本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于治疗部分高尿酸血症和痛风的药物多替诺德的制备方法。
背景技术：
多替诺德(dotinurad)是由日本富士山药品(fujiyakuhin)、持田制药(mochida)联合开发用于治疗部分高尿酸血症和痛风的口服片剂。dotinurad于2020年1月23日获得日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准上市，商品名为urece。该药是一种尿酸盐重吸收抑制剂，可以靶向抑制尿酸盐重吸收转运子(urat1)活性。通过选择性抑制肾脏中尿酸重吸收的转运蛋白(urat1)，抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平。因该药物尚未在我国正式上市，不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“多替诺德”。
多替诺德的化学名为：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1,1-二氧化物-3(2h)-苯并噻唑基)甲酮。
国际专利wo2011040449报道了多替诺德的合成路线和制备方法。其基本合成思路是通过2-氨基苯硫醇与甲醛缩合制得苯并噻唑，苯并噻唑再与羟基保护的侧链苯甲酰氯发生酰胺化反应制得羟基保护的苯并噻唑苯甲酰胺中间体。该中间体通过硫醚的氧化和羟基脱保护可制得目标化合物多替诺德。
分析已公开的多替诺德的制备方法，存在原料较难获得和反应步骤偏多等不足，从而导致产品质量和总收率下降。寻求更加简洁方便、选择性强及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的多替诺德(dotinurad，i)的制备方法，该制备方法通过改变缩合反应方式以及缩合和环合的反应次序，简化了保护和脱保护过程，有利于该药品的质量提升和工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种多替诺德(i)的制备方法，
该制备方法包括如下步骤：3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(ii)和2-氨基苯硫醇(iii)在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得n-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(iv)，n-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(iv)与多聚甲醛发生环合反应制得(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2h)-苯并噻唑基)甲酮(v)，(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2h)-苯并噻唑基)甲酮(v)在氧化剂作用下发生氧化反应制得多替诺德(i)。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述缩合反应投料比为3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(ii)(1当量)、2-氨基苯硫醇(iii)(1～1.5当量)、缩合剂(1～2当量)和碱促进剂(1～2当量)，优选3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(ii)(1当量)、2-氨基苯硫醇(iii)(1.1当量)、缩合剂(1.5当量)和碱促进剂(1.5当量)。
所述缩合反应的缩合剂为n,n,-二环己基碳二亚胺(dcc)、羰基二咪唑(cdi)、n,n′-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-羟基-苯并三氮唑(hobt)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)、o-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)，优选苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(tea)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(dmap)、n-甲基吗啉(nmm)、n-乙基吗啉(nem)、二异丙基乙胺(diea)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(dbn)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(dbu)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(dbu)。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
所述缩合反应的温度为0～100℃，优选60～70℃。
所述环合反应投料比为n-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(iv)(1当量)、多聚甲醛(3～8当量)，优选n-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(iv)(1当量)、多聚甲醛(5当量)。
所述环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或四氢呋喃，优选乙醇。
所述环合反应的温度为0～100℃，优选70～80℃。
所述氧化反应的投料比为(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2h)-苯并噻唑基)甲酮(v)(1当量)和氧化剂(1～3当量)，优选(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2h)-苯并噻唑基)甲酮(v)(1当量)和氧化剂(2当量)。
所述氧化反应的氧化剂为过氧乙酸、过氧苯甲酸、双氧水、次氯酸、臭氧或间氯过氧苯甲酸，优选间氯过氧苯甲酸。
所述氧化反应的的溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氢呋喃，优选二氯甲烷。
所述氧化反应的温度为0～100℃，优选25～30℃。
本发明所涉及的多替诺德制备方法，通过以3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(ii)和2-氨基苯硫醇(iii)为起始原料，依次进行缩合、环合和氧化等反应，使其制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，尤其避免了保护和脱保护等过程，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(ii)的制备可参考文献“europeanjournaloforganicchemistry,(19),4398-4404；2006”中对相同化合物的制备方法。
实施例一：
氮气保护下，于反应瓶中加入3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(ii)(4.14g，20mmol)、缩合剂苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)(13.3g，30mmol)和乙腈150ml。搅拌下，加入碱促进剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(dbu)(4.56g，30mmol)，升温至60～70℃，反应12小时。加入2-氨基苯硫醇(iii)(2.75g,22mmol)，继续搅拌反应12小时。冷却至室温，用饱和食盐水淬灭反应，并用稀盐酸调节ph＝4～5。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得淡黄色油状物n-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(iv)5.5g，收率87.6％，ei-msm/z:315[m+h]+。
实施例二：
于反应瓶中加入n-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(iv)(3.1g,10mmol)、多聚甲醛(1.5g，50mmol)和乙醇50ml。升温至70～80℃，搅拌反应4～6小时。冷却至室温，用水淬灭反应。浓缩，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得黄色油状物残余物用乙醇重结晶得淡黄色固体(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2h)-苯并噻唑基)甲酮(v)2.8g，收率为85.9％，ei-msm/z:327[m+h]+。
实施例三：
于反应瓶中加入(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2h)-苯并噻唑基)甲酮(v)(0.16g,5mmol)和二氯甲烷25ml，室温搅拌至溶解。滴加间氯过氧苯甲酸(1.7g，10mmol)和二氯甲烷15ml的溶液，滴加完成后，保持25～30℃搅拌反应16小时。加入硫代硫酸钠溶液进行中和，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶得多替诺德(i)1.48g，收率为82.7％，ei-msm/z:359[m+h]+；1hnmr(dmso-d6)δ11.04(brs,1h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.76(dd,j＝8.4,7.6hz,1h),7.74(s,2h),7.44(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),5.35(s,2h)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。