一种异喹啉酮类衍生物的制备方法与流程

本发明涉及一种合成一类新型含内酰胺类化合物的制备方法，尤其涉及一种多取代喹啉酮类衍生物的制备方法。
背景技术：
：异喹啉酮结构骨架是有机化学中一类重要的结构单元，而且其衍生物种类繁多，其母核结构广泛存在于天然产物、天然植物生物碱中，并且具有很好的生物活性(j.nat.prod.1997，60，108；j.med.chem.2006，49，6451；j.med.chem.2004，47，5651.)，例如消炎杀菌(tetrahedronlett.1998，39，3099.)、抗肿瘤(j.am.chem.soc.2011，133，14952.)、舒张血管(chin.j.org.chem.2015，35，1112.)和降血压等作用。因此，关于异喹啉酮类衍生物的合成方法研究吸引了众多化学家的关注。传统的构建异喹啉酮类衍生物的方法包括以下几种：一是利用异香豆素氨化构建异喹啉酮，该反应需要预先制备的异香豆素作为反应底物，碳酸铵或者伯胺为氨源，在乙酸中回流得到对应的异喹啉酮衍生物(chem.pharm.bull.1983，31，1277.)；二是利用双锂化反应构建异喹啉酮，该反应以邻甲基苯甲酰胺为底物，利用仲丁基锂对酰胺和甲基攫氢，然后碳负对n，n-二甲基甲酰胺加成，最后用盐酸脱去一分子水构建异喹啉酮(j.org.chem.1992，57，2700.)，反应中使用两种锂试剂具有一定的危险性；还有一种方法是利用2-溴甲基苯甲腈在三乙胺作碱的条件下，与邻苯二甲酸酐缩合构建异喹啉酮骨架，但是该方法只适用于强缺电子底物，使反应受限，且反应效率不高(org.lett.2005，7，1753.)。综上可知，传统构建方法普遍存在底物受限，反应条件苛刻的问题，例如强酸、强碱或低温等。随着近十几年来过渡金属催化的发展，给异喹啉酮衍生物的合成提供了很多新的合成思路。一种是利用c-h键活化策略构建异喹啉酮衍生物，但是该方法需要加入大量氧化剂，且需要高温。而另一种方法是利用邻炔基苯甲酰胺来构建，但由于化学选择性的影响，使得产物常常是两种甚至两种以上的混合物。因此急需发展一种高效且可控的方法来构建异喹啉酮类化合物。技术实现要素：本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种异喹啉酮类衍生物的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种异喹啉酮类衍生物的制备方法，该方法包括：按照1:0.1-1.5的摩尔比称取8-炔基-1-芳酰萘胺类化合物和催化剂，将它们置于反应容器中，然后在反应容器中加入溶剂至8-炔基-1-芳酰萘胺类化合物完全溶解；将反应容器置于80-150℃下搅拌反应0-36小时，经过后处理即得产物多取代异喹啉酮类化合物。进一步地，所述8-炔基-1-芳酰萘胺类化合物为8-取代芳烃乙炔基-1-芳酰萘胺类化合物、8-杂环乙炔基-1-芳酰萘胺类化合物或8-烷烃乙炔基-1-芳酰萘胺类化合物；溶剂采用非质子性溶剂。进一步地，所述非质子性溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜。进一步地，所述非质子性溶剂优选为n，n-二甲基甲酰胺。进一步地，所述催化剂为ag2o、agoac、agno3、agtfa、agotf、cu(oac)2·h2o、cu(oac)2、cu(acac)2、cubr2、cuso4、cucn、cuf2、cuotf、cu(otf)2、cu(no3)2·3h2o、cucl2·2h2o、cui、cubr、cucl、cu2o、pd(oac)2、pd(otf)2和pdcl2中的一种或多种。进一步地，所述催化剂优选为cucn。进一步地，所述反应温度为80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。优选的，所述反应温度为120℃。进一步地，所述8-炔基-1-芳酰萘胺类化合物和催化剂的摩尔比优选为1.0:0.2。本发明的有益效果是：本发明采用“一锅法”合成多取代异喹啉酮类衍生物，该反应操作方法容易，反应条件简单，反应原料易得，反应选择性好，产率优良，底物普适性良好，使用催化量的cucn为催化剂，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，还适用于工业化生产。而且该反应减少了中间体分离纯化的工艺，本发明以8-炔基-1-芳酰萘胺类化合物为起始原料，以cucn为催化剂；反应原料简单易得，为多取代异喹啉酮类衍生物的活性筛选提供了很好的方法，而且多取代异喹啉酮类衍生物还具有良好的荧光性能，为寻找新型荧光分子提供了帮助。进一步的，可以将多取代异喹啉酮类衍生物转化为更多有生物活性的分子。具体实施方式多取代异喹啉酮类衍生物结构如下所示：其中：r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝ph，r5＝h，r6＝h；r1＝me，r2＝h，r3＝h，r4＝ph，r5＝h，r6＝h；r1＝cl，r2＝h，r3＝h，r4＝ph，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝p-chlorophenyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝p-fluorophenyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝m-fluorophenyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝m-methylphenyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝m-chlorophenyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝o-methylphenyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝o-chlorophenyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝o-methoxyphenyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝p-methylphenyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝p-ethylphenyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝1-naphthyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝2-thienyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝3-thienyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝n-butyl，r5＝h，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝p-chlorophenyl，r5＝br，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝p-chlorophenyl，r5＝no2，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝p-chlorophenyl，r5＝nh2，r6＝h；r1＝h，r2＝h，r3＝h，r4＝p-chlorophenyl，r5＝ch2，r6＝ch2.本发明的合成方法是采用“一锅法”的合成方式，具体为：按照1:0.1-1.5的摩尔比称取8-炔基-1-芳酰萘胺类化合物和催化剂，将它们置于反应容器中，然后在反应容器中加入溶剂1-10毫升至8-炔基-1-芳酰萘胺类化合物完全溶解；将反应容器置于80-150℃下搅拌反应0-36小时，反应结束后冷却至室温，将反应液转移至分液漏斗，加入10-100毫升水，用10-50毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物多取代异喹啉酮类化合物。本合成方法中，8-炔基-1-芳酰萘胺类化合物为8-取代芳烃乙炔基-1-芳酰萘胺类化合物、8-杂环乙炔基-1-芳酰萘胺类化合物或8-烷烃乙炔基-1-芳酰萘胺类化合物。溶剂可以采用非质子性溶剂，如乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜中的一种或多种。其中最好的为n，n-二甲基甲酰胺。催化剂为ag2o、agoac、agno3、agtfa、agotf、cu(oac)2·h2o、cu(oac)2、cu(acac)2、cubr2、cuso4、cucn、cuf2、cuotf、cu(otf)2、cu(no3)2·3h2o、cucl2·2h2o、cui、cubr、cucl、cu2o、pd(oac)2、pd(otf)2和pdcl2中的一种或多种，其中最好的催化剂为cucn。所述反应温度为80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃，其中最好的反应温度为120℃。8-炔基-1-芳酰萘胺类化合物和催化剂的摩尔比优选为1.0:0.2。附图说明图1为本发明实施例7得到产物的液体荧光光谱图；图2为本发明实施例7得到产物在自然光(左)和紫外光(365nm，右)下的拍摄图片。下面通过具体的实施例子进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施范例之中。表一给出了实施例1-7中异喹啉酮类化合物的结构。表1多取代异喹啉酮类衍生物实施例1-7实施例r1r2r3r41hp-chlorophenylhh2hphhh3mephhh4hp-methylphenylhh5hm-chlorophenylhh6hp-chlorophenylch2ch27h2-thienylhh实施例1室温下在圆底烧瓶中依次加入n-苯甲酰基-8-对氯苯乙炔基萘胺(0.1mmol)，cucn(0.02mmol)和n，n-二甲基甲酰胺(2ml)，之后在120℃下搅拌反应直至n-苯甲酰基-8-对氯苯乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移至分液漏斗，加入20毫升水，用10毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂；经硅胶(300-400目青岛海洋硅胶粉)柱色谱分离，减压蒸馏，产率为84％，鉴定结果为：yellowsolid，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.67(d，j＝7.8hz，1h)，8.53(d，j＝6.0hz，1h)，7.80(d，j＝8.1hz，1h)，7.75–7.59(m，5h)，7.58–7.52(m，1h)，7.50–7.36(m，3h)，7.27(d，j＝8.1hz，1h)，6.61(d，j＝7.1hz，1h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ160.33，137.99，136.75，136.13，134.85，133.43，132.50，132.03，130.25，130.20，129.57，129.18，128.56，128.21，127.20，127.14，126.65，125.62，125.43，122.47，121.28，116.85，113.64；ir(neat)3131，1658，1401，763cm-1；hrms(esi-tof)calcdforc25h15clno(m+h):380.0842，found380.0838.实施例2室温下在圆底烧瓶中依次加入n-苯甲酰基-8-苯乙炔基萘胺(0.5mmol)，cucl(0.2mmol)和n，n-二甲基乙酰胺(3ml)，之后在130℃下搅拌反应直至n-苯甲酰基-8-苯乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移至分液漏斗，加入50毫升水，用20毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂；经硅胶(300-400目青岛海洋硅胶粉)柱色谱分离，减压蒸馏，产率为81％，鉴定结果为：yellowsolid，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.69(d，j＝7.8hz，1h)，8.59–8.46(m，1h)，7.77(d，j＝8.1hz，1h)，7.72–7.61(m，5h)，7.60(d，j＝9.1hz，1h)，7.58–7.52(m，1h)，7.48(d，j＝7.5hz，2h)，7.40–7.28(m，2h)，6.52(d，j＝7.3hz，1h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ160.32，138.03，137.00，135.97，134.93，132.33，131.97，130.43，130.12，129.85，129.78，129.02，128.72，128.49，128.06，127.00，126.30，125.73，125.62，122.28，121.26，118.25，113.45；ir(neat)3128，1654，1401，765cm-1；hrms(esi-tof)calcdforc25h16no(m+h):346.1232，found346.1235.实施例3室温下在圆底烧瓶中依次加入n-对甲基苯甲酰基-8-苯乙炔基萘胺(0.2mmol)，agotf(0.1mmol)和二甲亚砜(4ml)，之后在80℃下搅拌反应直至n-对甲基苯甲酰基-8-苯乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移至分液漏斗，加入30毫升水，用15毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂；经硅胶(300-400目青岛海洋硅胶粉)柱色谱分离，减压蒸馏，产率为62％，鉴定结果为：yellowsolid，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.63–8.49(m，2h)，7.76(d，j＝8.2hz，1h)，7.72–7.60(m，5h)，7.52–7.44(m，2h)，7.43–7.31(m，2h)，7.07(s，1h)，6.46(d，j＝7.3hz，1h)，2.40(s，3h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ170.30，143.13，138.16，137.15，136.10，135.07，130.44，130.17，129.96，129.94，129.88，129.10，128.68，128.51，128.11，127.23，126.26，125.57，123.49，122.21，121.23，118.27，113.40，22.01；ir(neat)3133，1657，1401，761cm-1；hrms(esi-tof)calcdforc26h18no(m+h):360.1388，found360.1389.实施例4室温下在圆底烧瓶中依次加入n-苯甲酰基-8-对甲基苯乙炔基萘胺(0.3mmol)，cui(0.1mmol)和n，n-二甲基甲酰胺(5ml)，之后在100℃下搅拌反应直至n-苯甲酰基-8-对甲基苯乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移至分液漏斗，加入50毫升水，用20毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂；经硅胶(300-400目青岛海洋硅胶粉)柱色谱分离，减压蒸馏，产率为56％，鉴定结果为：yellowsolid，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.68(d，j＝7.7hz，1h)，8.59–8.48(m，1h)，7.77(d，j＝8.1hz，1h)，7.69–7.63(m，2h)，7.62(d，j＝7.6hz，1h)，7.61–7.54(m，1h)，7.46(d，j＝7.6hz，2h)，7.41–7.30(m，4h)，6.60(d，j＝7.2hz，1h)，2.56(s，3h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ160.46，138.51，138.13，137.24，136.01，132.33，131.78，130.57，130.22，130.17，129.94，129.08，128.54，128.07，127.23，127.02，126.26，125.84，125.66，122.32，121.34，118.37，113.46，21.54；ir(neat)3133，1661，1401，773cm-1；hrms(esi-tof)calcdforc26h18no(m+h):360.1388，found360.1387.实施例5室温下在圆底烧瓶中依次加入n-苯甲酰基-8-间氯苯乙炔基萘胺(0.6mmol)，cubr(0.24mmol)和n-甲基吡咯烷酮(7ml)，之后在90℃下搅拌反应直至n-苯甲酰基-8-间氯苯乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移至分液漏斗，加入60毫升水，用25毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂；经硅胶(300-400目青岛海洋硅胶粉)柱色谱分离，减压蒸馏，产率为51％，鉴定结果为：yellowsolid，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.69(d，j＝7.8hz，1h)，8.56(d，j＝4.9hz，1h)，7.82(d，j＝8.1hz，1h)，7.77–7.55(m，6h)，7.52(s，1h)，7.44–7.36(m，2h)，7.28(d，j＝7.8hz，1h)，6.60(d，j＝7.2hz，1h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ160.36，137.99，136.84，136.60，135.65，132.57，131.25，130.65，130.21，129.49，129.21，129.03，128.83，128.61，128.59，128.24，127.28，127.15，126.72，125.61，125.46，122.52，121.36，116.69，113.71；ir(neat)3153，1656，1401，767cm-1；hrms(esi-tof)calcdforc25h15clno(m+h):380.0842，found380.0840.实施例6室温下在圆底烧瓶中依次加入n-苯甲酰基-4，5-环乙基8-对氯苯乙炔基萘胺(1.0mmol)，cucn(1.0mmol)和n，n-二甲基甲酰胺(7ml)，之后在150℃下搅拌反应直至n-苯甲酰基-4，5-环乙基8-对氯苯乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移至分液漏斗，加入80毫升水，用30毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂；经硅胶(300-400目青岛海洋硅胶粉)柱色谱分离，减压蒸馏，产率为57％，鉴定结果为：yellowsolid，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.70(d，j＝8.0hz，1h)，8.32(d，j＝7.2hz，1h)，7.70–7.60(m，3h)，7.57(t，j＝7.5hz，1h)，7.47(d，j＝8.1hz，2h)，7.43(d，j＝7.4hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，7.23(d，j＝7.4hz，1h)，6.66(d，j＝7.1hz，1h)，3.51(s，4h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ160.44，146.52，141.49，137.08，136.60，134.73，134.63，133.82，132.29，132.12，130.01，128.21，126.87，126.84，125.71，125.58，125.39，125.32，123.17，122.05，121.45，120.33，115.21，32.89，32.18；ir(neat)3131，1664，1401，761cm-1；hrms(esi-tof)calcdforc27h17clno(m+h):406.0999，found406.0993.实施例7室温下在圆底烧瓶中依次加入n-苯甲酰基-8-2-噻吩乙炔基萘胺(0.6mmol)，cuotf(0.3mmol)和n，n-二甲基乙酰胺(6ml)，之后在140℃下搅拌反应直至n-苯甲酰基-8-2-噻吩乙炔基萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移至分液漏斗，加入70毫升水，用25毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂；经硅胶(300-400目青岛海洋硅胶粉)柱色谱分离，减压蒸馏，产率为73％，鉴定结果为：yellowsolid，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.66(d，j＝7.9hz，1h)，8.53(d，j＝6.5hz，1h)，7.82(d，j＝8.1hz，1h)，7.73–7.61(m，4h)，7.56(t，j＝7.5hz，1h)，7.52–7.41(m，2h)，7.40–7.32(m，1h)，7.22(d，j＝2.5hz，1h)，6.69(d，j＝7.2hz，1h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ160.48，138.11，137.89，137.63，135.15，132.64，130.09，129.38，129.08，128.82，128.74，128.34，128.01，127.97，127.20，127.03，126.91，125.54，125.34，122.61，121.95，113.80，110.16；ir(neat)3132，1655，1401，766cm-1；hrms(esi-tof)calcdforc23h14nos(m+h):352.0796，found352.0793.该化合物具有很好的荧光性能，其中，图1为该化合物的荧光光谱图，图2为该化合物在自然光(左)和紫外光(365nm，右)下的拍摄图片，说明了本实施例化合物具有较好的荧光性能。上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。当前第1页12