卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备方法与流程

本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备方法。

背景技术：

卡博替尼由美国exelixis生物制药公司研发，是一个多靶点的广谱抗癌药，能抑制的靶点包括：met、vegfr1/2/3、ros1、ret、axl、ntrk、kit等至少9个。目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。

卡博替尼结构式较为复杂，合成路线步骤长，该状况导致卡博替尼api中潜在杂质多，合成出该系列杂质对照品，对卡博替尼的质量研究有重要的意义。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

为实现上述目的，本发明提供了卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备方法，包括以下步骤：

s1、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，反应完毕，蒸干倒入冰水中，用碱调ph＝7，用dcm萃取蒸干，用1.5lpe/1.5ltbme打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，具体的反应式为：

s2、中间体1的制备：将有机溶剂和碱加入到反应器中搅拌10min，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，升温到100℃反应5h，原料小于1％时停止反应，冷却到室温后加入碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体1，具体的反应式为：

s3、卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备：室温下将有机溶剂加入到反应器中，搅拌10min，加入环丙二羧酸后再搅拌20min，之后再加入中间体1，中间体1与环丙二羧酸的质量比为400:334.5，反应3h后原料剩余14％，升至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质，具体的反应式为：

优选的，所述步骤s1中的碱为氨水。

优选的，所述步骤s1中的有机溶剂为dmso，所述碱为叔丁醇钾。

优选的，所述步骤s3中的有机溶剂为dmf、hctu、diea的混合物，其中质量比hctu：diea＝620:387.7。

因此，本发明采用上述卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。

附图说明

图1为本发明一种卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备方法实施例的合成路线图；

具体实施方式

以下通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。

本发明提供了卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备方法，包括以下步骤：

s1、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，反应完毕，蒸干倒入冰水中，用碱调ph＝7，碱为氨水，用dcm萃取蒸干，用1.5lpe/1.5ltbme打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，具体的反应式为：

s2、中间体1的制备：将有机溶剂和碱加入到反应器中搅拌10min，有机溶剂为dmso，碱为叔丁醇钾，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，升温到100℃反应5h，原料小于1％时停止反应，冷却到室温后加入碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体1，具体的反应式为：

s3、卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备：室温下将有机溶剂加入到反应器中，有机溶剂为dmf、hctu、diea的混合物，其中质量比hctu：diea＝620:387.7，搅拌10min，加入环丙二羧酸后再搅拌20min，之后再加入中间体1，中间体1与环丙二羧酸的质量比为400:334.5，反应3h后原料剩余14％，升至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质，具体的反应式为：

实施例本发明提供了卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备方法，包括以下步骤：

s1、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，反应完毕，蒸干倒入冰水中，用氨水调ph＝7，用dcm萃取蒸干，用1.5lpe/1.5ltbme打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉936g，纯度99％。其中，4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉：1.1kg；三氯氧磷：4.5×4.5；乙腈：3×3。具体的反应式为：

s2、中间体1的制备：将叔丁醇钾和dmso加入到反应瓶中搅拌10min，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，升温到100℃反应5h，原料＜1％时停止反应，冷却到室温后加入45l的碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体1为468g，纯度98.5％。其中，4-氯-6、7-二甲氧基喹啉：500g；对羟基苯胺：366g+0.5eq；叔丁醇钾：377g+0.5eq；dmso：5l。具体的反应式为：

s3、卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备：室温下，将dmf、hctu、diea加入到反应瓶中，搅拌10min，加入环丙二羧酸后再搅拌20min，之后再加入中间体1，反应3h后原料剩余14％，升至35℃至反应完全，加入10l水，产品析出抽滤得到卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质，纯度为99％，其中，环丙二羧酸：334.5g；中间体1：400g；hctu:620g；diea:387.7g；dmf(分子筛干燥)：3.4l。具体的反应式为：

因此，本发明采用上述卡博替尼降解脱对氟苯胺杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。