本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗肿瘤药维利帕尼的制备方法。
背景技术：
维利帕尼(veliparib)是由abbott公司研发的一种三代苯并咪唑类化合物，具有显著抑制聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶活性和不良反应较小的特点。临床前研究结果显示，维利帕尼具有较强的抗肿瘤活性，且生物利用度良好。该药目前处于iii期临床阶段，临床数据表明，维利帕尼与替莫唑胺、顺铂、卡铂和环磷酰胺等多种药物联用时可增强这些药物的效能，减少其用量和毒副反应，可用于转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌、输卵管肿瘤及原发腹膜癌的治疗。
维利帕尼的化学名为：2-[(2r)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1h-苯并咪唑-7-甲酰胺。
美国专利us2006229289a1报道了维利帕尼及其类似物的合成方法。其合成路线为：
文献所述的合成路线，其合成过程首先是通过(r)-1-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(a)与2,3-二氨基苯甲酰胺(b)发生酰胺化反应制得1-[(r)-1-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯烷基甲酰基]-2-氨基-3-氨基甲酰基苯胺(c)，继而经过缩合反应和脱保护反应制备得到维利帕尼。
其中核心中间体(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸的制备主要有两种，第一种如文献“organicsyntheses,72(1995),62-73”、“journalofheterocyclicchemistry,37(2000),467-479”和“heterocycles,67(2006),495-501”等所述，以r-脯氨酸为原料，通过保护基的变换，以碘甲烷为甲基化试剂，在2-位上引入手性甲基，继而得到目标中间体：
美国专利us2006229289a1等报道的另一种方法，以l-丙氨酸乙酯为原料在碱性条件和碘化钠催化下与3-溴丙醇反应得到(s)-n-羟丙基丙氨酸乙酯，然后通过氨基的boc保护、羟基的溴化、溴代物的环合以及酸性脱保护，得到其目标中间体。
该方法作为维利帕尼关键中间体的制备方法，具有原料易得，反应条件温和等优点。但是详细分析其合成路线后发现，该方法需要经过酯化、溴代、水解、酰胺化以及保护和脱保护等多个步骤，尤其是需要采用溴素、四溴化碳和三苯基膦等溴化剂来实现其溴化反应，会对环境带来一定负面影响。
因此，寻求一种经济、环保、绿色和可替代的维利帕尼制备工艺路线和方法，对于该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的维利帕尼(veliparib)的制备方法，与现有方法相比，本发明的方法在原料的选择、单元反应的运用以及反应先后顺序的变化等方面进行改进，通过这种改进，一方面简化了反应步骤，提高了反应收率；另一方面省去了溴素或四溴化碳和三苯基膦的溴代反应过程，从而使维利帕尼的整个制备过程更加简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种维利帕尼(i)的制备方法，
该方法包括步骤：l-丙氨酸乙酯与3-溴丙醛发生亚胺化反应生成n-[(3-溴丙基)亚胺]-l-丙氨酸乙酯(ii)，n-[(3-溴丙基)亚胺]-l-丙氨酸乙酯(ii)在碱促进剂和还原剂作用下进行环合还原反应得到中间体(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯(iii)，(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯(iii)经碱性水解得到中间体(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(iv)，(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(iv)与2,3-二氨基苯甲酰胺在酸性条件下发生缩合反应生成维利帕尼(i)。
反应路线示意如下：
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述亚胺化反应原料l-丙氨酸乙酯与3-溴丙醛的投料摩尔比为1:0.5～1:1.5，优选1:1。
所述亚胺化反应的溶剂为甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺或二氧六环，优选甲苯。
所述亚胺化反应的温度为50～150℃，优选90～95℃。
所述环合还原反应的碱促进剂为双(三甲基硅烷基)氨基钾，还原剂为硼氢化钠。
所述环合还原反应的碱促进剂双(三甲基硅烷基)氨基钾以原料l-丙氨酸乙酯计，其投料摩尔比为0.5:1～1.5:1，分别优选1:1。
所述环合还原反应的还原剂硼氢化钠以原料l-丙氨酸乙酯计，其投料摩尔比为2:1～4:1，优选3:1。
所述水解反应为碱性水解，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂，优选氢氧化锂。
所述水解反应的原料(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯和碱的投料摩尔比为1:1～1:2，优选1:1.5。
所述水解反应的温度为0～50℃，优选20～30℃。
所述缩合反应为酸性条件下的缩合，所用酸为盐酸，浓度为3～6当量，优选5当量。
所述缩合反应的温度为50～150℃，优选75～80℃。
有益效果
本发明所涉及的维利帕尼的制备方法，通过易得的l-丙氨酸乙酯为原料，经过亚胺化、环合还原和水解反应制得关键手性中间体(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸，该中间体再通过一步缩合制得目标化合物。该方法与现有合成路线相比，具有原料易得、工艺简洁且收率提高，尤其是省去了溴化过程，避免四溴化碳和三苯基膦等危化品的使用，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
氮气保护下，于干燥反应瓶中加入l-丙氨酸乙酯(5.85g,50mmol)与3-溴丙醛(6.85g,50mmol)和甲苯100ml。升温至90～95℃，反应4小时。冷却至室温，得产品n-[(3-溴丙基)亚胺]-l-丙氨酸乙酯(ii)的甲苯溶液，无需进一步处理直接进入下一步反应。
实施例二：
氮气保护下，于干燥的三口瓶中加入实施例一所得的n-[(3-溴丙基)亚胺]-l-丙氨酸乙酯(ii)的甲苯溶液，加入碱促进剂双(三甲基硅烷基)氨基钾(9.95g，50mmol)，升温至40～45℃，搅拌反应6小时。冷却至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应。分出有机相，用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物用四氢呋喃80ml溶解，分批加入硼氢化钠(5.7g，0.15mol)，室温搅拌4小时。减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯溶解，并依次用水、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏回收溶剂，得淡黄色油状物(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯(iii)5.1g，以起始物料l-丙氨酸乙酯计算总收率为65.0％，ei-msm/z:158[m+h]+。
实施例三：
于反应瓶中加入(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯(iii)(3.14g,20mmol)和四氢呋喃50ml，室温搅拌至溶解。滴加氢氧化锂(0.72g，30mmol)和水25ml的溶液，滴加完成后，保持20～30℃搅拌反应8小时。减压浓缩，加入二氯甲烷10ml和水25ml，分相。收集水相，并用稀盐酸调节ph至2～3。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得淡黄色黏稠物(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(iv)2.38g，收率为92.2％，ei-msm/z:130[m+h]+。
实施例四：
氮气保护下，于反应瓶中加入2,3-二氨基苯甲酰胺(1.51g，10mmol)、(r)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(iv)(1.55g，12mmol)和5n盐酸20ml，搅拌至溶解后，升温至75～80℃，反应60小时。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得残余物用甲醇重结晶得类白色固体维利帕尼(i)1.76g，收率为72.1％，ei-msm/z:245[m+h]+；1hnmr(dmsod6)δ9.24(brs,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.23(t,j1＝15.6hz,j2＝7.8hz,1h),3.35(brs,1h),3.07(m,1h),2.83(m,1h),2.50(s,1h),2.38(m,1h),1.82(m,2h),1.65(m,1h),1.55(s,3h)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。