二氯甲烷溶解，搅拌形成澄清透明状溶液，逐滴滴加正己烷至溶液略显浑浊后，停止滴加正己烷。继续搅拌至浑浊消失后继续滴加正己烷，如此反复至浑浊不再消失，总计滴加正己烷100ml，搅拌10分钟，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液移去上层浑浊液，得到下层油状物进行真空干燥24h，得到油状产物，即单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物。

(3)单羧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的纯化

在100ml单口瓶中，加入5g步骤(2)所得单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双羧基修饰的聚乙二醇混合物、50ml无水乙醇，无水乙醇底部沉降有固体物，形成混合液c。于70℃下，对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，移去上清液，再次加入50ml无水乙醇，重复此步骤3次，得到下层熔融液，用1倍体积的正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h，得到白色块状物4.38g，即单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，其提纯得率87.6％，纯度约93.8％。

以步骤(1)的聚乙二醇计算，最终制得的单羧基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物总收率约50.1％。

实施例6单叠氮基的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

(1)对甲苯磺酰氯聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入20g聚乙二醇(平均分子量2000)，0.16g4-二甲氨基吡啶，200ml二氯甲烷，冰水浴条件下搅拌，得到溶液a；

2.44g对甲苯磺酰氯用100ml二氯甲烷溶解，得到溶液b；

氮气保护下，将溶液b逐滴滴加到溶液a中(冰水浴条件下)。滴加完毕后，于10℃下反应24h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h后得到白色疏松块状物，即单对甲苯磺酰氯取代的聚乙二醇和双对甲苯磺酰氯取代的聚乙二醇混合物。

(2)叠氮聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入10g步骤(1)所得的单对甲苯磺酰氯取代的聚乙二醇和双对甲苯磺酰氯取代的聚乙二醇混合物，0.35g叠氮化钠，100ml丙酮，搅拌，60℃反应24h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h后得到白色疏松块状物，即单叠氮基取代的聚乙二醇和双叠氮基取代的聚乙二醇混合物。

(3)叠氮聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

氮气保护下，在100ml两口圆底烧瓶中，加入5g步骤(2)所得单叠氮基取代的聚乙二醇和双叠氮基取代的聚乙二醇混合物、5g丙交酯单体及50ml甲苯，搅拌，135℃下回流反应0.5h。然后从反应液中分出30ml甲苯后，温度降至125℃，加入0.45g辛酸亚锡作为催化剂，反应4.5h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入60ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。

所得浓缩液再用20ml二氯甲烷溶解，搅拌形成澄清透明状溶液，逐滴滴加正己烷至溶液略显浑浊后，停止滴加正己烷。继续搅拌至浑浊消失后继续滴加正己烷，如此反复至浑浊不再消失，总计滴加正己烷100ml，搅拌10分钟，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液移去上层浑浊液，得到下层油状物进行真空干燥24h，得到油状产物，即叠氮修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双叠氮修饰的聚乙二醇混合物。

(4)单叠氮聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的纯化

在100ml单口瓶中，加入5g步骤(3)所得叠氮修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双叠氮修饰的聚乙二醇混合物、50ml无水乙醇，无水乙醇底部沉降有固体物，形成混合液c。于40℃下，对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，移去上清液，再次加入50ml无水乙醇，重复此步骤3次，得到下层熔融液，用1倍体积的正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h，得到白色块状物4.58g，即单叠氮修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，其提纯得率91.6％，纯度约94.5％。

以步骤(1)的聚乙二醇计算，最终制得的单叠氮修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物总收率约51.2％。

实施例7单丙烯基的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

(1)丙烯基聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入20g聚乙二醇(平均分子量2000)，1.20g氢氧化钠、0.48g四丁基溴化铵，200ml四氢呋喃，温度维持70℃下搅拌溶解，得到溶液a；

1.91g氯丙烯用20ml四氢呋喃溶解，得到溶液b；

氮气保护下，将溶液b逐滴滴加到溶液a中(滴加温度维持在70℃)。滴加完毕后，于70℃下反应24h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h后得到白色疏松块状物，即单氯丙烯取代的聚乙二醇和双氯丙烯取代的聚乙二醇混合物。

(2)丙烯基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

氮气保护下，在100ml两口圆底烧瓶中，加入5g步骤(1)所得单氯丙烯取代的聚乙二醇和双氯丙烯取代的聚乙二醇混合物、5g丙交酯单体，50ml甲苯，搅拌，135℃下回流反应0.5h。然后从反应液中分出30ml甲苯后，温度降至125℃，加入0.45g辛酸亚锡作为催化剂，反应4.5h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入60ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。

所得浓缩液再用20ml二氯甲烷溶解，搅拌形成澄清透明状溶液，逐滴滴加正己烷至溶液略显浑浊后，停止滴加正己烷。继续搅拌至浑浊消失后继续滴加正己烷，如此反复至浑浊不再消失，总计滴加正己烷100ml，搅拌10分钟，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液移去上层浑浊液，得到下层油状物进行真空干燥24h，得到油状产物，即丙烯修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双丙烯修饰的聚乙二醇混合物。

(3)单丙烯基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的纯化

在100ml单口瓶中，加入5g步骤(2)所得丙烯修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双丙烯修饰的聚乙二醇混合物、50ml无水乙醇，无水乙醇底部沉降有固体物，形成混合液c。于40℃下，对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，移去上清液，再次加入50ml无水乙醇，重复此步骤3次，得到下层熔融液，用1倍体积的正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h，得到白色块状物4.53g，即单丙烯基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，其提纯得率90.6％，纯度约94.0％。

以步骤(1)的聚乙二醇计算，最终制得的单丙烯基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物总收率约54.8％。

实施例8单2-溴异丁酰基的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

(1)2-溴异丁酰基聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入20g聚乙二醇(平均分子量2000)，0.15g4-二甲氨基吡啶，200ml二氯甲烷，冰水浴下搅拌，得到溶液a；

4.60g2-溴异丁酰溴用20ml二氯甲烷溶解，得到溶液b；氮气保护下，将溶液b逐滴滴加到溶液a中(冰水浴下)。滴加完毕后，移去冰水浴，室温反应24h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h后得到白色疏松块状物，即单2-溴异丁酰基取代的聚乙二醇和双2-溴异丁酰溴基取代的聚乙二醇混合物。

(2)2-溴异丁酰基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

氮气保护下，在100ml两口圆底烧瓶中，加入5g步骤(1)所得单2-溴异丁酰基取代的聚乙二醇和双2-溴异丁酰溴基取代的聚乙二醇混合物、5g丙交酯单体，50ml甲苯，搅拌，135℃下回流反应0.5h。然后从反应液中分出30ml甲苯后，温度降至125℃，加入0.45g辛酸亚锡作为催化剂，反应4.5h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入60ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。

所得浓缩液再用20ml二氯甲烷溶解，搅拌形成澄清透明状溶液，逐滴滴加正己烷至溶液略显浑浊后，停止滴加正己烷。继续搅拌至浑浊消失后继续滴加正己烷，如此反复至浑浊不再消失，总计滴加正己烷100ml，搅拌10分钟，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液移去上层浑浊液，得到下层油状物进行真空干燥24h，得到油状产物，即单2-溴异丁酰基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双2-溴异丁酰溴基修饰的聚乙二醇混合物。

(3)单2-溴异丁酰基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的纯化

在100ml单口瓶中，加入5g步骤(2)所得单2-溴异丁酰基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双2-溴异丁酰溴基修饰的聚乙二醇混合物、50ml无水乙醇，无水乙醇底部沉降有固体物，形成混合液c。于40℃下，对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，移去上清液，再次加入50ml无水乙醇，重复此步骤3次，得到下层熔融液，用1倍体积的正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h，得到白色块状物4.48g，即单2-溴异丁酰基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，其提纯得率89.6％，纯度约94.3％。

以步骤(1)的聚乙二醇计算，最终制得的单2-溴异丁酰基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物总收率约54.2％。

实施例9单4-戊炔基的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

(1)4-戊炔基聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入20g聚乙二醇(平均分子量2000)，0.24g4-二甲氨基吡啶、5.75g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，5.56ml三乙胺、200ml二氯甲烷，温度维持40℃下搅拌溶解，得到溶液a；

2.45g4-戊炔酸用20ml二氯甲烷溶解，得到溶液b；

氮气保护下，将溶液b逐滴滴加到溶液a中(滴加温度维持在40℃)。滴加完毕后，于40℃下反应24h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h后得到白色疏松块状物，即单4-戊炔基取代的聚乙二醇和双4-戊炔基取代的聚乙二醇混合物。

(2)4-戊炔基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

氮气保护下，在100ml两口圆底烧瓶中，加入5g步骤(1)所得单4-戊炔基取代的聚乙二醇和双4-戊炔基取代的聚乙二醇混合物、5g丙交酯单体及50ml甲苯，搅拌，135℃下回流反应0.5h。然后从反应液中分出30ml甲苯后，温度降至125℃，加入0.45g辛酸亚锡作为催化剂，反应4.5h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入60ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。

所得浓缩液再用20ml二氯甲烷溶解，搅拌形成澄清透明状溶液，逐滴滴加正己烷至溶液略显浑浊后，停止滴加正己烷。继续搅拌至浑浊消失后继续滴加正己烷，如此反复至浑浊不再消失，总计滴加正己烷100ml，搅拌10分钟，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液移去上层浑浊液，得到下层油状物进行真空干燥24h，得到油状产物，即单4-戊炔基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双4-戊炔基修饰的聚乙二醇混合物。

(3)单4-戊炔基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的纯化

在100ml单口瓶中，加入5g步骤(2)所得单4-戊炔基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双4-戊炔基修饰的聚乙二醇混合物、50ml无水乙醇，无水乙醇底部沉降有固体物，形成混合液c。于40℃下，对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，移去上清液，再次加入50ml无水乙醇，重复此步骤3次，得到下层熔融液，用1倍体积的正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中析出的固体沉淀物后进行真空干燥24h，得到白色块状物4.36g，即单4-戊炔基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，其提纯得率87.2％，纯度约93.2％。

以步骤(1)的聚乙二醇计算，最终制得的单4-戊炔基修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物总收率约52.2％。

实施例10单丙烯基的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

(1)丙烯基聚乙二醇的制备

氮气保护下，在500ml两口圆底烧瓶中，加入20g聚乙二醇(平均分子量2000)，0.24g4-二甲氨基吡啶、5.75g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.44g对苯二酚，5.56ml三乙胺、200ml二氯甲烷，温度维持40℃下搅拌溶解，得到溶液a；

2.88g丙烯酸用20ml二氯甲烷溶解，得到溶液b；

氮气保护下，将溶液b逐滴滴加到溶液a中(滴加温度维持在40℃)。滴加完毕后，于40℃下反应72h。反应结束后，向反应液中加入80ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。浓缩液用10倍体积的冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h后得到白色疏松块状物，即单丙烯基取代的聚乙二醇和双丙烯基取代的聚乙二醇混合物。

(2)丙烯基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的制备

氮气保护下，在100ml两口圆底烧瓶中，加入5g步骤(1)所得单丙烯基取代的聚乙二醇和双丙烯基取代的聚乙二醇混合物、5g丙交酯单体及50ml甲苯，搅拌，135℃下回流反应0.5h。然后从反应液中分出30ml甲苯，温度降至125℃，加入0.45g辛酸亚锡作为催化剂，反应4.5h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入60ml二氯甲烷溶解，加入水萃取3次(每次萃取用水15ml)后，再用质量分数5％的稀盐酸萃取3次(每次萃取的稀盐酸用量为10ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤，减压旋蒸得到浓缩液。

所得浓缩液再用20ml二氯甲烷溶解，搅拌形成澄清透明状溶液，逐滴滴加正己烷至溶液略显浑浊后，停止滴加正己烷。继续搅拌至浑浊消失后继续滴加正己烷，如此反复至浑浊不再消失，总计滴加正己烷100ml，搅拌10分钟，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液移去上层浑浊液，得到下层油状物进行真空干燥24h，得到油状产物，即单丙炔修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双丙炔修饰的聚乙二醇混合物。

(3)单丙烯基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的纯化

在100ml单口瓶中，加入5g步骤(2)所得单烯炔修饰的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和未反应的双烯炔修饰的聚乙二醇混合物、50ml无水乙醇，无水乙醇底部沉降有固体物，形成混合液c。于40℃下，对混合液c进行加热直至混合液c底部的固态物呈熔融状态，分层为下层熔融液和上层清液，移去上清液，再次加入50ml无水乙醇，重复此步骤3次，得到下层熔融液，用1倍体积的正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥24h，得到白色块状物4.44g，即单丙烯基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，其提纯得率88.8％，纯度约93.8％。

以步骤(1)的聚乙二醇计算，最终制得的单丙烯基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物总收率约50.4％。

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。