3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的制备方法与流程

1.本发明涉及一种哒嗪类化合物的制备方法，属于医药和化学合成领域。


背景技术：

2.法匹拉韦作为对于各种病毒，特别是流感病毒显示出卓越效果的化合物，并且，研究显示其对于新型冠状病毒sars-cov-2显示有较好的治疗活性。其结构式如下：
[0003][0004]
合成法匹拉韦的主要路线是以3，6-二氯吡嗪-2-甲腈作为起始物料，随后进行氟代，随后水解得到。所以，如何得到成本低廉，质量优异的中间体3，6-二氯吡嗪-2-甲腈就成为了主要问题。目前已知的合成3，6
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二氯吡嗪-2-甲腈的路线主要有两种，其路线分别如下。
[0005]
路线1：
[0006][0007]
路线2(cn 102307865b)：
[0008][0009]
从成本和安全考虑，路线2具有较大优势，但是在实施过程中，我们发现在从3-羟基-6-溴吡嗪-2
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酰胺(ii)氯代得到3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(1)的反应中，有较多的杂质3-溴-6-氯吡嗪-2-甲氰(iii)以及3-氯-6-溴吡嗪-2-甲氰(iv)产生，且精制较难除去，从而影响关键中间体3，6-二氯吡嗪-2-甲腈的质量。反应过程如下：
[0010][0011]
所以，目前已报到合成方法中，对于杂质3溴-6-氯吡嗪-2-甲氰(iii)以及3-氯-6-溴吡嗪-2-甲氰 (iv)产生没有较好办法，而该杂质的存在会对于关键中间体的质量造成较大影响进一步可能影响api的质量，所以，迫切需要一种更加优良的反应工艺制备化合物3，6-二氯吡嗪-2-甲腈。
[0012]
在研究过程中意外发现，在氯代步骤反应体系中加入无机氯化物盐，从而增加体系中氯离子的含量可以非常有效的抑制和降低3-溴-6-氯吡嗪-2-甲氰(iii)以及3-氯-6-溴吡嗪-2-甲氰(iv)的产生，从而提高关键中间体3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(i)的质量。


技术实现要素：

[0013]
本发明提供了一种针对目前现有工艺对于制备3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(i)副产物3-溴-6-氯吡嗪-2
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甲氰(iii)以及3-氯-6-溴吡嗪-2-甲氰(iv)较多的问题，寻找更好的降低副产物产生的工艺方案。
[0014]
本发明的目的在于开发一种制备哒嗪化合物的方法，能够大大降低其溴代杂质，并且适合工业化大生产。
[0015]
具体地说，本发明提供了一种哒嗪类化合物的制备方法，其中包括在碱的存在下，在溶剂或者无溶剂的情况下，在30-110℃，由3-羟基-6-溴吡嗪-2-酰胺与氯化试剂以及无机氯化物进行反应的工序。反应方程式如下：
[0016][0017]
在本发明的实施方案中，所述的步骤中使用的碱选自三乙胺、2-二异丙基乙基胺、n，n-二甲基苯胺、 n，n-二乙基苯胺，其中优选三乙胺和2-二异丙基乙基胺，更进一步的优选2-二异丙基乙基胺。
[0018]
在本发明的实施方案中，所述的步骤中使用的氯化试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜以及五氯化磷，其中优选三氯氧磷。
[0019]
在本发明的实施方案中，所述的步骤使用的无机氯化物选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙，其中优选氯化锂和氯化钾，更进一步优选氯化锂。
[0020]
在本发明的实施方案中，所述的步骤使用的溶剂为甲苯、乙腈或者无溶剂，其中优选甲苯以及无溶剂，更进一步优选无溶剂。
[0021]
在本发明的实施方案中，所述的步骤的反应温度为30-110℃，其中优选50-90℃。
[0022]
在本发明的实施方案中，所述的步骤所使用的碱的当量为1.0-5.0当量，优选3.0当量。
[0023]
在本发明的实施方案中，所述的步骤所使用的氯化试剂的当量为3.0-6.0当量，优选4.0当量。
[0024]
在本发明的实施方案中，所述的步骤所使用的无机氯化物的当量为1.0-3.0当量，优选1.0当量。
[0025]
与现有技术相比，本发明提供的工艺对于关键中间体3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(i)的质量有显著提高，对于是否加入无机氯化物得到的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(i)有关物质质量对比如下表。
[0026][0027]
根据本发明的上述内容，按照本领域的普遍技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以作出其他多种形式的修改、替换或者变更。
[0028]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0029]
具体实施方法
[0030]
本发明具体实施方案中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0031]
实施例1：3，6-二氯吡嗪-2-甲腈的合成
[0032][0033]
将化合物3-羟基-6-溴吡嗪-2-酰胺(10g)和氯化锂(1.94g)以及三氯氧磷(28g)混合搅拌并升温至50℃，随后将二异丙基乙基胺(17.78g)加入反应体系，体系升温至80℃后搅拌1小时，随后，体系降温至30℃左右，将体系缓慢加入冰水中淬灭，随后过滤。滤饼加入异丙醇(15ml)打浆，得到产物 3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(6.6g，淡黄色固体)
[0034]
实施例2：3，6-二氟吡嗪-2-甲腈的合成
[0035][0036]
将化合物3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(10g)加入dmf(60ml)中，随后加入tbaf(催化量)以及氟化钾(20g)，体系升温至60℃反应12小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入水淬灭，水相使用甲基叔丁基醚(50ml)萃取3次，合并有机相。有机相使用水(50ml)洗涤，随后干燥，浓缩得到3，6-二氟吡嗪-2-甲腈(粗品不进一步纯化直接进行随后反应)
[0037]
实施例3：3-羟基-6-氟哒嗪-2-氰基的合成
[0038][0039]
将化合物3，6-二氟吡嗪-2-甲腈(粗品，7g)加入dmf(30ml)中，随后体系冰水浴降温，将醋酸 (6g)和三乙胺(10g)依次加入反应体系，加入完毕后体系回温搅拌过夜。反应结束后，将第一加入冰水中，随后调节ph＝3-4，使用甲基叔丁基醚(100ml)萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，随后使用正庚烷打浆，得到：3-羟基-6-氟哒嗪-2-氰基(6g棕黄色固体)。
[0040]
实施例4：3-羟基-6-氟哒嗪-2-酰胺基的合成
[0041][0042]
将化合物3-羟基-6-氟哒嗪-2-氰基(6g)加入naoh水溶液中，随后，体系降温至1-10℃，将双氧水滴加入反应体系，滴加完毕后，体系缓慢回到室温，并继续搅拌6小时。反应结束后，体系用盐酸调节 ph＝3-4，随后过滤，滤饼使用纯化水淋洗，收集滤饼，真空干燥得到3-羟基-6-氟哒嗪-2-酰胺基(5.5g类白色固体)。