本发明涉及药物化学领域，更加具体的是一种合成奥马环素的方法。
背景技术：
奥马环素(omadacycline、对甲苯磺酸奥玛环素、奥玛环素甲磺酸盐或新型9-氨甲基环素)是一种主要针对社区获得性肺炎和急性皮肤结构感染的四环素类新药。现有技术其合成路线为:
现有技术m3-m3p纯化的具体方法：用高效液相色谱制备纯化：用0.1％甲磺酸水：乙腈＝94:6作为洗脱液，等度洗脱分离，收集含产物的洗脱液；含产物洗脱液后处理：用大量二氯甲烷多次萃取洗脱液，收集二氯甲烷层，25℃浓缩至一定体积，通过滴加正庚烷析晶方法得到纯化产品。
现有的工艺来中m2-m3合成步骤和m3-m3p纯化步骤存在以下问题：(1)m2-m3合成步骤：在合成过程中β-异构体杂质较大，后期纯化难度较大；(2)m3-m3p纯化步骤：纯化工艺时间(主要指后处理时间)较长；溶剂量大且回收困难，废液量大大增加，致使物料成本增加；该工艺纯化后m3p中异构体杂质仍旧较高，产品纯度偏低。
技术实现要素：
本发明的目的在于：针对上述存在的问题，本发明提供一种合成奥马环素的方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种合成奥马环素的方法，包括以下步骤：在m2合成m3的过程中，在反应体系中加入相对于m2添加重量的5-15％铜盐，反应完之后通过萃取和结晶得到m3粗品；对生成的m3粗品进行纯化处理。所述m2如式(ⅰ)所示，所述m3如式(ⅱ)所示。
本发明的铜盐降低β-异构体的作用机理是处于奥马环素该空间构型上的氮原子容易与铜盐形成络合物，从而大大降低了其向β-异构体空间构型的转化
优选地，所述铜盐包括cucl2、cubr2以及cuso4。
优选地，在反应体系中加入相对于m2添加重量的10％cucl2。
优选地，所述m2合成m3的具体过程包括以下步骤：
s1：将体积比为(1-3.5)：1的乙醇、甲醇混合溶液置于反应瓶中，降温至0-10℃，惰性气体(例如氮气)保护下加入m2，在温度小于15℃下滴加三乙胺、特戊醛，所述m2、三乙胺与特戊醛的重量比值为(1.3-2.4):1：(0.8-1.8)，在温度为10-15℃下搅拌至体系完全溶解；
s2：将反应瓶中反应体系转移至高压反应器，加入相对于m2添加重量的5-15％pd/c，同时加入相对于m2添加重量的5-15％铜盐，后搅拌，氢气置换后充入氢气，并加压至4.5-5.0kg/m2，反应后每隔1-2小时后取样检测(例如hplc)，直至反应完全，待反应毕后垫硅藻土抽滤；甲醇淋洗滤饼，回收pd/c；
s3：滤液在搅拌下加入盐溶液(盐溶液可以为水300ml和亚硫酸铵5.99g形成的混合溶液)，用酸(可以是盐酸、硫酸、醋酸等无机酸或有机酸)调节ph＝4.5±0.2，氮气保护下，控温＜15℃，加入相对于m2添加重量的10-15倍的二氯甲烷，后搅拌十分钟后静置分液，萃取3次，含有二氯甲烷的下层收集保存；控温＜15℃，调ph＝6.5±0.2，用相对于m2添加重量的10-15倍的二氯甲烷萃取×1，5-10℃保存含有二氯甲烷的下层；控温＜15℃，调ph＝7.5±0.2，加入相对于m2添加重量的10-15倍的二氯甲烷萃取×4，保存含有二氯甲烷的下层并与上一步骤二氯甲烷层合并；小于25℃下真空浓缩至初始体积的8％-10％，将体系降温至＜5℃，加入体积比为(4-6):1的正庚烷与mtbe的混合溶液，搅拌1-3h，氮气保护下抽滤，滤饼用正庚烷/mtbe混合溶液洗涤滤饼，滤毕，氮气下吹1h，得到m3粗品。
优选地，所述m3粗品进行纯化处理为采用二氯甲烷/丙酮混合溶剂对m3粗品进行析晶纯化。
优选地，所述m3粗品进行纯化处理的具体的步骤为：向反应容器中加入二氯甲烷，搅拌降温至5-20℃，加入m3粗品，保温搅拌20-40min，体系完全溶解，向溶解的体系中滴加入丙酮，所述二氯甲烷与丙酮的体积比为(0.5-1.5):1，后搅拌5-15min，向体系中加入m3纯品(晶种)，搅拌下慢慢析晶，0.5h后开始计时，悬浮液搅拌2.5-3.5小时后抽滤，滤饼用体积比为(0.5-1.5):1的二氯甲烷/丙酮淋洗混合液冲洗，滤干，滤饼于35-40℃真空干燥至恒重。
优选地，所述析晶所用的温度为10-15℃。
优选地，所述晶种添加量为m3粗品添加质量的1-3％。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
(1)与现有技术相比，本发明在保证收率的同时，通过添加可溶性铜盐能够达到与奥马环素形成络合物，尤其是cucl2其独特的共价化合物空间结构，使β-异构体减少至1.0-2.0％，而未添加可溶性铜盐时β-异构体高达3.0-4.0％，大大降低了β-异构体的产生；
(2)与现有的技术相比，本发明制备过程仅仅需要约18h，而现有技术需要约72h；本发明花费的时间更少；
(3)与现有的技术相比，本发明每制备1公斤产品消耗5.5l丙酮和5.5l二氯甲烷，而现有技术制备1公斤产品约消耗54l乙腈和290l二氯甲烷以及约178l正庚烷，本发明溶剂消耗更少；
(4)与现有技术采用高效液相色谱进行m3粗品的纯化相比，本发明的m3粗品直接用丙酮/二氯甲烷体系混合溶剂析晶，不仅省去了制备步骤，且后处理也比较简单，还能有效去除产品异构体。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
取甲醇(90.73g)、乙醇(40.30g)于反应瓶，搅拌下降温至0-10℃。氮气保护下，加入m2(30.00g)，维持温度在0-10℃。控温＜15℃下滴加三乙胺(15.90g)，加毕后，加入特戊醛(21.35g)，控温＜15℃。加毕后控温10-15℃搅拌至少20min确保体系完全溶解。将反应液转移至高压反应器，用乙醇/甲醇(15.76g/36.37)混合液洗涤反应瓶，洗液转入高压反应器，缓慢搅拌下置换氮气×3。称取10％pd/c(13.80g)悬浮于高压釜，加入cucl2(3.00g)加毕后搅拌5min后停止搅拌，氮气置换×2(每次置换氮气后搅拌30s后再进行下一次置换)。氢气置换×2，氢气加压至(5.0±0.3)kg/m2，加快搅拌速度，控温(20±2)℃下搅拌反应至少4h，记录下温度和时间(注意：1)当压力小于4.5±0.3kg/m2时，增压至5.0±0.3kg/m2。反应2h后取样检测，4h取样，4小时后，每隔1小时取样检测直至反应结束。反应完毕后，泄压，氮气加压置换×2，将反应液转移出容器中，加入硅藻土(7.8g)搅拌得悬浮液，抽滤，甲醇(84.85g)淋洗(注意滤饼不能抽干以免着火，滤毕后滤饼用水顶洗，洗液单独收集，滤饼用水浸湿保存)。控温0-10℃，滤液搅拌下加入水(300ml)和亚硫酸铵(5.99g)(有黄色沉淀物，但在下一步骤会溶解)。控温＜15℃，用盐酸调节ph＝4.5±0.2，氮气保护下，控温＜15℃加入二氯甲烷(385.19g)，加毕后搅拌十分钟后静置分液，保留水层和乳化层，萃取3次。二氯甲烷单独收集保存；控温＜15℃调ph＝6.5±0.2，用二氯甲烷(385.19g)萃取×1；5-10℃保存二氯甲烷层；控温＜15℃调ph＝7.5±0.2，用二氯甲烷(385.19g)萃取×4，与上一步骤二氯甲烷层合并。小于25℃下真空浓缩至初始体积的8％-10％(约70ml)，用二氯甲烷(70ml)带水1次(依旧浓缩至初始体积的8％-10％)。将体系降温至＜5℃，控温＜5℃加入正庚烷(1001.37g)、mtbe(217.88g)。加毕后，控温0-5℃搅拌2h，氮气保护下抽滤。滤饼用正庚烷/mtbe(47.10g/21.70g)混合溶液洗涤滤饼，测量母液体积，滤毕，氮气下吹1h。真空干燥，控温25℃，干燥至恒重，得到m3粗品，收料称量得19.6g，收率60.5％。
m3粗品的纯化具体操作
室温下向反应容器中加入二氯甲烷(5.0l)，搅拌降温至10-15℃，加入m3粗品(1.0kg)，保温搅拌30min确保体系完全溶解。向溶清的反应体系中滴加入丙酮(5.0l)，过程中保温10-15℃，加毕后搅拌10min，向体系中加入20.0g(2.0％)m3纯品(晶种)，搅拌下慢慢析晶，半小时后开始计时，悬浮液搅拌3小时后抽滤，滤饼用0.5v(0.5l)二氯甲烷/丙酮(1:1)淋洗，滤干，滤饼于35-40℃真空干燥至恒重。
实施例2
在实施例1的基础上，m3粗品的纯化具体操作也可以为：
在室温下向反应容器中加入二氯甲烷(2.5l)，搅拌降温至10-15℃，加入m3粗品(0.5kg)，保温搅拌30min确保体系完全溶解。向溶清的反应体系中滴加入丙酮(2.5l),过程中保温10-15℃，加毕后搅拌10min，向体系中加入10.0g(2.0％)m3纯品(晶种)，搅拌下慢慢析晶，半小时后开始计时，悬浮液搅拌3小时后抽滤，滤饼用0.5v(0.25l)二氯甲烷/丙酮(1:1)淋洗，滤干，滤饼于35-40℃真空干燥至恒重。
实施例3
在实施例1的基础上，m3粗品的纯化具体操作也可以为：
在室温下向反应容器中加入二氯甲烷(0.5l)，搅拌降温至10-15℃，加入m3粗品(0.1kg)，保温搅拌30min确保体系完全溶解。向溶清的反应体系中滴加入丙酮(0.5l)，过程中保温10-15℃，加毕后搅拌10min，向体系中加入2.0g(2.0％)m3纯品(晶种)，搅拌下慢慢析晶，半小时后开始计时，悬浮液搅拌3小时后抽滤，滤饼用0.5v(0.1l)二氯甲烷/丙酮(1:1)淋洗，滤干，滤饼于35-40℃真空干燥至恒重。
对比例
取甲醇(90.73g)、乙醇(40.30g)于反应瓶，搅拌下降温至0-10℃。氮气保护下，加入m2(30.00g)，维持温度在0-10℃。控温＜15℃下滴加三乙胺(15.90g)，加毕后，加入特戊醛(21.35g)，控温＜15℃。加毕后控温10-15℃搅拌至少20min确保体系完全溶解。将反应液转移至高压反应器，用乙醇/甲醇(15.76g/36.37)混合液洗涤反应瓶，洗液转入高压反应器，缓慢搅拌下置换氮气×3。称取10％pd/c(13.80g)悬浮于高压釜，加毕后停止搅拌，氮气置换×2(每次置换氮气后搅拌30s后再进行下一次置换)。氢气置换×2，氢气加压至(5.0±0.3)kg/m2,加快搅拌速度，控温(20±2)℃下搅拌反应至少4h，记录下温度和时间(注意：1)当压力小于4.5±0.3kg/m2时，增压至5.0±0.3kg/m2。反应2h后取样检测，4h取样，4小时后，每隔1小时取样检测直至反应结束。反应完毕后，泄压，氮气加压置换×2，将反应液转移出容器中，加入硅藻土(7.8g)搅拌得悬浮液，抽滤，甲醇(84.85g)淋洗(注意滤饼不能抽干以免着火，滤毕后滤饼用水顶洗，洗液单独收集，滤饼用水浸湿保存)。控温0-10℃，滤液搅拌下加入水(300ml)和亚硫酸铵(5.99g)(有黄色沉淀物，但在下一步骤会溶解)。控温＜15℃，用盐酸调节ph＝4.5±0.2，氮气保护下，控温＜15℃加入二氯甲烷(385.19g)，加毕后搅拌十分钟后静置分液，保留水层和乳化层，萃取3次，二氯甲烷单独收集保存；控温＜15℃调ph＝6.5±0.2，用二氯甲烷(385.19g)萃取×1，5-10℃保存二氯甲烷层；控温＜15℃调ph＝7.5±0.2，用二氯甲烷(385.19g)萃取×4，与上一步骤二氯甲烷层合并。小于25℃下真空浓缩至初始体积的8％-10％(约70ml)，用二氯甲烷(70ml)带水1次(依旧浓缩至初始体积的8％-10％)。将体系降温至＜5℃，控温＜5℃加入正庚烷(1001.37g)、mtbe(217.88g)。加毕后，控温0-5℃搅拌2h，氮气保护下抽滤。滤饼用正庚烷/mtbe(47.10g/21.70g)混合溶液洗涤滤饼，测量母液体积，滤毕，氮气下吹1h。真空干燥，控温25℃，干燥至恒重，收料称量得19.8g，收率61.1％。
纯化具体操作：
a、制备：将m3粗品40g溶于150ml缓冲液a(0.1％甲烷磺酸水溶液)中，用甲烷磺酸调节ph至2-3，低温保存待用；用流动相先平衡洗脱柱10分钟，在复测样品溶液ph无误后注入，室温下用流动相(94％缓冲液a和6％乙腈)进行等度洗脱，收集出现的目标峰，经过hplc分析，将符合标准的组分汇总，加入0.1v10％亚硫酸钠水溶液来稳定产品溶液。
b、后处理：总共收集了约3.5l(含亚硫酸钠溶液)的产品体积，用氢氧化钠水溶液调节ph至4-4.5，用2l二氯甲烷清洗溶液，弃取二氯甲烷层，水层用氢氧化钠水溶液调节ph至7.5-8.5，用2.4l二氯甲烷萃取四次，每次萃取前，先用氢氧化钠调节ph至7.5-8.5。萃取完毕后，合并有机相，25℃下浓缩至约剩余200ml，剧烈搅拌下缓慢滴加(约10min)2.5l正庚烷，加毕后搅拌10min，再缓慢滴加(约5min)1.5l正庚烷。加毕后将体系冷却至0-5℃并保温搅拌1-2h，过滤，3×150ml正庚烷洗涤。滤饼于40℃真空干燥至少24小时至恒重，得到约13.6g产物。
表1.实施例1合成m3的数据与对比例对比数据
由表1可知：本发明与对比例相比，在保证收率的同时，大大降低了异构体的产生。
表2.实施例1合成m3的数据与对比例对比数据
由表1可知：本发明与对比例相比，花费的时间更少、更经济、溶剂消耗更少，异构体变化去除的效果更加的显著。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。