本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种二硫代二苯甲酰胺类化合物的制备方法。
背景技术：
目前，世界范围内的获得性免疫缺陷病毒(hiv病毒)的传播速度十分惊人，到2000年，数据表明已有数千万人感染了hiv病毒。针对该情况，相关研究机构和药物开发机构已发现大量的化学治疗药物，但只有逆转录酶抑制剂和蛋白酶获得了临床成功。然而针对hiv的单一治疗依旧没有成功的希望，因为病毒动力学研究表明该病毒可大量复制，具有很高的耐药性。因此，针对新靶点药物的需求迅速增加，这些新靶点对当前药物没有交叉耐药性，这类新制剂将在综合治疗设备中具有重要的应用价值。然而，随着有效治疗所需药物数量的增加，治疗成本和患者的负担也随之增加。因此，这一问题正受到有识之士的广泛关注，开发和研制有效的制剂将具有巨大的潜在优势和社会效益。
最近，研究人员发现了一个新的简单有机化合物-二硫代二苯甲酰胺具有抗hiv活性。这些药物最初被确定为美国国家癌症研究所(nationalcancerinstitute)药物筛选计划的一部分，并对几种细胞系中的多种hiv分离株具有活性。研究表明，这些hiv活性物质导致hiv-1核衣壳蛋白(ncp7)失活，并抑制ncp7功能，这对于后续的抗hiv研究提供了新的思路和方法。
该类化合物具有以下结构特征：
目前对于该类化合物的药理评价正在进行中，其中2,2'-二硫代二苯甲酰胺类的评价结果比较优异。对于该类化合物的合成方法，2006年专利wo2006048745(美国辉瑞公司)中提及了该类化合物中的一种合成方法，然而，该方法仅限于一种取代的2,2'-二硫代二苯甲酰胺的合成方法，该方法的产物收率和纯度低，而且对于更广泛结构特征的二硫代二苯甲酰胺类化合物的合成方法没有述及。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种二硫代二苯甲酰胺类化合物的制备方法，该方法能够合成更广泛结构特征的二硫代二苯甲酰胺类化合物，且合成工艺便捷，工艺条件可控，为制备该类化合物提供了一条可行的合成路线。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种二硫代二苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将二硫代二苯甲酸或其盐、第一反应溶剂、氯化亚砜和缚酸剂混合，进行酰氯化反应，得到二硫代二苯甲酰氯；
将所述二硫代二苯甲酰氯、第二反应溶剂和含氮化合物混合，进行酰胺化反应，得到二硫代二苯甲酰胺类化合物；所述含氮化合物为氨或取代胺；
所述二硫代二苯甲酰胺类化合物具有式i所示结构：
其中，r1和r2包括氢、烃基、取代烃基或环状烃基。
优选的，所述二硫代二苯甲酸或其盐具有式ii所示结构，
其中，x包括氢、钠、钾或铯。
优选的，所述第一反应溶剂包括烷烃、醚类、芳烃和卤代烃中的一种或几种，所述缚酸剂包括吡啶、三乙胺、二甲基甲酰胺或碱性无机盐。
优选的，所述二硫代二苯甲酸或其盐、氯化亚砜、缚酸剂和第一反应溶剂的摩尔比为1:(2～5):(0.1～5):(1～50)。
优选的，所述酰氯化反应的温度为室温～78℃，时间为0.5～10h。
优选的，完成所述酰氯化反应后，还包括：将所得物料与有机溶剂混合，依次进行结晶、过滤和干燥，得到二硫代二苯甲酰氯；所述有机溶剂包括烷烃、卤代烷烃或醚类。
优选的，所述第二反应溶剂包括醚类、烷烃、芳烃和卤代烃中的一种或几种。
优选的，所述二硫代二苯甲酰氯、含氮化合物和第二反应溶剂的摩尔比为1:(1～50):(1～50)。
优选的，所述酰胺化反应的温度为-40～80℃，时间为0.5～10h。
优选的，所述酰胺化反应在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速为200～400r/min。
本发明提供了一种二硫代二苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：将二硫代二苯甲酸或其盐、第一反应溶剂、氯化亚砜和缚酸剂混合，进行酰氯化反应，得到二硫代二苯甲酰氯；将所述二硫代二苯甲酰氯、第二反应溶剂和含氮化合物混合，进行酰胺化反应，得到二硫代二苯甲酰胺类化合物；所述含氮化合物为氨或取代胺；所述二硫代二苯甲酰胺类化合物具有式i所示结构：
其中，r1和r2包括氢、烃基、取代烃基或环状烃基。
本发明的方法具有以下优点：
1)适用底物更加丰富，可以用于多种二硫代二苯甲酰类化合物的合成；
2)反应条件温和，合成反应过程操作简便，具有实用性；
3)后处理操作简便，产物收率和纯度高；
4)反应过程绿色环保，适用于大规模工业化生产的需要，为二硫代二苯甲酰胺类化合物提供了一条可行的合成路线，为实现该类化合物及其制剂在防治获得性免疫缺陷(hiv)中的应用创造了条件。
具体实施方式
本发明提供了一种二硫代二苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将二硫代二苯甲酸或其盐、第一反应溶剂、氯化亚砜和缚酸剂混合，进行酰氯化反应，得到二硫代二苯甲酰氯；
将所述二硫代二苯甲酰氯、第二反应溶剂和含氮化合物混合，进行酰胺化反应，得到二硫代二苯甲酰胺类化合物；所述含氮化合物为氨或取代胺；
所述二硫代二苯甲酰胺类化合物具有式i所示结构：
其中，r1和r2包括氢、烃基、取代烃基或环状烃基。
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将二硫代二苯甲酸或其盐、第一反应溶剂、氯化亚砜和缚酸剂混合，进行酰氯化反应，得到二硫代二苯甲酰氯。在本发明中，所述二硫代二苯甲酸或其盐优选具有式ii所示结构，
其中，x包括氢、钠、钾或铯。
在本发明中，所述第一反应溶剂优选包括烷烃、醚类、芳烃和卤代烃中的一种或几种，更优选为芳烃，进一步优选为甲苯；所述缚酸剂优选包括吡啶、三乙胺、二甲基甲酰胺或碱性无机盐，更优选为二甲基甲酰胺或吡啶。
在本发明中，所述二硫代二苯甲酸或其盐、氯化亚砜、缚酸剂和第一反应溶剂的摩尔比优选为1:(2～5):(0.1～5):(1～50)，更优选为1:(2～2.5):(0.1～1):(2～10)。本发明对所述混合的过程没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程能够将原料混合均匀即可。
在本发明中，所述酰氯化反应的温度优选为室温～78℃，更优选为60～70℃，时间优选为4h。本发明优选在油浴条件下进行所述酰氯化反应，当需要在加热条件下进行所述酰氯化反应时，本发明对升温至所述酰氯化反应温度的升温速率没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程能够达到反应温度即可。
在本发明中，完成所述酰氯化反应后，优选还包括：将所得物料与有机溶剂混合，依次进行结晶、过滤和干燥，得到二硫代二苯甲酰氯。在本发明中，所述有机溶剂优选包括烷烃、卤代烷烃或醚类，更优选为烷烃，进一步优选为正己烷或正庚烷。本发明优选先向所述物料加入有机溶剂，降温结晶(0～30℃)，过滤，所得滤饼用正己烷洗涤两次，烘干，得到二硫代二苯甲酰氯。本发明对所述结晶、过滤和烘干的过程没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程即可。
得到二硫代二苯甲酰氯后，本发明将所述二硫代二苯甲酰氯、第二反应溶剂和含氮化合物混合，进行酰胺化反应，得到二硫代二苯甲酰胺类化合物；所述含氮化合物为氨或取代胺；所述含氮化合物的结构式为hnr1r2，其中，r1和r2优选包括氢、烃基、取代烃基或环状烃基；所述含氮化合物优选为nh3或hnet2。
在本发明中，所述二硫代二苯甲酰胺类化合物具有式i所示结构：
其中，r1和r2包括氢、烃基、取代烃基或环状烃基。
在本发明中，所述二硫代二苯甲酰胺类化合物优选为2,2'-二硫代二苯甲酰胺、3,3'-二硫代二苯甲酰胺或4,4'-二硫代二(n,n-二乙基苯甲酰胺)。
在本发明中，所述第二反应溶剂优选包括醚类、烷烃、芳烃和卤代烃中的一种或几种，更优选为醚类，进一步优选为四氢呋喃。在本发明中，所述二硫代二苯甲酰氯、含氮化合物和第二反应溶剂的摩尔比优选为1:(1～50):(1～50)，更优选为1:(5～40):(2～40)，进一步优选为1:(10～30):(2～10)。
在本发明中，所述混合的过程优选为先将二硫代二苯甲酰氯溶解于第二反应溶剂中，然后通入或加入含氮化合物。本发明对所述通入或加入的速率没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程即可。
在本发明中，所述酰胺化反应的温度优选为-40～80℃，更优选为-10～50℃，时间优选为10h；所述酰胺化反应优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速优选为200～400r/min，更优选为250～350r/min。
完成所述酰胺化反应后，本发明优选将所得物料进行洗涤过滤，得到二硫代二苯甲酰胺类化合物。本发明对所述洗涤过滤的过程没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程即可。
在本发明中，所述酰氯化反应和酰胺化反应的过程如下所示：
如上反应式所示，在酰氯化反应过程中，二硫代二苯甲酸或其盐的x基团被氯原子取代，生成二硫代二苯甲酰氯；然后含氮化合物的氨基进攻二硫代二苯甲酰氯中的酰氯基团，发生亲核酰基取代，生成二硫代二苯甲酰胺类化合物。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
2,2'-二硫代二苯甲酰胺的合成：
1)酰氯化反应：
将2,2'-二硫代二苯甲酸421g(1.37mol)，甲苯1.15l(10.83mol)，氯化亚砜212ml(3mol)，dmf10.6ml(0.14mol)混合，在70℃下进行酰氯化反应4小时，加入2l正己烷(15mol)，降温至10℃，结晶，过滤，将所得滤饼用250ml正己烷洗涤两次，烘干，得到2,2'-二硫代二苯甲酰氯425g(1.24mol)，收率90％。
2)酰胺化反应：
将2,2'-二硫代二苯甲酰氯800g(2.6mol)溶解于1.5l四氢呋喃(18.52mol)，0℃下通入40eq氨气(104mol)，室温搅拌(300r/min)进行酰胺化反应10h，混合物加入5l水洗涤，过滤，所得白色固体使用80ml水洗3次，得到2,2'-二硫代二苯甲酰胺631g(2.08mol)，收率：89％，液相色谱纯度：99.5％。
实施例2
3,3'-二硫代二苯甲酰胺的合成：
1)酰氯化反应：
将3,3'-二硫代二苯甲酸421g(1.37mol)、甲苯1.15l(10.83mol)、氯化亚砜212ml(3mol)和dmf10.6ml(0.14mol)混合，在70℃下进行酰氯化反应4小时，加入2l正己烷(15mol)，降温至10℃，结晶，过滤，所得滤饼用250ml正己烷洗涤两次，烘干，得到3,3'-二硫代二苯甲酰氯448.6g，收率95％。
2)酰胺化反应：
将800g3,3'-二硫代二苯甲酰氯(2.6mol)溶解于1.5l四氢呋喃(18.52mol)，0℃下通入40eq氨气(104mol)，室温搅拌(300r/min)进行酰胺化反应10小时，混合物加入5l水洗涤，过滤，所得白色固体用80ml水洗3次，得到3,3'-二硫代二苯甲酰胺631g收率：89％，液相色谱纯度：99.5％。
实施例3
4,4'-二硫代二(n,n-二乙基苯甲酰胺)的合成：
1)酰氯化反应：
4,4'-二硫代二苯甲酸421g(1.37mol)、甲苯1.15l(10.83mol)、氯化亚砜212ml(3mol)和吡啶33.2ml(0.41mol)混合，在70℃下进行酰氯化反应4小时，加入2l正己烷(15mol)，降温至10℃，结晶，过滤，滤饼用250ml正庚烷(1.7mol)洗涤两次，烘干，得到4,4'-二硫代二苯甲酰氯429g，收率91％。
2)酰胺化反应：
将800g4,4'-二硫代二苯甲酰氯(2.6mol)溶解于1.5l四氢呋喃(18.52mol)，0℃下滴加二乙基胺721ml(7mol)，室温搅拌(300r/min)进行酰胺化反应10小时，将所得混合物加入5l水洗涤，过滤，所得白色固体使用80ml水洗3次，得到4,4'-二硫代二(n,n-二乙基苯甲酰胺)873g，收率：90％，液相色谱纯度：98.5％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种二硫代二苯甲酰胺类化合物的制备方法，本发明的方法适用底物更加丰富，可以用于多种二硫代二苯甲酰类化合物的合成；反应条件温和，合成反应过程操作简便，具有实用性；后处理操作简便，产物收率和纯度高；反应过程绿色环保，适用于大规模工业化生产的需要。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。