本申请是申请号为201880008062.3、申请日为2018年1月23日、发明名称为“苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物”的申请的分案申请。本发明涉及苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物，其具有组织蛋白酶s抑制作用，并且可期待作为医药组合物，例如用于预防和/或治疗包括系统性红斑狼疮(sle)和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的医药组合物的有效成分。
背景技术：
：组织蛋白酶s是主要在树突状细胞或巨噬细胞、b细胞等抗原呈递细胞中表达的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在主要组织相容性基因复合体ii类(mhcii类)分子的生成时负责所结合的恒定链的分解。mhcii类分子与从细胞外摄入的自身肽或非自身肽结合，通过使该自身肽或非自身肽在cd4阳性t细胞中呈递从而诱发各种细胞因子的分泌。据认为通过抑制或缺少组织蛋白酶s从而抑制了抗原肽向mhcii类分子的加载，进而抑制了向cd4阳性t细胞的抗原呈递，由此对外来抗原的免疫应答降低(“immunity”，1999年，第10卷，第2期，p.207-217)。据认为在sle之类的自身免疫性疾病的情况下，关于病原性的自身肽，发生上述的抗原呈递，因此据认为组织蛋白酶s抑制剂可以应用于自身免疫性疾病的治疗(“journalofclinicalinvestigation”，1998年，第101卷，第11期，p.2351-2363)。因此，期待组织蛋白酶s抑制剂有望作为包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病的预防和/或治疗剂，过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的预防和/或治疗剂。专利文献1中记载了式(a)的化合物表现出组织蛋白酶s抑制作用，可用于治疗各种代谢性疾病或sle等免疫性疾病。[化学式1](式中的符号参照该公报。)专利文献2中记载了式(b)的化合物表现出组织蛋白酶s抑制作用，可用于治疗各种代谢性疾病或sle等免疫性疾病。[化学式2](式中的符号参照该公报。)非专利文献1中记载了式(c)的化合物阻碍sle或狼疮性肾炎的发展。[化学式3]专利文献3中记载了式(d)的化合物示出组织蛋白酶s抑制作用，可用于治疗糖尿病等。[化学式4](式中的符号参照该公报。)专利文献4中记载了式(e)的化合物表现出组织蛋白酶s抑制作用，可用于治疗糖尿病等。[化学式5](式中的符号参照该公报。)现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2010/121918号专利文献2：国际公开第2012/059507号专利文献3：国际公开第2010/142650号专利文献4：国际公开第2017/144483号非专利文献非专利文献1：“annalsoftherheumaticdiseases”，2015年，第74卷，p.452-463技术实现要素：发明要解决的课题本发明提供一种具有组织蛋白酶s抑制作用的化合物，其可期望用作医药组合物，例如用于预防和/或治疗包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的医药组合物的有效成分。解决课题的手段本发明人对具有组织蛋白酶s抑制作用的化合物进行了深入地研究，结果发现：苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物具有组织蛋白酶s抑制作用，从而完成了本发明。即，本发明涉及式(i)的化合物或其盐、以及包含式(i)的化合物或其盐以及一种以上的赋形剂的医药组合物。[化学式6](式中，r1为低级烷基或卤代低级烷基，r2为卤素或卤代低级烷基，l为键或-ch2-，a为ch或n，r3为h或低级烷基，r4和r5相同或不同，为h或低级烷基，r6和r7相同或不同，为h、低级烷基或卤素。)需要说明的是，除非特别记载，否则本说明书中某一化学式中的符号在用于其他化学式的情况下，相同的符号表示相同的意思。另外，本发明涉及包含式(i)的化合物或其盐的、用于预防和/或治疗包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的医药组合物。需要说明的是，该医药组合物包括含有式(i)的化合物或其盐的、用于预防和/或治疗包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的预防和/或治疗剂。另外，本发明涉及：(1)式(i)的化合物或其盐，其为组织蛋白酶s抑制剂；(2)式(i)的化合物或其盐，其用作组织蛋白酶s抑制剂；(3)一种组织蛋白酶s抑制剂，其含有式(i)的化合物或其盐；(4)式(i)的化合物或其盐在制造用于预防和/或治疗包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的医药组合物中的应用；(5)式(i)的化合物或其盐用于预防和/或治疗包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的用途；(6)式(i)的化合物或其盐，其用于预防和/或治疗包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥；以及(7)一种预防和/或治疗包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的方法，包括将有效量的式(i)的化合物或其盐施用至对象。需要说明的是，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其他动物，作为一个实施方式，是指需要该预防或治疗的人。发明的效果式(i)的化合物或其盐具有组织蛋白酶s抑制作用，可以被用作包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的预防和/或治疗剂。具体实施方式以下，对本发明进行详细说明。“低级烷基”是指直链或支链的碳数为1至6(以下记为c1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为一个实施方式，为c1-4烷基，作为一个实施方式，为甲基或乙基，作为一个实施方式，为甲基。“卤素”意指f、cl、br、i。“卤代低级烷基”是被1个以上的卤素取代的c1-6烷基。作为一个实施方式，为被1至5个卤素取代的c1-6烷基，作为一个实施方式，为cf3。本发明的一些实施方式如下所示。(1)式(i)为以下的式(ia)的化合物或其盐。[化学式7](2)式(i)为以下的式(ib)的化合物或其盐。[化学式8](3)r1为低级烷基或卤代低级烷基的化合物或其盐；r1为卤代低级烷基的化合物或其盐；r1为低级烷基的化合物或其盐；r1为甲基或cf3的化合物或其盐；或者r1为甲基的化合物或其盐。(4)r2为卤素或卤代低级烷基的化合物或其盐；r2为卤素的化合物或其盐；r2为卤代低级烷基的化合物或其盐；或者r2为cf3的化合物或其盐。(5)a为ch或n的化合物或其盐；a为ch的化合物或其盐；或者a为n的化合物或其盐。(6)l为键或-ch2-的化合物或其盐；l为键的化合物或其盐；或者l为-ch2-的化合物或其盐。(7)r3为h或低级烷基的化合物或其盐；r3为h的化合物或其盐；r3为低级烷基的化合物或其盐；r3为甲基或乙基的化合物或其盐；或者r3为甲基的化合物或其盐。(8)r4为h或低级烷基的化合物或其盐；r4为低级烷基的化合物或其盐；或者r4为h的化合物或其盐。(9)r5为h或低级烷基的化合物或其盐；r5为低级烷基的化合物或其盐；或者r5为h的化合物或其盐。(10)r6为h、低级烷基或卤素的化合物或其盐；r6为低级烷基的化合物或其盐；r6为卤素的化合物或其盐；或者r6为h的化合物或其盐。(11)r7为h、低级烷基或卤素的化合物或其盐；r7为低级烷基的化合物或其盐；r7为卤素的化合物或其盐；或者r7为h的化合物或其盐。(12)上述(1)至(11)中所述的实施方式当中两种以上的不矛盾组合所示的化合物或其盐。作为上述(12)中的实施方式的组合所示的本发明化合物或其盐的例子，举出以下的方式。(13)式(i)的化合物或其盐，其中r1为低级烷基或卤代低级烷基、r2为卤素或卤代低级烷基、l为键或-ch2-、a为ch或n、r3为h或低级烷基、r4为h或低级烷基、r5为h或低级烷基、r6为h、r7为h。(14)式(ia)的化合物或其盐，其中r1为低级烷基或卤代低级烷基、r2为卤素或卤代低级烷基、l为键或-ch2-、a为ch或n、r3为h或低级烷基、r4为h或低级烷基、r5为h或低级烷基、r6为h、低级烷基或卤素、r7为h、低级烷基或卤素。(15)式(i)的化合物或其盐，其中r1为低级烷基或卤代低级烷基、r2为卤素或卤代低级烷基、l为-ch2-、a为ch或n、r3为h或低级烷基、r4为h或低级烷基、r5为h或低级烷基、r6为h、低级烷基或卤素、r7为h、低级烷基或卤素。(16)式(i)的化合物或其盐，其中r1为低级烷基或卤代低级烷基、r2为卤代低级烷基、l为-ch2-、a为n、r3为低级烷基、r4为h、r5为h、r6为h、r7为h。(17)式(ia)的化合物或其盐，其中r1为低级烷基或卤代低级烷基、r2为卤代低级烷基、l为-ch2-、a为n、r3为低级烷基、r4为h、r5为h、r6为h、r7为h。(18)式(ib)的化合物或其盐，其中r1为低级烷基或卤代低级烷基、r2为卤代低级烷基、l为-ch2-、a为n、r3为低级烷基、r4为h、r5为h、r6为h、r7为h。作为本发明中包含的具体化合物的例子，可以举出选自以下组中的化合物或其盐。(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺、(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺、(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-[{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}(二氟)甲基]-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺、以及(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-[{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}(二氟)甲基]-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺。作为本发明中包含的具体化合物的例子，可以举出这样的化合物或其盐，其为由以下任一项表征的、以1:2的摩尔比包含(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺(以下有时称为“化合物a”)和琥珀酸的结晶。(1)在粉末x射线衍射中在2θ(°)2.7、5.3、9.8、10.4、13.5、14.0、15.1、16.6、17.4和24.4附近具有峰。(2)在粉末x射线衍射中，其特征为在2θ(°)5.3、9.8、15.1、16.6和24.4附近具有峰。(3)在差示扫描量热仪分析(dsc分析)中，在134.3℃附近具有吸热峰。在此，以1:2的摩尔比包含化合物a和琥珀酸的结晶也包括化合物a的二琥珀酸盐的结晶、以及化合物a的1琥珀酸盐与1琥珀酸的共结晶。式(i)的化合物可根据取代基的种类而存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，式(i)的化合物有时仅以异构体的一个形态记载，但本发明也包含其以外的异构体，也包含分离异构体后得到的物质、或者它们的混合物。另外，在式(i)的化合物中有时具有不对称中心或轴不对称，可存在基于此的对映体(光学异构体)。式(i)的化合物或其盐包括分离后的单个(r)体、(s)体等的对映体、它们的混合物(包括消旋混合物或非消旋混合物)中的任一者。在一个实施方式中，对映体是“立体化学纯的”。“立体化学纯的”是指本领域技术人员能够识别为实质上是立体化学纯的程度的纯度。作为另一个实施方式，对映体是(例如)具有90％ee(对映体过量)以上、95％ee以上、98％ee以上、99％ee以上的立体化学纯度的化合物。另外，式(i)的化合物的盐是指式(i)的化合物的药学上可接受的盐，有时根据取代基的种类而形成酸加成盐。具体而言，可以举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。另外，式(i)的化合物的盐也包括式(i)的化合物与酸的共结晶。此外，本发明也包括式(i)的化合物及其盐的各种水合物或溶剂合物及多晶型的物质。另外，本发明还包括药学上可接受的、所有的由一种以上的放射性或非放射性同位素标记的式(i)的化合物或其盐。作为本发明化合物的同位素标记所使用的合适的同位素的例子，包括氢(2h及3h等)、碳(11c、13c和14c等)、氮(13n和15n等)、氧(15o、17o和18o等)、氟(18f等)、氯(36cl等)、碘(123i和125i等)、磷(32p等)、s(35s等)的同位素。用同位素标记了的本申请发明的化合物能够用于药物和/或基质的组织分布研究等的研究等。例如，从标记的容易性和检测的简便性考虑，氚(3h)、碳14(14c)等放射性同位素可以用于本目的。置换为更重的同位素(例如，氢置换为重氢(2h))可提高代谢稳定性，因而有时候在治疗上有利(例如，体内半衰期增加、必要用量减少、药物相互作用减少)。置换为可发射正电子的同位素(11c、18f、15o和13n等)可测试基质受体占有率，因此可用于正电子发射断层扫描(pet)试验。本发明的用同位素标记的化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规方法来制造，或者可使用同位素标记后的合适试剂代替未标记的试剂并通过与实施例或制造例相同的制法等来制造。(制造方法)式(i)的化合物及其盐可利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法进行制造。此时，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段中预先将该官能团置换为适当的保护基团(可以容易地转化为该官能团的基团)有时在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，例如可以举出：伍兹(p.g.m.wuts)及格林尼(t.w.greene)著的“greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis(第四版,2006年)”中记载的保护基等，只要根据这些反应条件适宜选择使用即可。在这样的方法中，可通过引入该保护基并进行反应后，根据需要除去保护基从而得到期望的化合物。所谓药学上可接受的前药，为具有通过加溶剂分解或在生理学条件下可转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，例如可以举出prog.med.,5,2157-2161(1985)或“医药品的开发”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。另外，与上述保护基同样地，式(i)的化合物的前药可在从原料至中间体的阶段中引入特定的基团，或者使用所得到的式(i)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。下面说明式(i)的化合物的代表性制造方法。各制法也可以参照该说明中所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限于下面示出的例子。在本说明书中，有时使用以下的缩写。dmf＝n,n-二甲基甲酰胺、dmso＝二甲基亚砜、etoac＝乙酸乙酯、meoh＝甲醇、mecn＝乙腈、thf＝四氢呋喃、tea＝三乙胺、dipea＝n,n-二异丙基乙胺、nmm＝n-甲基吗啉、xphos＝2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、ruphos＝2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、hatu＝o-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、brine＝饱和食盐水、mgso4＝无水硫酸镁。在本说明书中的结构式或基团中，有时使用以下的缩写。ac＝乙酰基、boc＝叔丁氧基羰基、t-bu＝叔丁基、me＝甲基、et＝乙基、cf3＝三氟甲基、ms＝甲磺酰基、ts＝对甲苯磺酰基、tf＝三氟甲磺酰基、ph＝苯基。(第1制法)[化学式9](式中，rb表示-bf3-y+、-b(or)3等。lv表示离去基团。在此，y表示na、k等碱金属。r可以是h或低级烷基，或者2个r可以成为一体而形成低级亚烷基。)式(i)的化合物可以通过化合物(1)和化合物(2)的偶联反应得到。作为离去基团的例子，可以举出卤素、tfo等。在该反应中，使用等量或一方过量的化合物(1)和化合物(2)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中，在碱以及钯催化剂的存在下，在室温至加热回流下，作为一个实施方式在室温至150℃下，通常搅拌0.1小时至5天。作为溶剂的例子，没有特别的限定，可列举出甲苯等芳香族烃类，thf、1,4-二噁烷等醚类，二氯甲烷等卤代烃类，醇类，dmf、dmso、etoac、mecn、h2o以及它们的混合溶剂。作为碱的例子，优选cs2co3、k3po4、k2co3、na2co3、koh等无机碱。作为钯催化剂，可以举出通过醋酸钯与xphos、ruphos等膦配体在体系中制备得到的钯催化剂、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)等。[文献]a.d.meijere及f.diederich编，“metal-catalyzedcross-couplingreactions”，第1版，vchpublishersinc.，1997年日本化学会编，“第5版，实验科学讲座(第14卷)”，丸善，2005年(第2制法)[化学式10](式中，式(i-1)的化合物为l是ch2、a是n的式(i)的化合物。)式(i-1)的化合物可以通过在化合物(3)中导入离去基团后，使其与化合物(4)反应而得到。在该反应中，使化合物(3)与mscl或tscl等卤代磺酰基化合物在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下进行反应而得到化合物，使用等量或一方过量的该所得化合物和化合物(4)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下，在冰冷却下至加热回流下，优选在0℃至120℃下，通常搅拌0.1小时至5天。作为溶剂的例子，没有特别的限定，可列举出甲苯等芳香族烃类、1,4-二噁烷等醚类、二氯甲烷等卤代烃类、dmf、dmso、etoac、mecn、h2o以及它们的混合物。作为碱的例子，可以举出tea、dipea或nmm等有机碱，或者k2co3、na2co3或koh等无机碱等。(第3制法)[化学式11]式(i)的化合物可以通过化合物(5)与化合物(6)的酰胺化反应而得到。在该反应中，使用等量或一方过量的化合物(5)和化合物(6)，将它们的混合物在缩合剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下，优选在-20℃至60℃下通常搅拌0.1小时至5天。作为溶剂的例子，没有特别的限定，可列举出甲苯等芳香族烃类，thf、1,4-二噁烷等醚类，二氯甲烷等卤代烃类，醇类，dmf、dmso、etoac、mecn以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以举出hatu、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺或其盐酸盐、二环己基碳化二亚胺、1,1’-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯等。使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)有时对于反应是优选的。在tea、dipea或者nmm等有机碱、或者k2co3、na2co3或koh等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺畅地进行方面是有利的。另外，也可以采用在使化合物(5)转换为反应性衍生物之后再与化合物(6)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以举出与三氯氧化磷、亚硫酰二氯等卤化试剂反应而得到的酰卤化物、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而获得的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(6)的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下～加热下，优选在-20℃至60℃下进行。[文献]s.r.sandler及w.karo著，“organicfunctionalgrouppreparations”，第2版，第1卷，academicpressinc.，1991年日本化学会编“试验化学讲座(第5版)”，16卷(2005年)(丸善)(原料合成1)[化学式12](式中，lv表示离去基团，pg1和pg2表示保护基团，x表示卤素。化合物(13)中的交叉双键表示几何异构体的混合物。)作为pg1的例子，可以举出boc基等，作为pg2的例子，可以举出t-bu基、et基、me基等。step1-1至step1-3中所示的步骤分别为由化合物(17)得到用作wittig试剂(磷叶立德)的化合物(15)的反应、以及通过化合物(15)与化合物(14)的wittig反应而得到化合物(13)的反应。在step1-1和step1-2中，使化合物(17)与n-溴代琥珀酰亚胺或溴等卤化试剂反应生成卤化物(16)之后，使其与三苯基膦的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下(作为一个实施方式为在0℃至120℃下)通常搅拌0.1小时至5天。在卤化反应时进行二卤化的情况下，通过与膦酸二乙酯反应，可以得到单卤化物(16)。在step1-3中，使化合物(15)和化合物(14)的混合物在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下，在冷却下至加热回流下(优选在0℃至100℃下)通常搅拌0.1小时至10天。作为溶剂的例子，可列举出芳香族烃类、醚类、二氯甲烷等卤代烃类、醇类、dmf、dmso、etoac、mecn以及它们的混合物。作为碱的例子，可以举出甲醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等有机碱，或者k2co3、na2co3、koh等无机碱。[文献]wittig,g.等，u.ber.，1954年，第87卷，p.1318step1-4所示的步骤为通过化合物(13)的烯烃的硼氢化作用随后的氧化反应而得到化合物(12)的反应。在该反应中，使化合物(13)与硼烷-thf配合物、9-硼双环[3.3.1]壬烷、二(3-甲基-2-丁基)硼烷、2,3-二甲基-2-丁基硼烷等的混合物在对反应呈惰性的溶剂中，优选在10℃至80℃下通常搅拌0.1小时至3天得到反应产物，将该反应产物在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下在冷却下至加热回流下，优选在-20℃至80℃下通常搅拌0.1小时至3天，并且用等量或过量的氧化剂进行处理，从而得到化合物(12)。作为溶剂的例子，可列举出芳香族烃类、thf等醚类、卤代烃类、dmf、dmso、etoac、mecn以及它们的混合物。作为碱的例子，可以举出naoh、k2co3、na2co3、koh等。作为氧化剂的例子，可以举出过氧化氢、氢过氧化枯烯、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂、活化二氧化锰、铬酸、高锰酸钾、高碘酸钠等。[文献]j.am.chem.soc.，1956年，第78卷，p.5694-5695j.org.chem.，1986年，第51卷，p.439-445step1-5所示的步骤为通过化合物(12)的氧化反应而得到化合物(11)的反应。在该反应中，在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下，优选在-20℃至80℃下，采用等量或过量的氧化剂来处理化合物(12)通常0.1小时至3天。在该反应中，优选使用过钌酸四丙胺盐(tpap)氧化、斯文(swern)氧化等dmso氧化、或者利用戴斯-马丁(dess-martin)试剂的氧化。在tpap氧化中，在氧化催化剂过钌酸四丙胺盐、脱水剂分子筛4a、以及共氧化剂n-甲基吗啉-n-氧化物(nmmo)的存在下来处理化合物(12)。作为溶剂的例子，可列举出芳香族烃类、醚类、二氯甲烷等卤代烃类、dmf、dmso、etoac、mecn以及它们的混合物。作为其他氧化剂的例子，可以举出过氧化氢、氢过氧化枯烯、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂、活化二氧化锰、铬酸、高锰酸钾、高碘酸钠等。[文献]j.chem.soc.,chem.commun.，1987年，p.1625-1627日本化学会编，“第5版，实验科学讲座(第14卷)”，丸善，2005年step1-6所示的步骤为将化合物(11)的保护基pg1脱保护后，使其与化合物(10)缩合而得到化合物(9)的反应。参照“greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis”第4版、2006年等记载的方法进行脱保护反应后，可以通过与第3制法相同的方法进行。step1-7所示的步骤为利用化合物(9)的氟化而得到化合物(8)的反应。在该反应中，使化合物(9)在氟化剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下，优选在-20℃至120℃下通常搅拌0.1小时至10天。作为溶剂的例子，可列举出芳香族烃类、醚类、二氯甲烷等卤代烃类、dmf、dmso、etoac、mecn以及它们的混合物。作为氟化剂的例子，可以举出4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、氟化氢、三氟化二乙氨基硫(dast)、四氟化硫(sf4)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫等。[文献]j.am.chem.soc.，2010年，第132卷，p.18199-18205step1-8所示的步骤为通过化合物(8)的脱保护而得到化合物(7)的反应。该反应可以(例如)参照“greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis”第4版、2006年等记载的方法。step1-9所示的步骤为通过化合物(7)和化合物(6)的缩合而得到化合物(1)的反应。可以按照与第3制法相同的方法进行。(原料合成2)[化学式13](式中，pg3表示保护基团。)作为pg3的例子，可以举出2,4,6-三氯苯基。step2-1所示的步骤为通过化合物(1)和化合物(19)的反应而得到化合物(18)的反应。可以按照与第1制法相同的方法，使用化合物(19)代替化合物(2)来进行。作为溶剂，优选甲苯或三氟甲苯。作为碱，优选tea或三丁基胺。作为钯催化剂，优选通过醋酸钯和xantphos等膦配体在体系中制备的钯催化剂。[文献]organicletters，2012年，第14卷，第20期，p.5370-5373.step2-2所示的步骤为通过化合物(18)的还原反应而得到化合物(3)的反应。在该反应中，在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下，优选在-20℃至80℃下，利用等量或过量的还原剂对化合物(18)通常处理0.1小时至3小时。作为溶剂的例子，可列举出芳香族烃类、醚类、卤代烃类、meoh等醇类、dmf、dmso、etoac、mecn以及它们的混合物。作为还原剂的例子，可以举出硼氢化钠和硼氢化锂等氢化物还原剂。[文献]m.hudlicky著，“reductionsinorganicchemistry,2nded(acsmonograph:188)”，acs，1996年r.c.larock著，“comprehensiveorganictransformations”，第2版，vchpublishers,inc.，1999年t.j.donohoe著，“oxidationandreductioninorganicsynthesis(oxfordchemistryprimers6)”，oxfordsciencepublications，2000年日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)(原料合成3)[化学式14]step3-1所示的步骤为通过化合物(8)和化合物(2)的偶联反应而得到化合物(20)的反应。可以按照与第1制法相同的方法进行。step3-2所示的步骤为通过化合物(20)的脱保护而得到化合物(5)的反应。可以按照与原料合成1的step1-8相同的方法进行。将式(i)的化合物分离、纯化为游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或者多晶态物质。式(i)的化合物的盐也可以通过对化合物进行常规的成盐反应来制造。分离、纯化可应用萃取、分步结晶、各种分级层析等通常的化学操作来进行。各种异构体可通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异进行分离。例如，光学异构体可通过外消旋体的一般的光学拆分法(例如诱导外消旋体与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分步结晶、或使用了手性柱等的层析等)来得到，另外，也可以由适当的光学活性原料化合物制造。式(i)的化合物的药理活性可以通过以下的试验或者众所周知的改良试验来确认。试验例1体外(invitro)人组织蛋白酶s抑制活性的测定将5μl的人组织蛋白酶s酶(r&d1183-cy-010)以成为20ng/孔的方式添加到96孔板中。接下来，将被试验化合物(10mmdmso溶液)用分析用缓冲液(50mm醋酸钠、250mm氯化钠和5mm二硫苏糖醇(dtt)、ph＝4.5)以10倍稀释系列稀释5级使得最终浓度成为0.1nm～1μm或者以3倍稀释系列稀释7级使得最终浓度成为0.01nm～10nm，向该孔中添加10μl(最终dmso浓度为0.1％)，接下来添加25μl的合成基质vvr-amc(ペプチド研究所3211-v)使得最终浓度成为40μm，从而开始酶反应。使用荧光分光光度计(spectramaxgemini，moleculardevices)在反应刚刚开始后5～10分钟在37℃下测定荧光强度(激发波长：380nm，荧光波长：460nm)，在被试验化合物的各浓度下求出可看到线性的时间点(5分钟)时的反应速度。分别将未加入被试验化合物且未添加酶时的反应速度以及未加入被试验化合物且添加酶时的反应速度作为100％抑制和0％抑制，求出各浓度的抑制率，利用sigmoidemax非线性回归法算出ic50值。结果示于表1中。表中ex表示实施例化合物编号、dat1表示人组织蛋白酶s抑制活性的ic50值(nm)。[表1]exdat120.8141.080.88131.0140.43试验例2使用小鼠脾细胞的体外mhcii类表达抑制作用的评价(cell评价体系)在抗原呈递细胞中，组织蛋白酶s的抑制抑制了mhcii类分子的表达。结果，抑制了向cd4阳性t细胞的抗原呈递，由此引起对于外来抗原的免疫应答下降。对于b细胞中的mhcii类的表达上升，讨论了式(i)的化合物的抑制作用。将取自雄性c57bl/6j小鼠(日本チャールスリバー)的脾细胞以1×105细胞/孔的方式接种到96孔板中，将被试验化合物的10mmdmso溶液用rpmi1640培养基(包含10％胎牛血清(fcs)、5×10-5m2-巯基乙醇、50iu/ml青霉素以及50μg/ml链霉素)以5倍稀释系列稀释9级使得最终浓度为0.026nm～10μm、或者以5倍稀释系列稀释12级使得最终浓度为0.205pm～10μm而添加(最终dmso浓度为0.1％)。同时向该孔中添加lps(sigmal4005)使得最终浓度为2μg/ml，并在37℃、5％co2下培养48小时。培养后，用生物素标记yae抗体(ebioscience13-5741-85)在4℃下将细胞染色20分钟，洗涤后进一步在4℃下用fitc荧光标记抗小鼠b220抗体(bdbiosciences553088)和pe荧光标记链霉亲和素(bdbiosciences554061)染色20分钟，使用流式细胞分析系统(guavaeasycyteplussystem，millipore)测定b220阳性b细胞中的结合了ea肽后的mhcii类的表达量(yae-生物素/链霉亲和素-pe荧光强度)。分别将未加入被试验化合物的lps非刺激时的值和未加入被试验化合物的lps刺激时的值作为100％抑制和0％抑制，求出各浓度的抑制率，利用sigmoidemax非线性回归法算出ic50值。结果示于表2中。表中ex表示实施例化合物编号，dat2表示ic50值(nm)。[表2]exdat220.6540.6280.59130.37140.60试验例3使用小鼠末梢血的离体外(exvivo)mhcii类表达抑制作用的评价在离体外体系中评价mhcii类分子的表达抑制作用。将被试验化合物经口给药至雄性c57bl/6j小鼠(日本チャールスリバー)，研究对于经口给药后末梢血中的b细胞中的mhcii类的表达上升的抑制作用。即，以10ml/kg向雄性c57bl/6j小鼠经口给予用介质(vehicle)[30％的丙二醇溶剂{丙二醇：氢化蓖麻油(hco40)：tween80＝4：2：1}/hcl(相对于被试验化合物为2当量)/水]溶解后的被试验化合物(给药用量0.3mg/kg、1组4例)，6小时后回收末梢血。在该末梢血90μl中添加10μl的pbs或10μl的lps(sigmal4005)(最终浓度100μg/ml)，在37℃、5％co2下培养15小时。培养后，在冷藏下，用fitc荧光标记抗小鼠i-a/i-e抗体(bdbiosciences553623)和pe荧光标记抗小鼠b220抗体(bdbiosciences553090)染色细胞30分钟，然后在37℃下使用缓冲液(bdbiosciencesphosflowlyse/fixbuffer558049)进行11～12分钟溶血及固定。洗涤后，使用流式细胞分析系统(facscantoii、bdbiosciences)以fitc的平均荧光强度(以下记为mfi)为指标来测定b220阳性b细胞表面上的mhcii类的表达量。将lps刺激时的mfi和无刺激时的mfi的差设为δmfi，将给予了10ml/kg的介质的小鼠的δmfi设为1，算出给予被试验化合物所引起的δmfi抑制率。在本试验中，实施例8的化合物示出41％抑制(0.3mg/kg)，抑制了mhcii类的表达上升。试验例4使用nzb/wf1小鼠的自发发病模型中sle样病状发病抑制作用的评价将nzb/wf1小鼠(日本エスエルシー)用作自发罹患与人相近的病状的sle模型(“jama”、1966年、第195卷、p.145；“advancesinimmunology”、1985年、第37卷、p.269-390；“journalofbiomedicineandbiotechnology”2011年、第2011卷、271694)。将nzb/wf1雌性小鼠按19周龄时的尿蛋白值(肌酐校正值)、血浆中抗双链dna(dsdna)抗体值(igg)、末梢血b细胞上mhcii类的表达量、体重进行分组。排除在该时间点尿蛋白值(肌酐校正值)为3以上的个体。从20周龄开始1天2次经口给药被试验化合物，之后按时间进行采尿、采血，评价尿蛋白值、抗dsdna抗体值随时间推移的变化。在上述试验中，通过elisa法(alphadiagnostic5120)测定伴随sle样病状而产生的血浆中抗dsdnaigg抗体值。对于各个体的28周龄和32周龄时的抗体值的几何平均值，介质给予组10例的几何平均值为216662u/ml，与之相对，实施例2的化合物1mg/kgb.i.d.给药组10例的几何平均值为26827u/ml，其为具有显著差异(p值＝0.0009、dunnett多重比较)的低值。另外，测定40周龄时的尿蛋白值(肌酐校正值)。介质给予组10例的几何平均值为13.0，与之相对，实施例2的化合物1mg/kgb.i.d.给药组10例的几何平均值为0.7，其为具有显著差异(p值＝0.0005、dunnett多重比较)的低值。由该事实可以确认，实施例2的化合物具有抑制nzb/wf1雌性小鼠中sle样病状发病的效果。试验例5使用nzb/wf1小鼠的poly(i:c)诱导发病模型中的sle样病状治疗作用的评价向nzb/wf1小鼠(日本エスエルシー)给予作为toll样受体3的配体的poly(i:c)，由此可以加速sle样病状所伴随的蛋白尿增加。从通过给药poly(i:c)诱导蛋白尿的状态开始给药被试验化合物，评价sle样病状的治疗作用。对于22周龄的nzb/wf1小鼠给药poly(i:c)(invivogentlrl-picw-250)200μg，每周给药3次，给药四周，总计给药12次。在之后两周期间，将尿蛋白值(肌酐校正值)原则上成为2～50的个体纳入试验中，按照尿蛋白值进行分组。分组后每天2次经口给药被试验化合物5周时间，按时间采集尿，评价尿蛋白值随时间推移的变化。由以上结果，可期待式(i)的化合物或其盐作为包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的预防和/或治疗剂。含有1种或2种以上的式(i)的化合物或其盐作为有效成分的医药组合物可以使用本领域常用的赋形剂(即，药用赋形剂或药用载体等)通过常用的方法来制备。给药可以为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的经口给药，或者为利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、点眼剂、眼软膏、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形式。作为用于经口给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，可将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂或崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或胃溶性或者肠溶性物质的膜进行包衣。用于经口给药的液体组合物包括药剂学上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，且含有一般所用的惰性稀释剂，例如纯水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外，也可含有如可溶化剂、湿润剂、悬浊剂之类的辅助剂、甘味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包含例如注射用蒸馏水或生理食盐水。作为非水性的溶剂，例如有乙醇之类的醇类。这样的组合物还可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、或溶解辅助剂。它们(例如)通过细菌保留过滤器来过滤、通过杀菌剂的配合或照射而无菌化。另外，它们也可以制造无菌固体组合物，且于使用前溶解或悬浊于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。外用剂包含软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶状剂、糊剂、喷雾剂、洗剂、点眼剂、眼软膏等。含有一般所用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、悬浊剂、乳剂等。吸入剂或经鼻剂等的经黏膜剂可使用固体、液体、或半固体状，可根据以往公知的方法来制造。也可以适当添加例如公知的赋形剂、或进一步适当添加ph调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增黏剂等。给药可使用用于适当的吸入或吹送的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物的粉末来给药、或者可以将化合物与可药用的载体组合后作为溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等可为单次或多次给药用吸入器，可利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可为加压气溶胶喷雾等的方式，其使用适当的抛射剂，例如氯氟烷烃或二氧化碳等适合的气体。通常经口给药时，1天的给药量按体重约为0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，并将该给药量1次给药或分2次～4次给药。静脉内给药时，1天的给药量按体重约为0.0001～10mg/kg是适当的，并将该给药量每日一次或分为多次给药。而且，使用经粘膜剂时，按体重约为0.001～100mg/kg，每日一次或分多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据每个患者的情况，来适当地决定给药量。虽然根据给药路径、剂形、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但本发明的医药组合物含有0.01～100重量％、作为一个实施方式含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或其以上的式(i)化合物或其盐。式(i)的化合物可以与认为上述式(i)的化合物对其有效的那些疾病的各种治疗剂或预防剂并用。在并用时，可以同时给药，或者分别连续给药、或按所希望的时间间隔给药。同时给药时的制剂可以是配合剂，也可以分别制成制剂。[实施例]以下，基于实施例对式(i)的化合物的制造方法进一步详细地进行说明。需要说明的是，本发明并不限于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制法分别示于制造例。另外，式(i)的化合物的制造方法并不仅仅限于以下所示的具体的实施例的制造方法，式(i)的化合物也可以通过这些制造方法的组合、或者本领域技术人员显而易见的方法制造。需要说明的是，将在以下条件下测定得到的dsc曲线的起始温度作为熔点记载在下表中。dsc测定使用dscq2000(tainstruments制造)，在测定温度范围：室温～300℃、升温速度：10℃/min、氮流量：50ml/min的条件下，使用铝制样品盘在样品盘未盖盖子的状态下进行测定。粉末x射线衍射使用rint-ttrii(rigaku制造)，在管球：cu、管电流：300ma、管电压：50kv、采样宽度：0.020°、扫描速度：4°/min、波长：测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下测定。需要说明的是，对于粉末x射线衍射图案，晶格间隔或整体的图案在数据的性质上、结晶的相同性认定上是重要的，粉末x射线衍射中的衍射角(2θ(°))的误差范围通常为±0.2°，由于衍射角和衍射强度根据结晶成长的方向、粒子的大小、测定条件而多多少少会有变化，因此不应过度严格地解释。另外，在实施例、制造例及后述表中，有时使用以下的缩写。pr＝制造例编号、ex＝实施例编号、syn＝制造方法(表示与记载的实施例编号或制造例编号同样地制造)、str＝结构式、dat＝物理化学数据、esi+＝esi-ms中的m/z値(除非特别记载否则表示[m+h]+)、esi-＝esi-ms中的m/z値(除非特别记载否则表示[m-h]-)、nmr1：室温下的dmso-d6中的1hnmr的峰的δ(ppm)、nmr2：80℃下的dmso-d6中的1hnmr的峰的δ(ppm)、nmr3：60℃下的dmso-d6中的1hnmr的峰的δ(ppm)、[α]d23.5：d线、23.5℃下的比旋光度、m.p.：熔点、2θ：粉末x射线衍射中峰的衍射角。结构式中的hcl表示盐酸盐，hcl前的数字表示摩尔比。例如，2hcl表示二盐酸盐。同样地，sa表示琥珀酸盐，2sa表示二琥珀酸盐(包括以1:2的摩尔比含有化合物和琥珀酸的共结晶)。制造例编号及实施例编号所附的gm表示几何异构体的混合物。同样地，em表示吡咯烷环4位差向异构体的混合物或吡咯烷环3位差向异构体的混合物，dm表示苄基α位及吡咯烷环4位的立体构型不同的非对映体的混合物。另外，方便起见，浓度mol/l表示为m。例如，1m氢氧化钠水溶液表示1mol/l的氢氧化钠水溶液。制造例1在氩气气氛下，在室温下向4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯(100g)的mecn(700ml)溶液中加入n-溴代琥珀酰亚胺(148.9g)及47％氢溴酸(5ml)。向混合物中加入2,2'-偶氮双(异丁腈)(3.43g)，在70℃下搅拌10分钟，并在100℃下搅拌整夜。将混合物冷却至室温。将混合物冰冷却，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌10分钟。向混合物中加入水及etoac。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及brine洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩。在残渣中加入正己烷，过滤分离析出的固体。将滤液在减压下浓缩。在冰冷却下向残渣的thf(500ml)溶液中加入dipea(79ml)及膦酸二乙酯(54ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。冰冷却混合物，加水。向混合物中加入etoac，分离有机层，并用盐酸(1m)、水、饱和碳酸氢钠水溶液及brine洗涤。用mgso4干燥有机层，并在减压下浓缩。向残渣的甲苯(700ml)溶液中加入三苯基膦(115g)，并在100℃下搅拌整夜。过滤收集析出物，并用甲苯洗涤，得到固体的溴化[4-溴-2-(三氟甲基)苄基](三苯基)鏻(198.51g)。制造例2在氩气气氛下，在冰冷却下，向溴化[4-溴-2-(三氟甲基)苄基](三苯基)鏻(150g)的二氯甲烷(600ml)溶液中加入叔丁醇钾(27.5g)，在室温下搅拌6小时。将混合物冰冷却，加入(2s)-4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(50g)的二氯甲烷(150ml)溶液，在室温下搅拌4天。在混合物中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌15分钟。分离有机层，用氯仿萃取水层。将合并的有机层用brine洗涤。将有机层用mgso4干燥，并在减压下浓缩。向残渣中加入etoac(40ml)及正己烷(200ml)，在室温下搅拌1小时。过滤分离析出物，将滤液减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到油状物的(2s)-4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯亚甲基]吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(几何异构体的混合物)(51.74g)。制造例3在氩气气氛下，在冰冷却下，向(2s)-4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯亚甲基]吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(几何异构体的混合物)(25.9g)的thf(100ml)溶液中加入硼烷-thf配合物(1mthf溶液，167ml)。将混合物在30℃下搅拌30分钟。使用加入有食盐的冰水浴冷却混合物，并加入meoh(27ml)。向混合物中加入naoh水溶液(1m、112ml)及30％过氧化氢水溶液(18ml)的混合物，在室温下搅拌1小时。将混合物冰冷却，加入etoac及14％硫代硫酸钠水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。分离有机层，并用brine洗涤。将有机层用mgso4干燥，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到固体的(2s)-4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](羟基)甲基}吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(苄基α位及吡咯烷环4位的立体构型不同的非对映体的混合物)(20.96g)。制造例4在氮气气氛下，在冰冷却下，向(2s)-4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](羟基)甲基}吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(苄基α位及吡咯烷环4位的立体构型不同的非对映体的混合物)(20.96g)的二氯甲烷(105ml)溶液中加入4-甲基吗啉n-氧化物(6.1g)及分子筛4a(8.7g)，搅拌10分钟。在冰冷却下向混合物中加入过钌酸四丙胺盐(1.5g)，室温下搅拌1小时。向混合物中加入etoac，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶过滤，并用etoac洗涤。向滤液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并搅拌。分离有机层，并用brine洗涤。用mgso4干燥有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到油状物(2s)-4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰基]吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(19.6g)。制造例5在冰冷却下，向(2s)-4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰基]吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(78.9g)的meoh(395ml)悬浊液中加入氯化氢(4m1,4-二噁烷溶液，395ml)，在室温下搅拌1小时。将混合物减压下浓缩。在混合物中加入甲苯，减压下浓缩。在氮气气氛下，冰冷却下，向残渣的二氯甲烷(630ml)溶液中加入1-甲基环丙烷羧酸(20g)、hatu(76g)及dipea(86ml)，并在室温下搅拌5小时。将混合物冰冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液。向混合物中加入氯仿，分离有机层，并用盐酸(1m)、饱和碳酸氢钠水溶液及brine洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。将残渣用氨基硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)及硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到油状物4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酸甲酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(57.65g)。制造例6在氩气气氛下，使用teflon(注册商标)制反应容器，在4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酸甲酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(64g)的二氯甲烷(320ml)溶液中加入4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫(138.6g)及氟化氢吡啶(101.5ml)，在室温下搅拌15小时。停止反应容器的搅拌，在室温下静置75小时。向混合物中加入冰以及28％氨水溶液(1400ml)的混合物。向混合物中加入氯仿，搅拌8小时。分离有机层，并用氯仿萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐酸(1m)、饱和碳酸氢钠水溶液及brine洗涤所合并的有机层。用mgso4干燥有机层，在减压下浓缩。向残渣中加入正己烷，并在室温下搅拌1小时。过滤分离不溶物，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化。将得到的油状物与正己烷(253ml)及etoac(2.5ml)混合。加热混合物，在固体析出的时间点放置冷却，在室温下搅拌15小时。过滤收集析出物，用正己烷及etoac(99:1)的混合液洗涤，得到固体的(4r)-4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酸甲酯(26.6g)。制造例7在冰冷却下，向(4r)-4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酸甲酯(26.57g)及thf(265ml)的混合液中加入氢氧化锂一水合物水溶液(1m，82ml)，在室温下搅拌2小时。将混合物冰冷却，加入盐酸(1m，约85ml)。向混合物中加入etoac，分离有机层，并用brine洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到固体的(4r)-4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酸(26.03g)。制造例8在冰冷却下，向(4r)-4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酸(25.80g)的二氯甲烷(258ml)溶液中加入1-氨基环丙腈一盐酸盐(7.19g)、hatu(21.9g)、dipea(23.5ml)。将混合物在室温下搅拌15小时。向混合物中加入氯仿以及饱和氯化铵水溶液。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及brine洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到固体的(4r)-4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-n-(1-氰基环丙基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺(28.68g)。制造例9在氩气气氛下，使用teflon(注册商标)制反应容器，在4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酸甲酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(12.9g)的二氯甲烷(64ml)溶液中加入4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫(25g)以及氟化氢吡啶(18ml)，在室温下搅拌9小时。停止反应容器的搅拌，在室温下静置14小时。将混合物在室温下搅拌11小时。停止反应容器的搅拌，在室温下静置14小时。将混合物加入到冰、28％氨水溶液(220ml)及氯仿的混合物中，搅拌3小时。分离有机层，用氯仿萃取水层。用无水硫酸钠干燥所合并的有机层，并在减压下浓缩。向残渣中加入正己烷，在室温下搅拌1小时。过滤分离不溶物，将滤液在减压下浓缩。向残渣中加入甲苯，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到油状物4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酸甲酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(11.67g)。制造例10用柱色谱(柱子：chiralpakia、洗脱溶剂：正己烷/etoac)纯化4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酸甲酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(3.69g)，得到油状物的(4r)-4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酸甲酯(1.91g)。制造例11在氩气气氛下，将4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酸甲酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(478mg)、三氟[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]硼酸(1-)钾(435mg)、醋酸钯(ii)(23mg)、ruphos(97mg)及k3po4(839mg)的1,4-二噁烷(10ml)及水(0.072ml)的混合物在80℃下搅拌整夜。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。向混合物中加入氯仿，分离有机层。用brine洗涤有机层，并在减压下浓缩。将残渣用氨基硅胶柱色谱(洗脱溶剂；氯仿/meoh)纯化，得到油状物的4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酸甲酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(340mg)。制造例12在室温下，向4-溴-1-(溴甲基)-2-氯苯(10g)的甲苯(70ml)溶液中加入三苯基膦(9.75g)，并在80℃下搅拌6小时。将混合物冰冷却，搅拌30分钟。过滤收集析出物，用甲苯洗涤，得到固体的溴化(4-溴-2-氯苄基)(三苯基)鏻(18.9g)。制造例13在氩气气氛下，在100℃下向4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-n-(1-氰基环丙基)-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(2.1g)的甲苯(30ml)溶液中加入甲酸2,4,6-三氯苯酯(1g)、醋酸钯(ii)(120mg)、xantphos(300mg)及dipea(1.5ml)，搅拌1小时。将混合物冰冷却，加入氯仿及brine。用celite过滤分离不溶物，分离滤液的有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到固体的4-{[(5s)-5-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基](二氟)甲基}-3-(三氟甲基)苯甲酸2,4,6-三氯苯酯(吡咯烷环3位差向异构体的混合物)(2.4g)。制造例14在冰冷却下，向4-{[(5s)-5-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基](二氟)甲基}-3-(三氟甲基)苯甲酸2,4,6-三氯苯酯(吡咯烷环3位差向异构体的混合物)(1g)及thf(20ml)的混合物中加入硼氢化钠(103mg)。在冰冷却下，向混合物中加入meoh(2ml)，在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入水。向混合物中加入etoac，分离有机层，并用brine洗涤。用mgso4干燥有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到固体的n-(1-氰基环丙基)-4-{二氟[4-(羟甲基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(290mg)。制造例15在氩气气氛下，在室温下向锌(365mg)的n,n-二甲基乙酰胺(2ml)悬浊液中加入1,2-二溴乙烷(0.032ml)和氯(三甲基)硅烷(0.047ml)的混合物，在50℃下搅拌15分钟。在室温下，向混合物中加入4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.73g)的n,n-二甲基乙酰胺(2ml)溶液，并在50℃下搅拌15分钟。在氩气气氛下，在室温下将上述混合物加入到4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酸甲酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(1g)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)–二氯甲烷配合物(151mg)及碘化铜(i)(71mg)的n,n-二甲基乙酰胺(5ml)悬浊液中，在80℃下搅拌整夜。将混合物冷却至室温，加入etoac，过滤分离不溶物。将滤液用水及brine洗涤，有机层用mgso4干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到油状物的4-[4-{二氟[(5s)-5-(甲氧基羰基)-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]甲基}-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(吡咯烷环3位差向异构体的混合物)(1.15g)。制造例16在冰冷却下，向4-[4-{[(5s)-5-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基](二氟)甲基}-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(吡咯烷环3位差向异构体的混合物)(675mg)的二氯甲烷(15ml)及mecn(7.5ml)溶液中加入三氟乙酸(1.5ml)，在室温下搅拌3小时。在室温下向混合物中加入三氟乙酸(2.25ml)，搅拌4小时。将混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中。向混合物中加入氯仿，分离有机层，并用brine洗涤。用mgso4干燥有机层，在减压下浓缩，得到固体的n-(1-氰基环丙基)-4-{二氟[4-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(509mg)。制造例17在氮气气氛下，在室温下向溴化(4-溴-2-氯苄基)(三苯基)鏻(18.9g)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入碳酸钾(5.5g)，并搅拌20分钟。在室温下向混合物中加入(2s)-4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(6.5g)及18-冠醚-6(110mg)，加热回流下搅拌3天。将混合物用冰冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，并用brine洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到油状物的(2s)-4-(4-溴-2-氯苯亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(几何异构体的混合物)(5.17g)。制造例18在氩气气氛下，在4-(4-溴-2-氯苯甲酰基)-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酸甲酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(2.8g)中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(15ml)，在90℃下搅拌3小时。将混合物用冰冷却，加入到冰和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。向混合物中加入etoac，分离有机层，并用brine洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到油状物的4-[(4-溴-2-氯苯基)(二氟)甲基]-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酸甲酯(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(2.37g)。制造例19在室温下向4-(4-{二氟[(5s)-5-(甲氧基羰基)-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]甲基}-3-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(吡咯烷环3位差向异构体的混合物)(105mg)的meoh(0.7ml)及thf(0.7ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(20mg)，并在室温下搅拌1小时。将混合物减压下浓缩，得到固体的(2s)-4-[{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-氟苯基}(二氟)甲基]-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-2-羧酸锂(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(102mg)。实施例1在氩气气氛下，在室温下向(4r)-4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-n-(1-氰基环丙基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺(5g)的1,4-二噁烷(50ml)及水(10ml)溶液中加入三氟[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]硼酸(1-)钾(4.1g)、xphos(892mg)、碳酸铯(12g)及醋酸钯(ii)(214mg)，在加热回流下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，加入水。使用celite过滤分离不溶物，并用氯仿洗涤。向滤液中加入水和氯仿。分离有机层，并用brine洗涤。用mgso4干燥有机层，并减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac以及氯仿/meoh)纯化，得到固体的(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺(4.7g)。实施例2向(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺(1.43g)的etoac(7ml)及乙醇(7ml)溶液中加入氯化氢(4m1,4-二噁烷溶液，1.39ml)，在室温下搅拌30分钟。将混合物减压下浓缩。向残渣中加入乙醇，并将混合物在减压下浓缩。向残渣中加入etoac，将混合物搅拌1小时左右。将混合物在减压下浓缩。向残渣中加入乙醇(10ml)，在95℃下加热，制成溶液。将混合物在室温下搅拌整夜。过滤收集析出物，用乙醇洗涤，得到固体的(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺二盐酸盐(516mg)。实施例4在氩气气氛下，将(4r)-4-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-n-(1-氰基环丙基)-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(627.4mg)、三氟[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]硼酸(1-)钾(705mg)、醋酸钯(ii)(25mg)、ruphos(105mg)、k3po4(905mg)、1,4-二噁烷(13ml)及水(1.3ml)的混合物在80℃下搅拌6小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿。分离有机层，用brine洗涤。将有机层用mgso4干燥，并在减压下浓缩。将残渣用氨基硅胶柱色谱(洗脱溶剂；氯仿/meoh)纯化，得到油状物的(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(491.4mg)。实施例7向4-{4-[{(3r,5s)-5-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-1-[(1-甲基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}(二氟)甲基]-3-(三氟甲基)苄基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(339mg)的乙醇(6ml)溶液中加入盐酸(6m、0.678ml)，并在50℃下搅拌1小时。将混合物在60℃下搅拌5小时。将混合物用冰冷却，加入naoh水溶液(1m、5ml)。向混合物中加入氯仿，分离有机层，并在减压下浓缩。将残渣用氨基硅胶柱色谱(洗脱溶剂；氯仿/meoh)纯化。向得到的油状物的1,4-二噁烷(3ml)及乙醇(5ml)溶液中加入氯化氢(4m1,4-二噁烷溶液、0.285ml)，在室温下搅拌5分钟。将混合物减压下浓缩。向残渣中加入etoac，过滤收集析出物，用etoac洗涤，得到固体的(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-{二氟[4-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺二盐酸盐(190mg)。实施例8将4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酸(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(415mg)、1-氨基环丙腈一盐酸盐(117mg)、hatu(375mg)、dipea(0.338ml)及dmf(8ml)的混合物在室温下搅拌整夜。向混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层在减压下浓缩。将残渣用氨基硅胶柱色谱(洗脱溶剂；氯仿/meoh)纯化。将得到的油状物用反相高效液相色谱(洗脱溶剂；0.1％甲酸水溶液/mecn)纯化。向得到的残渣的二氯甲烷(1ml)溶液中加入氯化氢(4m1,4-二噁烷溶液、0.115ml)，并在室温下搅拌5分钟。将混合物在减压下浓缩，得到固体的n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺二盐酸盐(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(62mg)。实施例9在冰冷却下向4-[4-{[(3r,5s)-5-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基](二氟)甲基}-3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(35mg)的二氯甲烷(0.42ml)及mecn(0.11ml)溶液中加入三氟乙酸(0.11ml)，在室温下搅拌整夜。将混合物在减压下浓缩。将残渣用氨基硅胶柱色谱(洗脱溶剂；氯仿/meoh)纯化。向得到的残渣的1,4-二噁烷(0.35ml)溶液中加入氯化氢(4m1,4-二噁烷溶液、0.015ml)，并在室温下搅拌5分钟。将混合物减压下浓缩，向残渣中加入二异丙醚。过滤收集析出物，得到固体的(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-{二氟[4-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺二盐酸盐(22mg)。实施例10向n-(1-氰基环丙基)-4-{二氟[4-(羟甲基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(50mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.011ml)及tea(0.039ml)，在室温下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩。向残渣中加入dmf(2ml)、1-乙基哌嗪(0.024ml)及碳酸钾(86mg)，在室温下搅拌20小时。向混合物中加入水及etoac，分离有机层，并用水及brine洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残渣用氨基硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/氯仿及氯仿/meoh)纯化，得到固体的n-(1-氰基环丙基)-4-[{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}(二氟)甲基]-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(52mg)。实施例12在(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(565.9mg)的etoac(12ml)及乙醇(1.2ml)溶液中加入氯化氢(4metoac溶液、0.455ml)，在室温下搅拌整夜。过滤收集析出物，用etoac洗涤，得到固体的(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺二盐酸盐(508mg)。实施例15在氩气气氛下，在冰冷却下，向n-(1-氰基环丙基)-4-{二氟[2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基]甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(32mg)的二氯乙烷(1ml)溶液中加入乙酸(0.010ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)，搅拌数分钟。在冰冷却下向混合物中加入乙醛(0.030ml)，搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用brine洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残渣用氨基硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷/etoac)纯化，得到固体的n-(1-氰基环丙基)-4-{[4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基](二氟)甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(27mg)。实施例17室温下，向n-(1-氰基环丙基)-4-{二氟[4-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(95mg)的二氯乙烷(1.9ml)溶液中加入乙酸(0.019ml)和乙醛(0.045ml)，搅拌5分钟。室温下向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(136mg)，搅拌2小时。向混合物中加入水及氯仿，分离有机层，并用brine洗涤。将有机层用mgso4干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；氯仿/meoh)纯化。向得到的油状物的二氯甲烷(2ml)溶液中加入氯化氢(4m1,4-二噁烷溶液、0.025ml)，搅拌30分钟。将混合物减压下浓缩，得到固体的n-(1-氰基环丙基)-4-{[4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯基](二氟)甲基}-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]羰基}-l-脯氨酰胺一盐酸盐(吡咯烷环4位差向异构体的混合物)(60.6mg)。实施例18在室温下向(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺(250mg)的2-丙醇(2.5ml)溶液中加入琥珀酸(104mg)。将混合物在60℃下搅拌5分钟后，在室温下搅拌整夜。向混合物中加入2-丙醇(2.5ml)，搅拌10分钟。过滤收集析出物，用少量的2-丙醇洗涤，得到以1:2含有(4r)-n-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-l-脯氨酰胺和琥珀酸的结晶(在本说明书中，有时记为“二琥珀酸盐”)(281mg)。与上述制造例或实施例的方法同样地制造后述表中示出的制造例及实施例的化合物。[表3][表4][表5][表6][表7][表8][表9][表10][表11][表12][表13][表14][表15][表16][表17]no.syndatpr9pr9esi+：560[m+na]+pr9-1pr9esi+：486pr10pr10esi+：540pr11pr11esi+：518pr11-1pr11esi+：708pr11-2pr11esi+：654pr12pr12esi+：465，467[m]+pr12-1pr12esi+：449[m]+pr13pr13esi+：734pr14pr14esi+：540pr15pr15esi+：665[m+na]+pr15-1pr15esi+：615[m+na]+pr15-2pr15esi+：631，633[m+na]+pr16pr16esi+：593pr16-1pr16esi+：543pr16-2pr16esi+：559pr17pr17esi+：452，454[m+na]+pr17-1pr17esi+：438[m+na]+pr18pr18esi+：504，506pr18-1pr18esi+：490pr19pr19esi+：579[表18][表19][表20][表21][表22][表23][表24]工业实用性本发明的苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物具有组织蛋白酶s抑制作用，可期待作为包括sle和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的预防和/或治疗剂。当前第1页12