本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-n,n′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。
背景技术：
5-(乙酰氨基)-n,n′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是碘克沙醇水解物，是非离子型单体造影剂碘海醇的关键中间体，也是合成非离子型二聚体造影剂碘克沙醇的重要中间体。造影剂是介入放射学操作中最常使用的药物之一，用于血管、体腔的显示，尤其是在ct测定时用量更大。造影剂碘海醇属于非离子型造影剂，近年来非离子型造影剂逐步取代离子型造影剂。碘克沙醇作为最新一代非离子型二聚体造影剂，其市场前景非常看好，今后的需求量将大幅增加。
目前，5-(乙酰氨基)-n,n′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成方法主要有三条。
1)以5-硝基间苯二酸为原料，首先与甲醇酯化，然后分别与1-氨基-2,3-丙二醇酰化，加氢还原，碘化，与乙酐酰化。反应式如下：
在上述工艺路线中，1-氨基-2，3-丙二醇多个羟基的存在，在还原和碘化反应中，后处理难度大，各步产物析晶过程长，导致了碘化反应收率降低，造成了大量碘试剂的损耗，使产品成本偏高。
2)以5-氨基-2,4,6-三碘间苯二酸为起始原料，经氯化，与1-氨基-2,3-丙二醇胺化，乙酸酐乙酰化、水解制得。其合成路线如下所示：
在该合成路线中，由于氯化反应时间长，收率低，在与1-氨基-2,3-丙二醇和乙酸酐反应时，产物析晶困难，产品总收率不高，难以规模化生产。
3)将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸氯化，在dmac中与乙酰氯，3-氨基-1,2-丙二醇反应制得。合成路线如下：
我公司在有机碱或无机碱的作用下，利用5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与α-卤代甘油或1-卤代-2,3-环氧丙烷为原料，制得5-(乙酰氨基)-n,n′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺目标产物。但是随着科学的发展和安全环保意识的提高，以及人们对生态环境的日趋重视，洁净生产技术工艺越来越受到相关技术人员的关注，因此，作为我公司重要的研究内容之一，进一步深化了5-(乙酰氨基)-n,n′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺目标产物的绿色合成技术研究。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-n,n′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种碘克沙醇水解物的制备方法，包括如下步骤：在离子液体中，以5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷为原料，在固体碱催化剂的作用下，经缩合、水解制得产品5-(乙酰氨基)-n,n′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；其中，所述固体碱催化剂以金属氧化物为第一活性组分，相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种为第二活性组分，强碱性阴离子交换树脂为载体。
进一步地，所述金属氧化物为金属锂、钠、钾、镁、铝、钙、铁的氧化物的一种或多种；所述强碱性阴离子交换树脂为201x7强碱性阴离子交换树脂、201x4强碱性阴离子交换树脂、d201大孔强碱性阴离子交换树脂中的一种或多种。
进一步地，固体碱催化剂中金属氧化物的质量和相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐的质量比为1：1～5，金属氧化物的质量和载体的质量比为1：1～5。
进一步地，将第一活性组分和第二活性组分混合后，再负载于强碱性阴离子交换树脂即制得固体碱催化剂。
进一步地，所述离子液体选自咪唑盐类(ⅰ)、吡啶盐类(ⅱ)、季铵盐类(ⅲ)或季磷盐类(ⅳ)：
其中，r1，r2，r3，r4，r5分别为氢原子或c1～c18的烷基，l为bf4、pf6、oac、cf3so3或n(so2cf3)2。
进一步地，所述离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
进一步地，具体包括如下步骤：在反应容器中，加入离子液体、5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、固体碱催化剂，加热，搅拌，滴加环氧氯丙烷，缩合，结束后用复配醇将中间产物溶出，水解、浓缩制得目标产物。
进一步地，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1：1～3，固体碱催化剂的质量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺质量的10～30％，离子液体的质量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和固体碱催化剂质量之和的1～5倍。
进一步地，缩合反应温度为50～150℃，缩合反应时间为1～10小时，优选1～5小时；水解反应温度为30～50℃，水解反应时间为2～5小时。
进一步地，复配醇为c1～c8的脂肪族醇以任意质量比混合的混合物，复配醇质量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺质量的1～5倍。
进一步地，固体碱催化剂和离子液体可重复使用。
本发明的有益效果：
本发明利用金属氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐与强碱性阴离子交换树脂制得的固体碱催化剂，制备工艺简单，活性好，使用周期长，产物收率高，纯度好，不含有药物限制的微量杂质。在生产过程中不腐蚀设备，产品后处理方便，生产成本低，经济实用，绿色环保。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一、固体碱催化剂的制备
实施例1
将氧化锂1公斤，氢氧化锂1公斤，碳酸锂1公斤机械搅拌充分混合后，负载在201x7强碱性阴离子交换树脂5公斤中制得固体碱催化剂1。
实施例2
将氧化钠0.5公斤，氧化镁0.5公斤，碳酸钠2.5公斤，碳酸镁2.5公斤机械搅拌充分混合后，负载在201x4强碱性阴离子交换树脂3公斤中制得固体碱催化剂2。
实施例3
氧化钾1公斤，氢氧化钾2公斤，碳酸钾3公斤机械搅拌充分混合后，负载在d201大孔强碱性阴离子交换树脂1公斤和201x4强碱性阴离子交换树脂3公斤中制得固体碱催化剂3。
实施例4
将氧化铝0.5公斤，氢氧化铝1公斤，氧化钙1公斤，碳酸钙5公斤机械搅拌充分混合后，负载在d201大孔强碱性阴离子交换树脂4公斤中制得固体碱催化剂4。
实施例5
将氧化铁0.5公斤，氢氧化铁0.5公斤，氧化钠0.5公斤，碳酸氢钠0.5公斤机械搅拌充分混合后，负载在d201大孔强碱性阴离子交换树脂1公斤和201x4强碱性阴离子交换树脂2公斤中制得固体碱催化剂5。
二、5-(乙酰氨基)-n,n′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备
实施例6
在1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺60克(0.1摩尔)，实施例1制得的催化剂6克，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐72克，升温到50℃，搅拌，滴加环氧氯丙烷9.3克(0.1摩尔)，反应4小时，反应结束后，加入甲醇30克，丁醇30克，搅拌30分钟后，分出复配醇，于分出的复配醇加入10克水，40℃水解反应4小时，浓缩得产物71克，收率95％，hplc纯度＞99.6％。
实施例7
在1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺60克(0.1摩尔)，实施例2制得的催化剂12克，1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐80克，升温到100℃，搅拌，滴加环氧氯丙烷18.5克(0.2摩尔)，反应1小时，反应结束后，加入乙醇50克，环己醇50克，丁醇20克，搅拌30分钟后，分出复配醇，于分出的复配醇中加入10克水，50℃水解反应2小时，浓缩得产物70克，收率94％，hplc纯度＞99.6％。
实施例8
在1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺60克(0.1摩尔)，实施例3制得的催化剂18克，1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐390克，升温到150℃，搅拌，滴加环氧氯丙烷28克(0.3摩尔)，反应3小时，反应结束后，加入环己醇100克，甲醇80克，搅拌30分钟后，分出复配醇，于分出的复配醇中加入10克水，50℃水解反应2小时，浓缩得产物71.7克，收率96％，hplc纯度＞99.6％。
实施例9
在1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺60克(0.1摩尔)，实施例4制得的催化剂12克，1-己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐144克，升温到120℃，搅拌，滴加环氧氯丙烷14克(0.15摩尔)，反应2小时，反应结束后，加入辛醇100克，乙醇200克，搅拌30分钟后，分出复配醇，于分出的复配醇中加入10克水，40℃水解反应4小时，浓缩得产物71克，收率95％，hplc纯度＞99.6％。
实施例10
在1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺60克(0.1摩尔)，实施例5制得的催化剂10克，1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐100克，升温到80℃，搅拌，滴加环氧氯丙烷14克(0.15摩尔)，反应3小时，反应结束后，加入乙醇50克，己醇50克，搅拌30分钟后，分出复配醇，于分出的复配醇中加入10克水，30℃水解反应5小时，浓缩得产物72.5克，收率97％，hplc纯度＞99.6％。