本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于血小板减少症治疗药物阿曲波帕的制备方法。
背景技术：
阿曲波帕(avatrombopag)是由日本安斯泰来制药集团研制、并由美国dova制药公司的子公司akarx制药公司完成新药开发的一种小分子促血小板生成素受体激动剂。该药于2018年5月获得美国食品药品管理局(fda)批准在美国上市，商品名为doptelet。用于患有血小板减少症并拟接受医疗或牙科手术的成人慢性肝病患者。阿曲波帕是第二代口服促血小板生成素受体激动剂，能模拟tpo作为正常血小板生产的主要调节因子。因该药物尚未在我国正式上市，不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“阿曲波帕”。
阿曲波帕的化学名为：1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸。
国际专利wo2003062233和wo2004029049报道了阿曲波帕的合成路线和制备方法。其基本合成思路是通过噻唑中间体上的氨基与吡啶羧酸之间的酰胺化反应生成含有二氯吡啶的中间体，再通过该二氯的活性差异与4-哌啶甲酸或酯发生胺化反应形成目标化合物阿曲波帕。
中国专利cn107383000a和俄罗斯专利ru2709496则报道了另一种改进的合成路线，与上述路线不同的是，首先利用吡啶羧酸上的二氯的活性差异，形成吡啶哌啶甲酸酯中间体，该中间体再与噻吩中间体的氨基发生酰胺化反应，所得酰胺衍生物通过酯的水解，得到含有羧酸基团的目标产物阿曲波帕。
分析已公开的阿曲波帕及其中间体的制备方法，还是存在原料不易得和反应步骤多等问题，尤其是通过双氯之间活性差异进行胺化反应时，容易产生副反应，从而影响其产品质量和收率。因而寻求更加简洁方便、选择性强及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的阿曲波帕(avatrombopag,i)的制备方法，该制备方法设计新颖、克服反应选择性差等弱点，有利于该药品的质量提升和工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿曲波帕(i)的制备方法，
该制备方法包括如下步骤：6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酸(ii)和4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑胺(iii)在缩合剂和碱促进剂作用下发生酰胺化反应制得n-[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]-6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酰胺(iv)，所述n-[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]-6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酰胺(iv)与4-溴-2-(2-溴乙基)丁酸在表面活性剂和缚酸剂作用下发生环合反应制得阿曲波帕(i)。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述酰胺化反应投料比为6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酸(ii)(1当量)、4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑胺(iv)(1～2当量)、缩合剂(1～2当量)和碱促进剂(1～2当量)，优选6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酸(ii)(1当量)、4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑胺(iii)(1.1当量)、缩合剂(1.5当量)和碱促进剂(1.5当量)。
所述酰胺化反应的缩合剂为n,n,-二环己基碳二亚胺(dcc)、羰基二咪唑(cdi)、n,n′-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-羟基-苯并三氮唑(hobt)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)、o-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)，优选苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)。
所述酰胺化反应的碱促进剂为三乙胺(tea)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(dmap)、n-甲基吗啉(nmm)、n-乙基吗啉(nem)、二异丙基乙胺(diea)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(dbn)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(dbu)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(dbu)。
所述酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
所述酰胺化反应的温度为0～100℃，优选60～70℃。
所述环合反应投料比为n-[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]-6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酰胺(1当量)、4-溴-2-(2-溴乙基)丁酸(1～2当量)和缚酸剂(1～3当量)，优选n-[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]-6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酰胺(iv)(1当量)、4-溴-2-(2-溴乙基)丁酸(1.5当量)和缚酸剂(2.2当量)。
所述环合反应所用表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂醇硫酸钠或二辛基琥珀酸磺酸钠，优选十二烷基硫酸钠。
所述环合反应所用缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸氢钠。
所述环合反应的溶剂为水。
所述环合反应的温度为25～120℃，优选80～85℃。
本发明所涉及的阿曲波帕制备方法，通过以6-氨基-5-氯-3-吡啶苯甲酸(ii)为起始原料，依次进行酰胺化和环化反应，使其制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，尤其克服了现行工艺原料中双氯选择性差等问题，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中，原料6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酸(ii)和4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑胺(iv)的制备可参考文献“bioorganic&medicinalchemistry,12(5),1151-1175；2004”和国际专利wo2003062233中对相同化合物的制备方法。
实施例一：
氮气保护下，于反应瓶中加入6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酸(ii)(1.72g，10mmol)、缩合剂苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)(6.63g，15mmol)和乙腈100ml。搅拌下，加入碱促进剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(dbu)(2.28g，15mmol)，升温至60～70℃，反应12小时。加入4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑胺(iii)(4.21g,11mmol)，继续搅拌反应12小时。冷却至室温，用饱和食盐水淬灭反应，并用稀盐酸调节ph＝4～5。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得油状物残余物用乙醇重结晶得黄色固体n-[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]-6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酰胺(iv)4.1g，收率为76.3％，ei-msm/z:538[m+h]+。
实施例二：
于反应瓶中加入n-[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]-6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酰胺(iv)(2.69g，5mmol)、十二烷基硫酸钠(67mg，2.5％w/w)、碳酸氢钠0.92g，11mmol)和水500ml，室温搅拌30分钟后，加入4-溴-2-(2-溴乙基)丁酸(2.06g，7.5mmol)，升温至80～85℃，反应4～6小时。过滤，二氯甲烷萃取三次，依次饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩。所得残余物用乙酸乙酯重结晶得阿曲波帕(i)3.05g，收率为94.0％，ei-msm/z:650[m+h]+；1hnmr(dmso-d6)δ12.68(s,1h),12.29(brs,1h),10.50(d,j＝1.6hz,1h),8.83(d,j＝1.6hz,1h),8.40(d,j＝1.6hz,1h),7.57(s,1h),7.49(s,1h),7.26(s,1h),3.98(m,2h),3.60(m,2h),3.34(m,7h),2.50(m,1h),2.17(m,2h),1.93(m,7h),1.66(m,5h)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。