本发明涉及化妆品
技术领域：
，具体涉及一种透皮吸收促进剂及其制备方法和在化妆品中的应用。
背景技术：
：护肤品中均添加了大量的营养成分，然而，这些营养成分只要不能被皮肤吸收，都将会成为皮肤的一种负担，这是因为不能被皮肤吸收的过剩营养成分，会造成“皮肤氧化”，非但不能起到延缓衰老的作用，反而会加速皮肤的衰老。皮肤表面的细菌在生长繁殖过程中需要大量维生素、蛋白质和生物细胞营养物，而这些也正是营养化妆品的主要成分。如果化妆品的营养成分不能被皮肤完全吸收，那么他就成为寄生细菌生长繁殖的温床，而大量的细菌还会导致皮肤感染。另外，现有经皮给药制剂中，大分子药物和脂溶性药物难以渗透到皮肤中，使得相关药剂无法发挥应有的药效。由此可见，经皮给药制剂、化妆品中的透皮吸收促进剂的开发，对于经皮给药制剂、化妆品的研发具有重要的意义。目前，常用透皮吸收促进剂可分为：(1)有机溶剂类：乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜以及二甲基酰亚胺；(2)表面活性剂类：阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂；(3)月桂氮卓酮及其同系物；(4)有机酸、脂肪酸类：油酸、亚油酸及月桂醇；(5)角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸以及吡咯酮类；(6)萜烯类：邻苯二甲酸二薄荷酯、樟脑、柠檬烯等。除此之外，氨基酸及一些水溶性蛋白质、磷脂等也可增加许多药物的皮肤吸收。但是上述这些常用透皮吸收促进剂都存在自身不足之处，如长期使用对皮肤有刺激性、使用全身吸收对身体器官有毒性、生产较为困难、成本较高。此外，现有透皮促进剂中还存在以下问题：透皮效率很低，有效物质通过毛孔吸收的量不超过10％；存在有毒有害组分，毒害性强；结构不稳定，保湿性差。上述问题的存在，不利于透皮促进剂的推广和应用。因此，获得一种成本低廉、促进透皮吸收效果好、保湿效果好、生物相容性好、可生物降解的多功能透皮吸收促进剂对于提高化妆品、经皮给药制剂的渗透性以及促进化妆品、经皮给药制剂的广泛应用具有十分重要的意义。技术实现要素：本发明的目的在于提出一种透皮吸收促进剂及其制备方法和在化妆品中的应用，采用中药挥发油和邻苯二甲酸二薄荷酯联合使用时皮肤超微结构变化最大，说明其对透皮吸收的效果具有协同作用。本发明的技术方案是这样实现的：一种邻苯二甲酸二薄荷酯，具有如下式ⅰ所示结构：本发明提供一种透皮吸收促进剂，由以下原料制备而成：邻苯二甲酸二薄荷酯、中药挥发油、丙二醇。作为本发明的进一步改进，由以下原料按重量份制备而成：邻苯二甲酸二薄荷酯5-10份、中药挥发油1-3份、丙二醇20-50份。作为本发明的进一步改进，由以下原料按重量份制备而成：邻苯二甲酸二薄荷酯6-9份、中药挥发油2-3份、丙二醇35-45份。作为本发明的进一步改进，由以下原料按重量份制备而成：邻苯二甲酸二薄荷酯7份、中药挥发油2份、丙二醇35份。作为本发明的进一步改进，所述中药挥发油选自干姜油、丁香油、荜澄茄油、砂仁油、草果油、白豆蔻油、石菖蒲挥发油、肉豆蔻挥发油、桔皮挥发油、花椒油中的一种或两种以上的混合。作为本发明的进一步改进，所述邻苯二甲酸二薄荷酯的制备方法为：s1.将邻苯二甲酸、二氯亚砜混合加热反应后，生成邻苯二甲酰氯，结构为s2.将邻苯二甲酰氯、薄荷醇加热反应后，生成产物邻苯二甲酸二薄荷酯。作为本发明的进一步改进，所述邻苯二甲酸二薄荷酯的制备方法具体为：s1.将邻苯二甲酸和二氯亚砜混合，加热至50-70℃，回流1-3h后，减压除去过量的二氯亚砜，得到邻苯二甲酰氯；所述邻苯二甲酸和二氯亚砜的物质的量之比为1：(7-10)；s2.将邻苯二甲酰氯溶于二氯甲烷中，冷却至-5℃后，在搅拌条件下加入无水吡啶和薄荷醇，缓慢升温至30-45℃，搅拌反应2-4h，向有机相中加1mol/l盐酸洗涤，分液，再用饱和氯化钠溶液洗涤，分液后用无水na2so4干燥有机相，过滤，有机相减压除去溶剂，得到邻苯二甲酸二薄荷酯；所述邻苯二甲酰氯、无水吡啶和薄荷醇的物质的量之比为1：(3-7)：(1.9-2.2)。本发明进一步保护一种上述的透皮吸收促进剂的制备方法，包括以下步骤：将邻苯二甲酸二薄荷酯溶于丙二醇中，边搅拌边加入中药挥发油，混合均匀后，高速分散均匀，得到透皮吸收促进剂。作为本发明的进一步改进，所述高速分散的条件为10000-12000r/min均质1-2min。本发明进一步保护一种上述的透皮吸收促进剂在化妆品中的应用。本发明具有如下有益效果：本发明合成的邻苯二甲酸二薄荷酯制备方法简单，原料来源广，产率高，制得的邻苯二甲酸二薄荷酯具有较好的抗菌性、抑菌性，同时具有良好的透皮吸收效果，可导致皮肤超微结构发生变化，主要表现为角质细胞疏松，细胞间隙增大，毛囊口孔径加宽；本发明添加的中药挥发油是一大类重要的有效成分，具有较强的药理活性，不仅透皮吸收促进作用强、对皮肤刺激小，而且还具有一定的治疗效果，能够与透皮吸收的药物产生协同作用；中药挥发油和邻苯二甲酸二薄荷酯联合使用时皮肤超微结构变化最大，说明其对透皮吸收的效果具有协同作用。具体实施方式下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1邻苯二甲酸二薄荷酯的制备合成路线如下：制备方法具体为：s1.将1mol邻苯二甲酸和7mol二氯亚砜混合，加热至50℃，回流1h后，减压除去过量的二氯亚砜，得到邻苯二甲酰氯；s2.将1mol邻苯二甲酰氯溶于200ml二氯甲烷中，冷却至-5℃后，在搅拌条件下加入3mol无水吡啶和1.9mol薄荷醇，缓慢升温至30℃，搅拌反应2h，向有机相中加1mol/l盐酸洗涤，分液，再用饱和氯化钠溶液洗涤，分液后用无水na2so4干燥有机相，过滤，有机相减压除去溶剂，得到邻苯二甲酸二薄荷酯，得率为90％。邻苯二甲酸二薄荷酯的分子结构表征如下:(400mhz,cdcl3)δ8.01(d,2h),7.57(d,2h),3.91(td,2h),2.01(m,2h),1.91-1.92(m,2h),1.82-1.83(m,2h),1.61-1.62(m,2h),1.52-1.55(m,4h),1.27-1.29(m,4h),1.09(d,6h),1.01(d,12h)。实施例2邻苯二甲酸二薄荷酯的制备制备方法具体为：s1.将1mol邻苯二甲酸和10mol二氯亚砜混合，加热至70℃，回流3h后，减压除去过量的二氯亚砜，得到邻苯二甲酰氯；s2.将1mol邻苯二甲酰氯溶于200ml二氯甲烷中，冷却至-5℃后，在搅拌条件下加入7mol无水吡啶和2.2mol薄荷醇，缓慢升温至45℃，搅拌反应4h，向有机相中加1mol/l盐酸洗涤，分液，再用饱和氯化钠溶液洗涤，分液后用无水na2so4干燥有机相，过滤，有机相减压除去溶剂，得到邻苯二甲酸二薄荷酯，得率为93％。实施例3邻苯二甲酸二薄荷酯的制备制备方法具体为：s1.将1mol邻苯二甲酸和8.5mol二氯亚砜混合，加热至60℃，回流2h后，减压除去过量的二氯亚砜，得到邻苯二甲酰氯；s2.将1mol邻苯二甲酰氯溶于200ml二氯甲烷中，冷却至-5℃后，在搅拌条件下加入5mol无水吡啶和2mol薄荷醇，缓慢升温至37℃，搅拌反应3h，向有机相中加1mol/l盐酸洗涤，分液，再用饱和氯化钠溶液洗涤，分液后用无水na2so4干燥有机相，过滤，有机相减压除去溶剂，得到邻苯二甲酸二薄荷酯，得率为95％。实施例4原料组成(重量份)：邻苯二甲酸二薄荷酯5份、干姜油1份、丙二醇20份。制备方法：将邻苯二甲酸二薄荷酯溶于丙二醇中，边搅拌边加入干姜油，混合均匀后，高速分散均匀，高速分散的条件为10000r/min均质1min，得到透皮吸收促进剂。实施例5原料组成(重量份)：邻苯二甲酸二薄荷酯10份、花椒油3份、丙二醇50份。制备方法：将邻苯二甲酸二薄荷酯溶于丙二醇中，边搅拌边加入花椒油，混合均匀后，高速分散均匀，高速分散的条件为12000r/min均质2min，得到透皮吸收促进剂。实施例6原料组成(重量份)：邻苯二甲酸二薄荷酯6份、肉豆蔻挥发油2份、丙二醇35份。制备方法：将邻苯二甲酸二薄荷酯溶于丙二醇中，边搅拌边加入肉豆蔻挥发油，混合均匀后，高速分散均匀，高速分散的条件为10500r/min均质1min，得到透皮吸收促进剂。实施例7原料组成(重量份)：邻苯二甲酸二薄荷酯9份、桔皮挥发油3份、丙二醇45份。制备方法：将邻苯二甲酸二薄荷酯溶于丙二醇中，边搅拌边加入桔皮挥发油，混合均匀后，高速分散均匀，高速分散的条件为11500r/min均质2min，得到透皮吸收促进剂。实施例8原料组成(重量份)：邻苯二甲酸二薄荷酯7份、丁香油2份、丙二醇35份。制备方法：将邻苯二甲酸二薄荷酯溶于丙二醇中，边搅拌边加入丁香油，混合均匀后，高速分散均匀，高速分散的条件为11000r/min均质1.5min，得到透皮吸收促进剂。对比例1与实施例8相比，未添加邻苯二甲酸二薄荷酯，其他条件均不改变。原料组成(重量份)：丁香油9份、丙二醇35份。制备方法：将丁香油溶于丙二醇中，混合均匀后，高速分散均匀，高速分散的条件为11000r/min均质1.5min，得到透皮吸收促进剂。对比例2与实施例8相比，未添加丁香油，其他条件均不改变。原料组成(重量份)：邻苯二甲酸二薄荷酯9份、丙二醇35份。制备方法：将邻苯二甲酸二薄荷酯溶于丙二醇中，混合均匀后，高速分散均匀，高速分散的条件为11000r/min均质1.5min，得到透皮吸收促进剂。测试例1将本发明实施例4-8和对比例1-2制备的透皮吸收促进剂添加入兰蔻小黑瓶抗衰老护肤品中，透皮吸收促进剂的添加量为抗衰老护肤品的0.2wt％，空白对照组为添加等量的去离子水，通过西化仪北京科技有限公司生产的gm71-dk-skirn皮肤测定仪检测。测试方法：在测试环境温度为25℃下，湿度为50％中测定受试者的皮肤状态，每位受试者在面部两边各取2cm×2cm大小面积，左边涂覆添加了透皮吸收促进剂的兰蔻小黑瓶抗衰老护肤品0.5ml，右边涂覆等体积小黑瓶兰蔻小黑瓶抗衰老护肤品，涂覆后等待10min，擦去护肤品，如此持续实验1个月，每天2次，最后一天擦去护肤品后，用皮肤测定仪进行检测，结果见表1。表1消费者对不同护肤品使用情况的对比数据测试项目实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8对比例1对比例2空白对照水份提高54％提高55％提高51％提高57％提高60％提高20％提高23％提高22％纹理提高47％提高45％提高49％提高51％提高55％提高17％提高14％提高15％肤色提高42％提高45％提高44％提高43％提高49％提高8％提高8％提高7％色素降低40％降低45％降低48％降低47％降低51％降低10％降低11％降低9％弹性提高58％提高60％提高56％提高62％提高65％提高25％提高18％提高20％表1中，以水为空白对照，添加实施例4-8制备的透皮吸收促进剂的抗衰老护肤品各项指标均高于对比例1、2和空白对照，使用本发明制备的透皮吸收促进剂添加入抗衰老护肤品可以更为明显的改善皮肤状况，恢复皮肤的状态。对比例1和对比例2中分别未添加邻苯二甲酸二薄荷酯或丁香油，其各项指标显著下降，与空白对照组相差不大，可见，邻苯二甲酸二薄荷酯和丁香油的添加具有协同增效的作用。测试例2透皮吸收促进剂进胶原蛋白吸收的在体实验昆明种小鼠，72只，体重18-22g，随机分成三组，每组8只，分组给药如下：模型对照组：涂抹胶原蛋白，0.1mg/ml。水溶性氮酮组：涂抹胶原蛋白(0.1mg/ml)+水溶性氮酮(0.2wt％)。实施例4-8组：涂抹胶原蛋白(0.1mg/ml)+实施例4-8制备的透皮吸收促进剂(0.2wt％)，依次得到实施例4胶原蛋白溶液、实施例5胶原蛋白溶液、实施例6胶原蛋白溶液、实施例7胶原蛋白溶液和实施例8胶原蛋白溶液。对比例1-2组：涂抹胶原蛋白(0.1mg/ml)+对比例1-2制备的透皮吸收促进剂(0.2wt％)，依次得到对比例1胶原蛋白溶液、对比例2胶原蛋白溶液。取体重为18～22g雄性小鼠，断颈处死，剃净腹部体毛，取无损皮肤。在表面皿上出去皮下脂肪，用生理盐水冲洗皮肤内表面。-4℃冷藏保存，48小时内使用。将皮肤固定在franz扩散池的上下两室之间，角质层朝上，接受液为0.9％的生理盐水溶液，释放液为样品溶液3ml，将装置置于(32±0.5)℃恒温水浴中，开动搅拌(200r/min)，分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h取样1ml，同时不加相同温度等体积新鲜接受液。样品用0.22μm微孔滤膜，取样品滤液1ml用流动相稀释后进行紫外定量分析，并计算药物的累积渗透量(qn),平均操作三份取平均值。表2不同促渗剂对胶原蛋白透皮吸收的影响组别nqn(μg/cm2)(12h)模型对照组80水溶性氮酮组8235.13±11.24实施例4组81778.35±13.21实施例5组81757.25±15.23实施例6组81799.24±21.25实施例7组81823.53±38.26实施例8组81852.67±31.56对比例1组8324.24±10.24对比例2组8392.56±9.15由表2可知，与胶原蛋白单体(空白)相比，本发明实施例4-8制备的透皮吸收促进剂可大幅度提高胶原蛋白的透皮吸收。渗透量显著高于对比例1、2和水溶性氮酮组。对比例1和对比例2中分别未添加邻苯二甲酸二薄荷酯或丁香油，其渗透量显著下降，与空白对照组相差不大，可见，邻苯二甲酸二薄荷酯和丁香油的添加具有协同增效的作用。与现有技术相比，本发明合成的邻苯二甲酸二薄荷酯制备方法简单，原料来源广，产率高，制得的邻苯二甲酸二薄荷酯具有较好的抗菌性、抑菌性，同时具有良好的透皮吸收效果，可导致皮肤超微结构发生变化，主要表现为角质细胞疏松，细胞间隙增大，毛囊口孔径加宽；本发明添加的中药挥发油是一大类重要的有效成分，具有较强的药理活性，不仅透皮吸收促进作用强、对皮肤刺激小，而且还具有一定的治疗效果，能够与透皮吸收的药物产生协同作用；中药挥发油和邻苯二甲酸二薄荷酯联合使用时皮肤超微结构变化最大，说明其对透皮吸收的效果具有协同作用。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12