本申请是申请日为2015年9月3日，申请号为201580059765.5，发明名称为“赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂”的申请的分案申请。
交叉引用
本申请要求于2014年9月5日提交的美国临时申请第62/046,842号的权益，其全部内容据此通过引用并入。
本申请总体上涉及，但不限于，赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂。
背景
在本领域中，存在对于有效治疗癌症和肿瘤疾病的需求。
发明简述
本文提供了被取代的杂环衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物对于抑制赖氨酸特异性脱甲基酶-1(lysinespecificdemethylase-1)(lsd-1)是有用的。此外，主题化合物和组合物对于癌症，例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症的治疗是有用的。本文所描述的被取代的杂环衍生物化合物基于中心杂环环体系(centralheterocyclicringsystem)，例如吡嗪、4-氮杂吲哚、4-氮杂吲唑(4-azaindazole)、嘧啶或吡唑或类似物。所述中心杂环环体系进一步被4-氰基苯基基团和杂环基基团取代。
一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
x和y各自独立地选自c-h、c-f、c-ch3或n；
z选自c-h或n；
r选自氢、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、烷氧基、环烷基烷氧基或芳烷氧基；
w是–l-g、杂环基或杂芳基；
l是亚烷基；
g是–n(r1)2、杂环基或杂芳基；并且
r1是氢或烷基。
一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
x和y各自独立地选自c-h、c-f、c-ch3或n；
w选自c-h、c-f、c-cl、c-ch3、c-cf3、c-och3、c-och2ch3、或n；
z选自–g、-ch2-g、–ch2-ch2-g、–n(r1)-g、–n(r1)-ch2-g、–o-g、-o-ch2-g或–c(o)n(r2)(r3)；
g是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
r1是氢或烷基；
r2和r3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系；
r选自芳基、卤素、杂芳基、杂环基、碳环基、烷氧基、环烷基烷氧基或芳烷氧基。
一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
x和y各自独立地选自c-h、c-f、c-ch3或n；
z选自–g、-ch2-g、–ch2-ch2-g、–n(r1)-g、–n(r1)-ch2-g、–o-g、-o-ch2-g或–c(o)n(r2)(r3)；
g是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
r1是氢或烷基；
r2和r3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系；
r选自烷氧基、碳环基烷氧基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、炔基或碳环基炔基。
一种实施方案提供了具有式(iv)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
x和y各自独立地选自c-h、c-f、c-ch3或n；
z选自–g、-ch2-g、–ch2-ch2-g、–n(r1)-g、–n(r1)-ch2-g、–o-g、-o-ch2-g或–c(o)n(r2)(r3)；
x1、x2、和x3各自独立地选自n或c-r4；条件是x1、x2或x3中的至少一个是n；
g是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
r1是氢或烷基；
r2和r3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系；
r4是氢、卤素、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基；并且
r是芳基、杂芳基、炔基或环烷基亚炔基。
一种实施方案提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一种实施方案提供了包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一种实施方案提供了包含式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一种实施方案提供了包含式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(i)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(ii)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(iii)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(iv)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐。
一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐。
一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐。
本申请提供如下内容：
1).一种具有式(iv)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
x和y各自独立地选自c-h、c-f、c-ch3或n；
z选自–g、-ch2-g、–ch2-ch2-g、–n(r1)-g、–n(r1)-ch2-g、–o-g、-o-ch2-g或–c(o)n(r2)(r3)；
x1、x2和x3各自独立地选自n或c-r4；条件是x1、x2或x3中的至少一个是n；
g是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
r1是氢或烷基；
r2和r3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系；
r4是氢、卤素、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基；并且
r是芳基、杂芳基、炔基或环烷基亚炔基。
2).如1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基或杂芳基。
3).如1)或2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)是式(iva)：
4).如1)或2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)是式(ivb)：
5).如1)或2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)是式(ivc)：
6).如1)或2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)是式(ivd)：
7).如1)或2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)是式(ive)：
8).如1)或2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)是式(ivf)：
9).如1)或2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)是式(ivg)：
10).如1)-9)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h。
11).如1)-9)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-f。
12).如1)-9)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-ch3。
13).如1)-9)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是n。
14).如1)-9)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-h。
15).如1)-9)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-f。
16).如1)-9)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-ch3。
17).如1)-9)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是n。
18).如1)-9)中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中x是c-h并且y是c-h。
19).如1)-18)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是-o-ch2-g。
20).如1)-18)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–o-g。
21).如1)-18)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-ch2-g。
22).如1)-18)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-g。
23).如1)-18)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–ch2-ch2-g。
24).如1)-18)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是-ch2-g。
25).如1)-18)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–g。
26).如1)-18)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)。
27).如26)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2和r3独立地选自氢或烷基。
28).如26)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2和r3独立地选自杂环基或杂环基烷基。
29).如26)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系。
30).如21)或22)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢。
31).如21)或22)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是烷基。
32).如1)-8)或10)-31)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是氢。
33).如1)-8)或10)-31)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是c1-c3烷氧基。
34).如根据1)-25)或30)-33)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是杂环基。
35).如1)-34)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基。
36).如35)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述含氮杂环基为五元杂环基或六元杂环基。
37).如35)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环基选自：
38).如1)-37)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是杂芳基。
39).如38)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是单环含氮杂芳基。
40).如38)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是双环含氮杂芳基。
41).如40)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自：
42).如1)-37)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基。
43).如42)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述芳基是任选地被取代的苯基基团。
44).如42)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选地被取代的苯基基团选自4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基、4-(甲磺酰基)苯基或4-三氟甲基苯基。
45).如42)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选地被取代的苯基基团选自4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基或3-氯-4-甲氧基苯基。
46).如5)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-f，y是c-h并且r4是氢。
47).如46)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是双环含氮杂芳基。
48).如47)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自：
49).如47)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自：
50).如46)-49)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
其中g是
51).一种药物组合物，包含如在1)-50)中任一项中描述的式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
52).一种调节细胞中基因转录的方法，包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于如在1)-50)中任一项中描述的式(iv)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
53).一种治疗需要其的患者中的癌症的方法，包括施用包含如在1)-50)中任一项中描述的式(iv)的化合物的药物组合物。
通过引用并入
在本说明书中提及的所有出版物、专利、和专利申请在犹如每个单独的出版物、专利、或专利申请特定地且单独地被指示通过引用并入的相同的程度上通过引用并入本文。
发明详述
在如本文和所附权利要求中所使用的，除非上下文中另有清楚地指定，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提到的“一种剂(anagent)”包括多种这样的剂，并且提到的“该细胞(thecell)”包括提到的对本领域技术人员已知的一个或多个细胞(或提到的多个细胞)及其等同物，等等。当范围在本文被用于物理性质例如分子量，或化学性质例如化学式时，意图包括范围的所有组合和子组合以及其中的特定实施方案。术语“约”当指的是数字或数值范围时，意指所指的数字或数值范围是在实验可变性(experimentalvariability)内(或在统计学实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数值范围可以在陈述的数字或数值范围的1％和15％之间变化。术语“包括(comprising)”(和有关术语，例如“包括(comprise)”或“包括(comprises)”或“具有(having)”或“包含(including)”)不意图排除在其他某些实施方案例如任何的物质组合物的实施方案中，本文描述的组合物、方法或工艺、或类似物可以“由描述的特征组成”或“基本上由描述的特征组成”。
定义
如在本说明书和所附的权利要求书中所使用的，除非相反地指定，否则以下术语具有下文指示的含义。
“氨基”指的是–nh2基团。
“氰基”指的是-cn基团。
“硝基”指的是-no2基团。
“氧杂”指的是-o-基团。
“氧代”指的是＝o基团。
“硫代”指的是＝s基团。
“亚氨基”指的是＝n-h基团。
“肟基”指的是＝n-oh基团。
“肼基”指的是＝n-nh2基团。
“烷基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和度的、具有从一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，c1-c15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如，c1-c13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如，c1-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如，c1-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如，c1-c4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如，c1-c3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如，c1-c2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，c1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，c5-c15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，c5-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如，c2-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如，c3-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基基团选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键被附接至分子的剩余部分。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烷基基团任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tra(其中t是1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。
“烷氧基”指的是通过式–o-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上文定义的烷基链。
“烯基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键、并且具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、及类似烯基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烯基基团任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tra(其中t是1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。
“炔基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳三键、具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含两个至六个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含两个至四个碳原子。炔基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及类似炔基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则炔基基团任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tra(其中t是1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”指的是单独地由碳和氢组成、不包含不饱和度并且具有从一个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、及类似亚烷基。亚烷基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。亚烷基链附接至分子的剩余部分和附接至基团的点可以通过在该亚烷基链中的一个碳或通过在该链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一个至八个碳原子(例如，c1-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至五个碳原子(例如，c1-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至四个碳原子(例如，c1-c4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至三个碳原子(例如，c1-c3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至两个碳原子(例如，c1-c2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如，c1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五个至八个碳原子(例如，c5-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含两个至五个碳原子(例如，c2-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三个至五个碳原子(例如，c3-c5亚烷基)。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tra(其中t是1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。
“亚炔基”或“亚炔基链”指的是单独地由碳和氢组成、包含至少一个碳-碳三键并且具有从两个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链。亚炔基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。在某些实施方案中，亚炔基包含两个至八个碳原子(例如，c2-c8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至五个碳原子(例如，c2-c5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至四个碳原子(例如，c2-c4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至三个碳原子(例如，c2-c3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(例如，c2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含五个至八个碳原子(例如，c5-c8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三个至五个碳原子(例如，c3-c5亚炔基)。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则亚炔基链任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tra(其中t是1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。
“芳基”指的是通过将氢原子从环碳原子中除去而衍生自芳香族的单环的或多环的烃环体系的基团。芳香族的单环的或多环的烃环体系仅包含氢和从五个至十八个碳原子的碳，其中在环体系中环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论(hückeltheory)，其包含环状的、离域(4n+2)π电子体系。芳基衍生自其的环体系包括但不限于，例如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢萘以及萘的基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(比如在“芳烷基”中)意指包括任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tora(其中t是1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个rb独立地是直接键(directbond)或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“芳烷基”指的是式-rc-芳基的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。
“芳烯基”指的是式–rd-芳基的基团，其中rd是如上文定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。芳烯基的亚烯基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烯基定义的。
“芳炔基”指的是式–re-芳基的基团，其中re是如上文定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。芳炔基的亚炔基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚炔基链定义的。
“芳烷氧基”指的是通过式-o-rc-芳基的氧原子键合的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。
“碳环基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包括稠合的或桥接的环体系、具有从三个至十五个碳原子的稳定的非芳香族的单环的或多环的烃基。在某些实施方案中，碳环基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五个至七个碳原子。碳环基通过单键被附接至分子的剩余部分。碳环基可以是饱和的，(即，仅包含c-c单键)或不饱和的(即，包含一个或更多个双键或三键)。完全饱和的碳环基还被称为“环烷基”。单环的环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、以及环辛烯基。多环的碳环基包括，例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环并[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环并[2.2.1]庚基、及类似物。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“碳环基”意指包括任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代的碳环基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tora(其中t是1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“碳环基烷基”指的是式–rc-碳环基的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上文定义的任选地被取代。
“碳环基炔基”指的是式–rc-碳环基的基团，其中rc是如上文定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基基团如上文定义的任选地被取代。
“碳环基烷氧基”指的是通过式–o-rc-碳环基的氧原子键合的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上文定义的任选地被取代。
如本文所使用的，“羧酸生物电子等排体”指的是呈现与羧酸部分相似的物理性质、生物性质和/或化学性质的官能团或官能部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于，
“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指的是溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。
“氟烷基”指的是被如上文定义的一个或更多个氟基团取代的如上文定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、及类似物。氟烷基基团的烷基部分可以如上文对于芳基基团定义的任选地被取代。
“杂环基”指的是包含两个至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的稳定的三元至十八元非芳香族环基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则杂环基基团是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，这些环体系可以包括稠合的或桥接的环体系。在杂环基基团中的杂原子可以任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环基基团是部分地或完全地饱和的。杂环基可以通过环的任一原子附接至分子的剩余部分。这样的杂环基基团的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩并[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂环基”意指包括任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的如上文定义的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tora(其中t是1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“n-杂环基”或“n-附接的杂环基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂环基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基基团中的氮原子的如上文定义的杂环基基团。n-杂环基基团是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团描述的。这样的n-杂环基基团的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、以及咪唑烷基。
“c-杂环基”或“c-附接的杂环基”指的是包含至少一个杂原子并且其中将杂环基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基基团中的碳原子的如上文定义的杂环基基团。c-杂环基基团是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团描述的。这样的c-杂环基基团的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基、及类似物。
“杂环基烷基”指的是式–rc-杂环基的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂环基烷基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂环基烷基基团的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团定义的。
“杂环基烷氧基”指的是通过式–o-rc-杂环基的氧原子键合的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂环基烷氧基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂环基烷氧基基团的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团定义的。
“杂芳基”指的是衍生自包含两个至十七个碳原子以及选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的三元至十八元芳香族环基团的基团。如本文所使用的，杂芳基基团可以是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，其中环体系中环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其包含环状的、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠合的或桥接的环体系。在杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任一原子被附接至分子的剩余部分。杂芳基的实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基(cyclopenta[d]pyrimidinyl)、6,7-二氢-5h-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基(6,7-dihydro-5h-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl)、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基(6,7-dihydro-5h-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazinyl)、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]嘧啶基(5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl)、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂芳基”意指包括任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的如上文定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tora(其中t是1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“n-杂芳基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂芳基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基基团中的氮原子的如上文定义的杂芳基基团。n-杂芳基基团是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团描述的。
“c-杂芳基”指的是如上文定义的并且其中将杂芳基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基基团中的碳原子的杂芳基基团。c-杂芳基基团是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团描述的。
“杂芳基烷基”指的是式–rc-杂芳基的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂芳基烷基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷基基团的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团定义的。
“杂芳基烷氧基”指的是通过式–o-rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团定义的。
本文公开的化合物可以包含一个或更多个不对称中心并且可以因此产生可以根据绝对立体化学被定义为(r)-或(s)-的对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式。除非另外陈述，否则意图本文公开的化合物的所有立体异构形式被本公开内容预期。当本文描述的化合物包含烯烃双键时，并且除非另外指定，否则意图，本公开内容包括e几何异构体和z几何异构体两者(例如，顺式或反式)。同样地，还意图包括所有可能的异构体以及其外消旋形式和光学上纯的形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”指的是烯烃双键的e几何异构体或z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”指的是围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位、和对位异构体。
“互变异构体”指的是其中从分子的一个原子至相同分子的另一个原子的质子迁移是可能的分子。本文提供的化合物在某些实施方案中可以作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的精确比取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂、和ph。互变异构平衡的某些实例包括：
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且意指该描述包括当所述事件或情形发生时的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代并且意指该描述包括被取代的芳基和不具有取代基的芳基两者。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。本文描述的被取代的杂环衍生物化合物中的任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何药学上合适的盐形式和所有药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指的是保持游离碱的生物效力和性质的那些盐，该盐在生物学上或以其他方式不是不合意的并且与以下无机酸形成：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸、及类似物。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、被苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂肪族酸、以及芳香族磺酸等等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、及类似物。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐及类似物。还预期氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、以及半乳糖醛酸盐(见例如，berges.m.等人,"pharmaceuticalsalts,"journalofpharmaceuticalscience,66:1-19(1997)，其据此通过引用以其整体并入)。碱性化合物的酸加成盐可以根据技术人员所熟悉的方法和技术通过使游离碱形式与充足量的期望的酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”指的是保持游离酸的生物效力和性质的那些盐，该盐在生物学上或以其他方式不是不合意的。这些盐从将无机碱或有机碱添加至游离酸来制备。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。从无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐及类似物。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺、和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺、环胺、和碱性离子交换树脂)，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、n-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂及类似物的盐。见上述的berge等人。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“缓和(palliating)”或“减轻(ameliorating)”在本文被可交换地使用。这些术语指的是用于获得有益的或期望的结果包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处的方法。“治疗性益处”意指正在被治疗的潜在的紊乱的根除或减轻。而且，治疗性益处以根除或减轻与潜在的紊乱有关的生理症状的一种或更多种来实现，使得在患者中观察到改善，尽管患者可能仍然被潜在的紊乱折磨。对于预防性益处，组合物可以被施用至处于发展成特定的疾病的风险的患者、或施用至报告疾病的生理症状的一种或更多种的患者，尽管此疾病的诊断可能未曾做出。
“前体药物”意指指示可以在生理状况下被转化成或通过溶剂分解转化成本文描述的生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前体药物”指的是药学上可接受的生物学活性化合物的前体。前体药物当被施用至受试者时可以是无活性的，但在体内被转化成活性化合物，例如通过水解。前体药物化合物常常在哺乳类的有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(见例如，bundgard,h.,designofprodrugs(1985),第7-9页、第21-24页(elsevier,amsterdam)。
前体药物的讨论在higuchi,t.等人,"pro-drugsasnoveldeliverysystems,"a.c.s.symposiumseries，第14卷中和在bioreversiblecarriersindrugdesign,编辑edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中被提供，两者均通过引用全部并入本文。
术语“前体药物”还意指包括任何共价地键合的载体，当这样的前体药物被施用至哺乳类受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。如本文描述的活性化合物的前体药物可以通过以使得修饰(modification)在常规的操作中或在体内被裂解成母体活性化合物的方式修饰存在于活性化合物中的官能团来制备。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基被键合至任何基团的化合物，当活性化合物的前体药物被施用至哺乳类受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前体药物的实例包括但不限于活性化合物中的醇官能团或胺官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物及类似物。
被取代的杂环衍生物化合物
本文描述了被取代的杂环衍生物化合物，该化合物是赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂。这些化合物和包含这些化合物的组合物对于治疗癌症和肿瘤疾病是有用的。本文描述的化合物对于治疗前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症是有用的。
一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
x和y各自独立地选自c-h、c-f、c-ch3或n；
z选自c-h或n；
r选自氢、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、烷氧基、环烷基烷氧基或芳烷氧基；
w是–l-g、杂环基或杂芳基；
l是亚烷基；
g是–n(r1)2、杂环基或杂芳基；并且
r1是氢或烷基。
另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、烷氧基、环烷基烷氧基或芳烷氧基。
另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是c-h。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是n。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-f。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-ch3。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是n。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-h。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-f。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-ch3。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是n。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h，并且y是c-h。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h，y是c-h，并且z是c-h。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h，y是c-h，并且z是n。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h，y是c-ch3，并且z是c-h。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h，y是c-ch3，并且z是n。
另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是杂环基。
另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是杂芳基。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，并且l选自c1亚烷基、c1-c2亚烷基、c1-c4亚烷基或c2-c5亚烷基。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，并且l是c1亚烷基。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，并且g是杂环基。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，并且g是杂芳基。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，并且g是-n(r1)2。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，l选自c1亚烷基、c1-c2亚烷基、c1-c4亚烷基或c2-c5亚烷基，并且g是–n(r1)2。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，并且g是–nh2。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，并且g是–nh(烷基)。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，并且g是-n(烷基)2。
另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，g是杂环基，并且杂环基是含氮杂环基。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，g是杂环基，该杂环基是含氮杂环基，并且该含氮杂环基是五元杂环基或六元杂环基。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是l-g，g是杂环基，并且该杂环基选自：
另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是杂环基，并且该杂环基是含氮杂环基。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是杂环基，该杂环基是含氮杂环基，并且该含氮杂环基是五元杂环基或六元杂环基。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是杂环基，并且该杂环基是选自以下的含氮杂环基：
另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基，并且该杂环基选自：
另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基基团或杂环基基团。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基基团。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中芳基基团是任选地被取代的苯基基团。另一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选地被取代的苯基基团选自4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基、4-(甲磺酰基)苯基或4-三氟甲基苯基。
一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
x和y各自独立地选自c-h、c-f、c-ch3或n；
w选自c-h、c-f、c-cl、c-ch3、c-cf3、c-och3、c-och2ch3、或n；
z选自–g、-ch2-g、–ch2-ch2-g、–n(r1)-g、–n(r1)-ch2-g、–o-g、-o-ch2-g或–c(o)n(r2)(r3)；
g是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
r1是氢或烷基；
r2和r3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系；
r选自芳基、卤素、杂芳基、杂环基、碳环基、烷氧基、环烷基烷氧基或芳烷氧基。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-f。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-ch3。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是n。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-h。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-f。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-ch3。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是n。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h并且y是c-h。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是n。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是c-h。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h并且w是n。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h并且w是c-h。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h，y是c-h，并且w是n。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h，y是c-h，并且w是c-h。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是-o-ch2-g。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–o-g。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-ch2-g。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-g。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–ch2-ch2-g。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是-ch2-g。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–g。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，并且r2和r3独立地选自氢或烷基。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，并且r2和r3独立地选自氢、烷基或杂环基。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，并且r2和r3独立地选自氢、烷基或杂环基烷基。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，r2和r3两者均是烷基，并且r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，r2和r3两者均是烷基，r2和r3连接以形成n-连接的杂环基，并且杂环基选自任选地被取代的哌啶基基团、哌嗪基基团、吗啉基基团或吡咯烷基基团。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-ch2-g，并且r1是氢。另一种实施方案提供具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-g，并且r1是氢。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-ch2-g，并且r1是烷基。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-ch2-g，r1是烷基，并且烷基是c1-c4烷基。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-g，并且r1是烷基。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-g，r1是烷基，并且烷基是c1-c4烷基。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是杂环基。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基，并且该含氮杂环基是五元杂环基或六元杂环基。另一种实施方案提供具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是杂环基，并且该杂环基选自：
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基，并且该杂环基选自：
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是杂环基，并且该杂环基选自任选地被取代的哌啶基基团、哌嗪基基团、吗啉基基团或吡咯烷基基团。
另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、烷氧基、环烷基烷氧基或芳烷氧基。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基，并且芳基基团为任选地被取代的苯基基团。另一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基，芳基基团是任选被取代的苯基基团，并且任选地被取代的苯基基团选自4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基，4-(甲磺酰基)苯基或4-三氟甲基苯基。
一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
x和y各自独立地选自c-h、c-f、c-ch3或n；
z选自–g、-ch2-g、–ch2-ch2-g、–n(r1)-g、–n(r1)-ch2-g、–o-g、-o-ch2-g或–c(o)n(r2)(r3)；
g是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
r1是氢或烷基；
r2和r3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系；
r选自烷氧基、碳环基烷氧基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、炔基或碳环基炔基。
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-f。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-ch3。另一种实施方案提供具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是n。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-h。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-f。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-ch3。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是n。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h并且y是c-h。
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是-o-ch2-g。
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–o-g。
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-ch2-g。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-ch2-g，并且r1是氢。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-ch2-g，并且r1是烷基。
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-g。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-g，并且r1是氢。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-g，并且r1是烷基。
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–ch2-ch2-g。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是-ch2-g。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–g。另一种实施方案提供具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)。
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，并且r2和r3独立地选自氢或烷基。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，并且r2和r3独立地选自氢、烷基或杂环基。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，并且r2和r3独立地选自氢、烷基或杂环基烷基。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，并且r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系，并且杂环基选自任选地被取代的哌啶基基团、哌嗪基基团、吗啉基基团或吡咯烷基基团。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，r2和r3两者均是烷基，并且r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系。
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是杂环基。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基，并且该含氮杂环基是五元杂环基或六元杂环基。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基，并且杂环基选自：
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基，并且杂环基选自：
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是杂环基，并且杂环基选自任选地被取代的哌啶基基团、哌嗪基基团、吗啉基基团或吡咯烷基基团。
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自炔基或碳环基炔基。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自烷氧基或碳环基烷氧基。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自杂芳基或杂环基。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自碳环基、碳环基烷基、芳基或芳烷基。
另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基，并且芳基基团是任选地被取代的苯基基团。另一种实施方案提供了具有式(iii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基，并且芳基基团是任选地被取代的苯基基团，所述任选地被取代的苯基基团选自4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基、4-(甲磺酰基)苯基或4-三氟甲基苯基。
一种实施方案提供了具有式(iv)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
x和y各自独立地选自c-h、c-f、c-ch3或n；
z选自–g、-ch2-g、–ch2-ch2-g、–n(r1)-g、–n(r1)-ch2-g、–o-g、-o-ch2-g或–c(o)n(r2)(r3)；
x1、x2和x3各自独立地选自n或c-r4；条件是x1、x2或x3中的至少一个是n；
g是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
r1是氢或烷基；
r2和r3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系；
r4是氢、卤素、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基；并且
r是芳基、杂芳基、炔基或环烷基亚炔基。
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基或杂芳基。
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)由式(iva)来表示：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)由式(ivb)来表示：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)由式(ivc)来表示：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)由式(ivd)来表示：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)由式(ive)来表示：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)由式(ivf)来表示：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(iv)由式(ivg)来表示：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-f。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-ch3。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是n。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-h。另一种实施方案提供式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-f。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c-ch3。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是n。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是c-h并且y是c-h。
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是-o-ch2-g。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–o-g。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-ch2-g。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–n(r1)-g。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–ch2-ch2-g。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是-ch2-g。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–g。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，并且r2和r3独立地选自氢或烷基。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，并且r2和r3独立地选自杂环基或杂环基烷基。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是–c(o)n(r2)(r3)，并且r2和r3连接以形成n-连接的杂环基环体系。
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是烷基。
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是氢。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是c1-c3烷氧基。
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是杂环基。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基，并且该含氮杂环基是五元杂环基或六元杂环基。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是杂环基，并且该杂环基选自：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是
另一种实施方案提供了具有式(iv)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是含氮杂环基，并且杂环基选自：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是杂芳基。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是单环的含氮杂芳基。
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是双环的含氮杂芳基。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自：
另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是芳基。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是任选地被取代的苯基基团。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是选自以下的任选地被取代的苯基基团：4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基、4-(甲磺酰基)苯基或4-三氟甲基苯基。另一种实施方案提供了式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是选自以下的任选地被取代的苯基基团：4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基或3-氯-4-甲氧基苯基。
另一种实施方案提供了选自以下的式(ivc)的化合物或其药学上可接受的盐：
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(2-甲基-2h-吲唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
2-氟-4-[3-(2-甲基-2h-吲唑-5-基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]苯甲腈、
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(2-甲基-2h-吲唑-6-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-甲基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基}吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
2-氟-4-{6-[4-(甲基氨基)哌啶基]-3-(1-甲基苯并三唑-5-基)吡嗪-2-基}苯甲腈、
4-{3-[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]-6-[4-(甲基氨基)哌啶基]吡嗪-2-基}-2-氟苯甲腈、
4-{3-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-6-[4-(甲基氨基)哌啶基]吡嗪-2-基}-2-氟苯甲腈、
2-氟-4-{6-[4-(甲基氨基)哌啶基]-3-(1-甲基吡唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡嗪-2-基}苯甲腈、
4-{6-[4-(二甲基氨基)哌啶基]-3-(2-甲基(2h-吲唑-5-基))吡嗪-2-基}-2-氟苯甲腈、
2-氟-4-[3-(6-氟-1-甲基苯并咪唑-5-基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]苯甲腈、
4-[3-(6,7-二氟-1-甲基苯并咪唑-5-基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
2-氟-4-[6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-3-(1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]苯甲腈、
2-氟-4-[3-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]苯甲腈、
2-氟-4-[6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-3-(1-甲基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]苯甲腈、
2-氟-4-[3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]苯甲腈、
2-氟-4-[3-(6-氟-1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]苯甲腈、
2-氟-4-[6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-3-(1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]苯甲腈、
4-[3-(1-乙基-6-氟苯并咪唑-5-基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6-氟-1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-乙基-6-氟苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6,7-二氟-1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-乙基-6,7-二氟苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈、或
4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6,7-二氟-1-甲基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈。
在某些实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物具有表1中提供的结构。
表1
在某些实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物具有表2中提供的结构。
表2
被取代的杂环衍生物化合物的制备
在本文描述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术从可商购的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始来制成。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，包括acrosorganics(pittsburgh,pa)、aldrichchemical(milwaukee，wi，包括sigmachemical和fluka)、apinchemicalsltd.(miltonpark，uk)、avocadoresearch(lancashire,u.k.)、bdhinc.(toronto,canada)、bionet(cornwall,u.k.)、chemserviceinc.(westchester，pa)、crescentchemicalco.(hauppauge，ny)、eastmanorganicchemicals，eastmankodakcompany(rochester，ny)、fisherscientificco.(pittsburgh，pa)、fisonschemicals(leicestershire，uk)、frontierscientific(logan，ut)、icnbiomedicals，inc.(costamesa，ca)、keyorganics(cornwall，uk)、lancastersynthesis(windham，nh)、maybridgechemicalco.ltd.(cornwall，uk)、parishchemicalco.(orem，ut)、pfaltz&bauer，inc.(waterbury，cn)、polyorganix(houston，tx)、piercechemicalco.(rockford，il)、riedeldehaenag(hanover,germany)、spectrumqualityproduct，inc.(newbrunswick,nj)、tciamerica(portland,or)、transworldchemicals，inc.(rockville，md)以及wakochemicalsusa，inc.(richmond，va)。
对本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来识别。详细描述合成在本文描述的化合物的制备中有用的反应物或提供描述该制备的论文的参考资料的合适的参考书和专著包括，例如“syntheticorganicchemistry”，johnwiley&sons，inc.，newyork；s.r.sandler等人，“organicfunctionalgrouppreparations”，第2版，academicpress，newyork，1983；h.ohouse，“modernsyntheticreactions”，第2版，w.a.banjamin，inc.menlopark，calif.1972；t.l.kirchrist，“heterocyclicchemistry”，第2版，johnwiley&sons，newyork，1992；j.march，“advancedorganicchemistry:reactions，mechanismsandstructure“，第4版，wileyinterscience，newyork，1992。详细描述合成在本文描述的化合物的制备中有用的反应物或提供描述该制备的论文的参考的另外的合适的参考书和专著包括，例如fuhrhop，j.和penzling.“organicsynthesis:concepts，methods，startingmaterials“，第二修订增补版(1994)johnwiley&sonsisbn:3-527-29074-5；hoffman,r.v.“organicchemistry，anintermediatetext”(1996)oxforduniversitypress，isbn0-19-509618-5；larock，r.c.“comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations”第2版(1999)wiley-vch，isbn：0-471-19031-4；march，j.“advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure”第4版(1992)johnwiley&sons，isbn:0-471-60180-2；otera，j.(编辑)“moderncarbonylchemistry”(2000)wiley-vch，isbn:3-527-29871-1；patai，s.“patai's1992guidetothechemistryoffunctionalgroups”(1992)interscienceisbn:0-471-93022-9；solomons，t.w.g.“organicchemistry”第7版(2000)johnwiley&sons，isbn:0-471-19095-0；stowell，j.c.，“intermediateorganicchemistry”第2版(1993)wiley-interscience，isbn:0-471-57456-2；“industrialorganicchemicals:startingmaterialsandintermediates:anullmann'sencyclopedia”(1999)johnwiley&sons，isbn:3-527-29645-x，在8卷中；“organicreactions”(1942-2000)johnwiley&sons，在超过55卷中；以及“chemistryoffunctionalgroups”johnwiley&sons，在73卷中。
具体的和类似的反应物还可以通过由在大部分公共图书馆和大学图书馆内是可得的美国化学学会(americanchemicalsociety)的化学文摘社(chemicalabstractservice)制备的已知化学品的索引并且通过在线数据库(美国化学学会，washington,d.c.，可以联系更多细节)来识别。在目录中是已知但不是可商购的化学品可以由定制化学合成机构来制备，其中标准的化学品供应机构中的许多(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。用于本文描述的被取代的杂环衍生物化合物的药用盐的制备和选择的参考资料是p.h.sstahl&c.g.wermuth“handbookofpharmaceuticalsalts”,verlaghelveticachimicaacta,zurich,2002。
被取代的杂环衍生物化合物通过在下文在方案1-6中描述的一般合成路线来制备。
方案1
参考方案1，化合物a通过使用苯基磺酰基基团来保护。化合物b被氧化并且氯化以产生化合物d。例如，氯化可以通过形成吡啶n-氧化物化合物c、随后用合适的氯化剂例如pocl3处理而发生。化合物d经由与合适的偶联配偶体(couplingpartner)例如硼酸e-b(oh)2的钯介导的交叉偶联反应被转化成化合物f。化合物f在碱性条件下被选择性地脱保护以形成化合物g。化合物g的烷基化在碱性条件下与烷基卤化物进行以形成化合物k。使化合物k经历与合适的偶联配偶体例如硼酸l-b(oh)2的钯介导的交叉偶联反应，以给出化合物m。
方案2
参考方案2，化合物f经由与合适的偶联配偶体例如硼酸p-b(oh)2的钯介导的交叉偶联反应被转化成化合物q。化合物q在碱性水解条件下脱保护以形成化合物r。化合物r的烷基化在碱性条件下与烷基卤化物进行以形成化合物t。
方案3
参考方案3，在氯化物化合物u上的亲核取代在碱性条件下在亲核试剂ww'-nh例如胺ww'-nh或醇w-oh下进行以形成化合物x。例如，化合物u可以用diea和胺ww'-nh来处理。联芳基化合物z从芳基卤化物化合物x经由与合适的偶联配偶体例如硼酸y-b(oh)2的钯介导的交叉偶联反应来制备。化合物z通过与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合被转化成化合物aa。化合物ab从化合物aa通过使硝基基团还原并且环缩合以形成吲哚环体系来获得。化合物ab的烷基化在碱性条件下与烷基卤化物ac-x进行以形成化合物ad。
方案4
参考方案4，化合物ae被溴化以产生化合物af。化合物af通过卤素-锂交换(halogen-lithiumexchange)，例如使用一当量的n-libu被选择性地还原，随后是酸性水溶液猝灭。使用硝化条件例如hno3水溶液，将化合物ag转化成ah。化合物ah被氯化以产生化合物ai。例如，氯化可以通过使用磷酰氯发生。化合物aj从化合物ai的诸如在乙酸中用铁的选择性还原来获得。化合物aj经由与合适的偶联配偶体例如硼酸ak-b(oh)2的钯介导的交叉偶联反应被转化成化合物al。化合物ao从芳基卤化物化合物al经由与合适的偶联配偶体例如硼酸am-b(oh)2的钯介导的交叉偶联反应来制备。化合物ao被酰基化以给出化合物ap。这可以通过在吡啶的存在下使用乙酸酐来实现。化合物aq从用亚硝酸异戊酯和乙酸处理化合物ap来获得。化合物aq在碱性条件下被水解以形成化合物ar。化合物ar的烷基化在碱性条件下与烷基卤化物as-c进行以形成化合物at。
方案5
参考方案5，化合物aw可以通过采用在高至100℃的温度下的化合物au与合适的偶联配偶体例如硼酸av-b(oh)2的钯催化的交叉偶联反应来制成。在碱性条件下在100℃下，化合物aw与胺ax-nh-ax'的亲核取代反应提供了ay。ay与合适的偶联配偶体例如硼酸az-b(oh)2在高至120℃的高温下的钯催化的交叉偶联提供了嘧啶ba。可选择地，使化合物ay与末端炔例如bb-cch经历sonogashira交叉偶联条件提供了化合物bc。
方案6
参考方案6，使化合物be与单取代的肼bf-nhnh2缩合以形成化合物bg。化合物bg在碱性条件下被水解以产生化合物bh。化合物bh使用二苯基磷酰叠氮化物(diphenylphosphorazidate)(dppa)通过库尔提斯重排(curtiusrearrangement)被转化成化合物bi。化合物bi的烷基化在碱性条件下与各种亲电试剂例如烷基卤化物、烷基甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物进行以形成化合物bk。化合物bk在酸性条件下被脱保护以形成化合物bl。
方案7
参考方案7，化合物bn在碱性条件下从化合物bm与胺ax-nh-ax'的亲核取代反应来制备。采用化合物bn与合适的偶联配偶体例如硼酸av-b(oh)2的钯催化的交叉偶联反应提供了化合物bp。用n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)的处理提供了化合物bq。bq与合适的偶联配偶体例如硼酸az-b(oh)2的钯催化的交叉偶联提供了吡嗪br。可选择地，使化合物bq(或ay)与末端炔例如bb-cch经历sonogashira交联偶联条件提供了化合物bs。
在上文反应程序或方案的每种中，各种取代基可以选自本文中以其他方式教导的各种取代基。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生物化合物作为纯的化学品被施用。在其他实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物与基于如例如在remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro，第21版，mackpub.co.,easton,pa(2005))(其公开内容据此通过引用以其整体并入)中描述的选择的施用路径和标准药学实践所选定的药学上合适的或可接受的载体(在本文中还被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种被取代的杂环衍生物化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或n-氧化物以及一种或更多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分是相容的并且对组合物的接受者(即，受试者)是无害的，那么载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一种实施方案提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一种实施方案提供了包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一种实施方案提供了包含式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一种实施方案提供了包含式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，如由式(i)、式(ii)、式(iii)或式(iv)描述的被取代的杂环衍生物化合物大体上是纯的，因为其含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，诸如例如在合成方法的步骤的一个或更多个中产生的污染的中间体或副产物。
合适的口服剂型包括例如硬明胶或软明胶、甲基纤维素或容易溶解在消化道中的另一种合适的材料的片剂、丸剂、袋剂(sachet)或胶囊剂。可以使用合适的无毒固体载体，其包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁及类似物。(见，例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro，第21版mackpub.co.,easton,pa(2005))。
包含如本文描述的至少一种被取代的杂环衍生物化合物的组合物的剂量可以不同，这取决于患者(例如，人类)的状况，即疾病的阶段、总体健康状态、年龄以及医学领域技术人员将用于确定剂量的其他因素。
药物组合物可以以如由医学领域的技术人员确定的适合于被治疗(或被预防)的疾病的方式被施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和施用频率将通过如患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及施用方法的这样的因素来确定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗性益处和/或预防性益处(例如，改进的临床结果，例如更频繁的完全的或部分的缓解、或较长的无疾病(disease-free)和/或总存活率、或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。最优剂量总体上可以使用实验模型和/或临床试验来确定。最优剂量可以取决于患者的身体质量、重量或血容量。
口服剂量通常可以在从约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一次至四次或更多次。
生物学
表观遗传学(epigenetic)是由除了潜在的dna序列之外的机制引起的基因表达的可继承的变化的研究。在表观遗传调节中起作用的分子机制包括dna甲基化和染色质修饰/组蛋白修饰。
真核有机体的基因组在细胞的核内被高度组织化。需要巨大的压紧以使人类基因组的30亿个核苷酸打包到细胞的核中。染色质是构成染色体的dna和蛋白质的复合物。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，充当dna围绕其缠绕的轴(spool)。染色质结构的变化受到组蛋白蛋白质的共价修饰和非组蛋白结合蛋白质的影响。在各个位点处可以修饰组蛋白的若干类别的酶是已知的。
存在总计六类组蛋白(h1、h2a、h2b、h3、h4和h5)，该六类组蛋白组织化成两组：核心组蛋白(corehistone)(h2a、h2b、h3和h4)和连接组蛋白(linkerhistone)(h1和h5)。染色质的基本单元是核小体，该核小体由约147个围绕核心组蛋白八聚体缠绕的dna的碱基对组成，核心组蛋白八聚体由核心组蛋白h2a、h2b、h3和h4中的每个的两个拷贝组成。
然后，基本的核小体单元通过核小体的聚集和折叠被进一步组织化和凝聚以形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，并且染色质结构的紧度(tightness)在细胞周期期间变化，在细胞分裂过程期间是最紧密的。
染色质结构在调节基因转录中起重要作用，这不能从高度凝聚的染色质有效地发生。染色质结构受组蛋白蛋白质、尤其是组蛋白h3和h4的一系列后翻译修饰(posttranslationalmodifications)的控制,并且最常见地在延伸超出核心核小体结构的组蛋白尾部内。这些修饰是乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、苏素化(sumoylation)、泛素化、瓜氨酸化(citrullination)、去亚胺化(deimination)和生物素化。组蛋白h2a和h3的核心还可以被修饰。组蛋白修饰对于使生物学过程例如基因调节、dna修复和染色体凝聚多样化是必不可少的部分。
组蛋白甲基化是最重要的染色质标志物的一种；它们在转录调节、dna损伤响应、异染色质形成和保持以及x染色体失活中起重要作用。最近发现还揭示出，组蛋白甲基化通过影响剪接调节剂(splicingregulator)的补充而影响前-mrna(pre-mrna)的剪接结果。组蛋白甲基化包括赖氨酸的一甲基化、二甲基化和三甲基化，以及精氨酸的一甲基化、对称的二甲基化和不对称的二甲基化。这些修饰可以是活化的或抑制的标志物，这取决于甲基化的位点和程度。
组蛋白脱甲基酶
如被本文称为“脱甲基酶”或“蛋白脱甲基酶”指的是从多肽中除去至少一个甲基基团的酶。脱甲基酶包含jmjc域，并且可以是甲基-赖氨酸脱甲基酶或甲基-精氨酸脱甲基酶。某些脱甲基酶作用于组蛋白，例如，充当组蛋白h3脱甲基酶或h4脱甲基酶。例如，h3脱甲基酶可以使h3k4、h3k9、h3k27、h3k36和/或h3k79中的一种或更多种脱甲基化。可选择地，h4脱甲基酶可以使组蛋白h4k20脱甲基化。已知脱甲基酶可以使一甲基化底物、二甲基化底物和/或三甲基化底物脱甲基化。另外，组蛋白脱甲基酶可以作用于甲基化的核心组蛋白底物、单核小体底物、双核小体底物和/或寡核小体底物、肽底物和/或染色质(例如，在基于细胞的测定中)。
发现的第一种赖氨酸脱甲基酶是赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1/kdm1)，其使用黄素作为辅因子使一甲基化的和二甲基化的h3k4或h3k9两者脱甲基化。包含jumonjic(jmjc)域的第二类别的组蛋白脱甲基酶被预测，并且当使用甲醛释放测定法发现h3k36脱甲基酶时被证实，其被命名为包含jmjc域的组蛋白脱甲基酶1(jhdm1/kdm2a)。
随后，更多的包含jmjc域的蛋白质被鉴定，并且它们可以被系统发生地聚集成七个子家族：jhdm1、jhdm2、jhdm3、jmjd2、jarid、phf2/phf8、utx/uty和仅jmjc域。
lsd-1
赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)是一种组蛋白赖氨酸脱甲基酶，该组蛋白赖氨酸脱甲基酶在k4处使一甲基化的组蛋白h3和二甲基化的组蛋白h3特异性地脱甲基化，并且还在k9处使二甲基化的组蛋白h3脱甲基化。虽然lsd1的主要靶似乎是一甲基化的组蛋白赖氨酸和二甲基化的组蛋白赖氨酸，特别是h3k4和h3k9，但是在文献中存在lsdl可以使在非组蛋白蛋白质如p53、e2f1、dnmt1和stat3上的甲基化的赖氨酸脱甲基化的证据。
lsdl具有与多胺氧化酶和单胺氧化酶相当程度的结构相似性和氨基酸同一性/同源性(aminoacididentity/homology)，其全部(即，mao-a、mao-b和lsd1)都是催化氮-氢键和/或氮-碳键的氧化的黄素依赖性胺氧化酶。lsd1还包含n末端swrim域。存在通过可选择的剪接产生的lsd1的两种转录变体。
使用方法
在某些实施方案中，本文公开的化合物能够通过使生物样品与如本文公开的被取代的杂环化合物接触来抑制生物样品中的lsd1活性。在某些实施方案中，如本文公开的被取代的杂环化合物能够调节生物样品中的组蛋白4赖氨酸3甲基化的水平。在某些实施方案中，如本文公开的被取代的杂环化合物能够调节生物样品中的组蛋白-3赖氨酸-9甲基化水平。
在某些实施方案中，如本文公开的被取代的杂环化合物在比mao-a和/或mao-b更大的程度上抑制lsd1活性。
一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(i)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(ii)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(iii)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(iv)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
治疗方法
本文公开了总体上或关于一种或更多种特异性靶基因调节细胞中或受试者中的脱甲基化的方法。可以调节脱甲基化以控制各种细胞功能，包括，但不限于：分化；增殖；凋亡；肿瘤发生、白血病发生或其他致癌转化事件；脱发；或性别分化。
一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐。
一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐。
一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另外的实施方案中的是用于治疗受试者中的癌症的方法，其中癌症选自前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤。
根据本公开内容，其他实施方案和用途对于本领域技术人员将是明显的。提供了以下实施例，仅仅作为各种实施方案的说明，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例
i.化学合成
除非另外注解，否则试剂和溶剂如从商业供应商到货时的被使用。无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿被用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。收率未被优化。反应时间是近似的，并且未被优化。柱色谱法和薄层色谱法(tlc)在硅胶上进行，除非另外注解。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数j以赫兹报告。对于质子光谱，溶剂峰被用作参考峰。
制备1a：1-(苯磺酰基)-6-溴吡咯并[3,2-b]吡啶
在0℃下，向nah(1.13g，28.05mmol，60％)在thf(50ml)中的溶液中以小部分的方式添加6-溴-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶(5g，25.5mmol)。将反应混合物搅拌持续15分钟。然后，在0℃下逐滴地添加苯磺酰氯(4.86g，25.5mmol)的thf(40ml)溶液。将产生的溶液在室温下搅拌持续18小时。将反应混合物通过添加50ml的h2o猝灭。将混合物浓缩，并且产生的溶液用etoac(3x)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩，以给出作为米黄色固体的8.54g(99％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.01(d,j＝3.79hz,1h),7.60-7.69(m,2h),7.71-7.81(m,1h),8.09-8.16(m,2h),8.22(d,j＝3.79hz,1h),8.45-8.51(m,1h),8.64(d,j＝2.02hz,1h)。对于c13h9brn2o2s的[m+h]计算值为337,339；实测值为337,339。
制备1b：6-溴-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-氧化物
在0℃下，向6-溴-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶(8.54g，25.4mmol)在dcm(120ml)的搅拌的溶液中添加3-氯过苯甲酸(77wt％，6.83g，30.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液用饱和nahco3水溶液洗涤(2x)。将有机物干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。将残余物用色谱法分析(0-15％，meoh:dcm)，以提供作为白色固体的6.34g(71％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.05-7.09(m,1h),7.64-7.71(m,2h),7.76-7.84(m,1h),8.08(s,1h),8.12-8.18(m,3h),8.57(d,j＝1.26hz,1h)。对于c13h9brn2o3s的[m+h]计算值为354,356；实测值为354,356。
制备1c：1-(苯磺酰基)-6-溴-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶
在0℃下，将三氯氧化磷(1.43ml，15.3mmol)在dcm(8ml)中的溶液逐滴地添加到6-溴-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-氧化物(4.50g，12.8mmol)和三乙胺(2.13ml，15.3mmol)在dcm(40ml)中的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌持续1小时，并且然后在室温下搅拌持续3小时。将混合物用水(100ml)猝灭。分离有机层，用饱和的nahco3溶液，盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。将残余物用色谱法分析(0-5％，meoh:dcm)，以提供作为白色固体的2.23g(47％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.00(d,j＝3.79hz,1h),7.61-7.69(m,2h),7.74-7.80(m,1h),8.14(d,j＝7.33hz,2h),8.31(d,j＝3.79hz,1h),8.65(s,1h)。对于c13h8brcln2o2s的[m+h]计算值为373,375；实测值为373,375。
制备1d：4-[1-(苯磺酰基)-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向1-(苯磺酰基)-6-溴-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶(2.23g，6.04mmol)、pd(dppf)cl2(0.25g，0.30mmol)、碳酸钠水溶液(2.0m，10ml)在二氧六环(40ml)中的混合物添加4-氰基苯基硼酸(0.98g，6.64mmol)。将反应混合物搅拌并且在回流下加热持续30分钟。蒸发溶剂。将残余物置于水中并且用dcm(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。将残余物用色谱法分析(0-5％，meoh:dcm)以给出作为白色固体的1.79g(75％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.06(d,j＝3.79hz,1h),7.60-7.67(m,2h),7.73-7.79(m,3h),8.01(d,j＝8.34hz,2h),8.12(d,j＝7.58hz,2h),8.31(s,1h),8.35(d,j＝3.79hz,1h)。对于c20h12cln3o2s的[m+h]计算值为394；实测值为394。
制备1e：4-(5-氯-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯甲腈
向4-[1-(苯磺酰基)-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈(1.18g，3.00mmol)在meoh:thf(3:2,50ml)中的混合物添加naoh(2.5n，12ml)。将反应混合物在室温下搅拌持续15分钟。将反应酸化(2nhcl)并且用dcm(3x)萃取。将有机物合并，并且用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。将残余物在dcm(20ml)中磨碎并且过滤以给出作为黄色固体的580mg(76％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.60(br.s.,1h),7.72(d,j＝8.34hz,2h),7.81(t,j＝2.91hz,1h),7.85(s,1h),7.95(d,j＝8.34hz,2h),11.68(br.s.,1h)。对于c14h8cln3的[m+h]计算值为254；实测值为254。
制备1f：(3s)-3-[[5-氯-6-(4-氰基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(r)-n-boc-3-溴甲基吡咯烷(96mg，0.37mmol)添加到4-(5-氯-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯甲腈(100mg，0.33mmol)和碳酸铯(214mg，0.65mmol)在dmf(3ml)中的混合物。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。添加(r)-n-boc-3-溴甲基吡咯烷(96mg，0.37mmol)，并且将反应在90℃下搅拌持续2小时。在真空中浓缩dmf。将残余物置于dcm中，并且将不溶性固体滤出。将滤液负载在二氧化硅柱上并且用色谱法分析(0-100％，etoac：己烷)，以给出作为无色油的125mg(77％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.25-1.45(m,9h),1.59(br.s.,1h),1.76(br.s.,1h),2.67(br.s.,2h),2.89-3.05(m,1h),3.08-3.30(m,2h),4.18-4.39(m,2h),6.63(d,j＝3.03hz,1h),7.75(d,j＝8.34hz,2h),7.87(d,j＝3.28hz,1h),7.97(d,j＝8.34hz,2h),8.21(d,j＝2.78hz,1h)。对于c24h25cln3o2的[m+h]计算值为437；实测值为437。
制备1g：(3s)-3-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(3s)-3-[[5-氯-6-(4-氰基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)、pd(dppf)cl2(10mg，0.012mmol)、碳酸钠水溶液(2.0m，1.0ml，2.00mmol)在二氧六环(2ml)中的混合物添加4-甲基苯基硼酸(50mg，0.36mmol)。将反应混合物搅拌并且在微波中在143℃下加热持续1小时。将溶剂在真空中蒸发。将残余物置于dcm中并且过滤。将滤液用色谱法分析(0-90％，etoac:己烷)以给出作为米黄色固体的90mg(79％)的标题化合物。对于c31h32n4o2的[m+h]计算值为493；实测值为493。
实施例1：4-[5-(4-甲基苯基)-1-[[(3r)-吡咯烷-3-基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向(3s)-3-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.18mmol)在dcm(2ml)中的混合物添加tfa(2ml)。将反应搅拌持续30分钟。将溶剂在真空中蒸发。将残余物用色谱法分析(0-20％，meoh:dcm)以给出作为米黄色固体的56mg(78％)的标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.61-1.77(m,1h),1.84-2.01(m,1h),2.29(s,3h),2.76-3.01(m,3h),3.02-3.16(m,1h),3.24-3.37(m,2h),4.29-4.49(m,2h),6.72(d,j＝3.03hz,1h),7.05-7.14(m,2h),7.14-7.20(m,2h),7.42(d,j＝8.34hz,2h),7.80(d,j＝8.34hz,2h),7.91(br.s.,1h),8.23(br.s.,1h),8.60-8.85(m,2h)。对于c26h24n4的[m+h]计算值为393；实测值为393。
实施例2：4-[5-氯-1-[[(3r)-吡咯烷-3-基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向(3s)-3-[[5-氯-6-(4-氰基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)在dcm(3ml)中的混合物添加tfa(1ml)。将反应搅拌持续2小时。将溶剂在真空中蒸发。将残余物用色谱法分析(0-20％，meoh:dcm)以给出作为黄色玻璃状固体的35mg(96％)的标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.56-1.71(m,1h),1.90(td,j＝12.69,7.20hz,1h),2.72-2.93(m,3h),3.05-3.15(m,1h),3.21-3.30(m,1h),4.32(dd,j＝7.20,4.42hz,2h),6.66(d,j＝3.28hz,1h),7.74(d,j＝8.34hz,2h),7.90(d,j＝3.03hz,1h),7.99(d,j＝8.34hz,2h),8.24(s,1h),8.62(br.s.,2h)。对于c19h17cln4的[m+h]计算值为337；实测值为337。
制备3a：4-[1-(苯磺酰基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向4-[1-(苯磺酰基)-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈(300mg，0.76mmol)、pd(dppf)cl2(31mg，0.038mmol)、碳酸钠水溶液(2.0m，1.15ml，2.28mmol)在二氧六环(7ml)中的混合物添加4-甲基苯基硼酸(310mg，2.28mmol)。将反应混合物搅拌并且在微波中在135℃下加热持续3小时。将溶剂在真空中蒸发。将残余物置于水中并且用dcm萃取。将有机物合并，并且用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。将残余物用色谱法分析(0-5％，meoh:dcm)以给出作为米黄色固体的260mg(47％)的标题化合物。对于c27h19n3o2s的[m+h]计算值为450；实测值为450。
制备3b：4-[5-(4-甲基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向4-[1-(苯磺酰基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈(260mg，0.58mmol)在meoh:thf(2:1，15ml)中的混合物添加naoh(2.5n，3ml)。将反应混合物在室温下搅拌持续3小时。反应使用hcl水溶液来中和，并且将溶剂蒸发。将残余物置于水中并且用dcm萃取。将有机物合并，并且用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。将残余物用色谱法分析(0-5％，meoh:dcm)。将有关部分合并并且浓缩以提供作为米黄色固体的90mg(49％)的标题化合物。对于c21h15n3的[m+h]计算值为310；实测值为310。
制备3c：(3r)-3-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(s)-n-boc-3-溴甲基吡咯烷(137mg，0.52mmol)添加到4-[5-(4-甲基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈(80mg，0.26mmol)和碳酸铯(422mg，1.30mmol)在dmf(3ml)中的混合物。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将dmf在真空中除去。将残余物置于dcm中，并且将不溶性固体滤出。将滤液负载在二氧化硅柱上并且用色谱法分析(0-10％，meoh:dcm)以给出作为无色油的45mg(35％)的标题化合物。对于c31h32n4o2的[m+h]计算值为493；实测值为493。
实施例3：4-[5-(4-甲基苯基)-1-[[(3s)-吡咯烷-3-基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向在乙醇(2ml)中的(3r)-3-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(45mg，0.09mmol)添加在二氧六环中的hcl(4n，1ml)。将反应搅拌持续2小时，并且将溶剂蒸发。将残余物用色谱法分析(0-20％，meoh:dcm)以给出作为米黄色固体的30mg(84％)的标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.60-1.77(m,1h),1.89-2.01(m,1h),2.32(s,3h),2.80-3.02(m,3h),3.24-3.37(m,2h),4.48(br.s.,2h),6.82(br.s.,1h),7.12-7.29(m,4h),7.45(d,j＝8.34hz,2h),7.84(d,j＝8.08hz,2h),8.18(s,1h),8.63(s,1h),9.02(br.s.,1h),9.28(br.s.,1h)。对于c26h24n4的[m+h]计算值为393；实测值为393。
制备4a：(3r)-3-[[5-氯-6-(4-氰基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物从(s)-n-boc-3-溴甲基吡咯烷以25％收率来制备，并且根据用于制备3c的程序被添加到4-(5-氯-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯甲腈的混合物。对于c24h25cln3o2的[m+h]计算值为437；实测值为437。
实施例4：4-[5-氯-1-[[(3s)-吡咯烷-3-基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
标题化合物根据实施例3的制备程序从(3r)-3-[[5-氯-6-(4-氰基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以90％收率被制备为hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.56-1.71(m,1h),1.84-1.95(m,1h),2.71-2.92(m,2h),3.04-3.23(m,3h),4.23-4.39(m,2h),6.66(d,j＝3.28hz,1h),7.74(d,j＝8.59hz,2h),7.90(d,j＝3.28hz,1h),7.99(d,j＝8.59hz,2h),8.24(s,1h),8.63(br.s.,1h),8.73(br.s.,1h)。对于c19h17cln4的[m+h]计算值为337；实测值为337。
制备5a：4-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向4-[1-(苯磺酰基)-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈(1g，2.54mmol)、pd(dppf)cl2(100mg，0.13mmol)、碳酸钠水溶液(2.0m，3.31ml，7.62mmol)在二氧六环(10ml)中的混合物添加4-氟-苯基硼酸(1.42g，10.16mmol)。将反应混合物搅拌并且在微波中在143℃下加热持续4小时。使用该粗反应混合物而在下一步骤中不纯化。对于c26h16fn3o2s的[m+h]计算值为454；实测值为454。
制备5b：4-[5-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向粗制的4-[1-(苯磺酰基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈(2.54mmol)的混合物添加meoh(10ml)和naoh(2.5n，6ml)。将反应混合物在室温下搅拌持续5小时。将反应用dcm萃取。将有机物合并，并且用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。将残余物用色谱法分析(0-5％，meoh:dcm)。将有关部分合并并且浓缩以提供作为米黄色固体的480mg(60％)的标题化合物。对于c20h12fn3的[m+h]计算值为314；实测值为314。
制备5c：(3r)-3-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据用于制备3c的程序从4-[5-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈和(r)-n-boc-3-溴甲基吡咯烷以100％收率来制备标题化合物。对于c30h29fn4o2的[m+h]计算值为497；实测值为497。
实施例5：4-[5-(4-氟苯基)-1-[[(3s)-吡咯烷-3-基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
标题化合物根据用于制备实施例3的程序从n-[3-[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯以14％收率被制备为hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.68-1.92(m,2h)1.96-2.23(m,2h)2.99-3.18(m,1h)3.25-3.34(m,1h)3.95(d,j＝7.07hz,1h)4.67(br.s.,2h)6.78(d,j＝3.03hz,1h)7.16(t,j＝8.08hz,2h)7.26-7.38(m,2h)7.44(d,j＝8.34hz,3h)7.83(d,j＝8.34hz,2h)8.04(br.s.,1h)8.38(br.s.,1h)8.95-9.34(m,2h)。对于c25h21fn4的[m+h]计算值为397；实测值为397。
制备6a：4-(3-溴-6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)吗啉
向3-溴-2-氯-6-甲基-5-硝基吡啶(2.00g，8.0mmol)和吗啉(700μl，8.0mmol)在dcm(20ml)中的混合物中添加diea(1.40ml，8.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌持续16小时。将溶剂蒸发。将残余物用色谱法分析(0-5％，meoh:dcm)以给出作为黄色固体的2.21g(92％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.66(s,3h),3.57-3.63(m,4h),3.70-3.75(m,4h),8.54(s,1h)。对于c10h12brn3o3的计算值为303,305；实测值为303,305。
制备6b：4-(6-甲基-2-吗啉-4-基-5-硝基吡啶-3-基)苯甲腈
向3-溴-6-甲基-2-吗啉基-5-硝基吡啶(2.21g，7.34mmol)、pd(dppf)cl2(0.31g，0.37mmol)和碳酸钠水溶液(2.0m，5ml)在二氧六环(15ml)中的混合物添加4-氰基苯基硼酸(1.30g，8.08mmol)。将反应混合物搅拌并且在110℃下加热持续1小时。将溶剂蒸发，将残余物置于水中并且用dcm(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。将残余物用色谱法分析(0-5％，meoh:dcm)以给出作为黄色固体的2.15g(90％)的标题化合物。对于c17h16n4o3的[m+h]计算值为325；实测值为325。
制备6c：4-[6-[(e)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-吗啉-4-基-5-硝基吡啶-3-基]苯甲腈
向在dmf(12ml)中的3-(4-氰基苯基)-6-甲基-2-吗啉基-5-硝基吡啶(2.15g，7.14mmol)添加n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.6ml，42.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌持续30分钟，并且在100℃下加热持续3小时。将溶剂在真空中除去以给出作为勃艮第红色(burgundyred)固体的2.7g(99％)的标题化合物。使用此残余物而在下一步骤中不纯化。对于c20h21n5o3的[m+h]计算值为380；实测值为380。
制备6d：4-(5-吗啉-4-基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯甲腈
将4-[6-[(e)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-吗啉-4-基-5-硝基吡啶-3-基]苯甲腈(2.7g，7.14mmol)溶解在meoh:dcm(200ml，1:10)中。在氮气下添加pd/c(10％w，330mg，0.72mmol)。氮气气氛被氢气替换，并且将反应在室温下搅拌持续3小时。将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤并且在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法分析(0-10％，meoh:dcm)以给出作为米黄色固体的1.41g(65％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.83-2.99(m,4h),3.47-3.62(m,4h),6.46(t,j＝2.15hz,1h),7.58(t,j＝2.91hz,1h),7.65(s,1h),7.85-7.98(m,4h),11.25(br.s.,1h)。对于c18h16n4o的[m+h]计算值为305；实测值为305。
制备6e：(3s)-3-[[6-(4-氰基苯基)-5-吗啉-4-基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向4-(5-吗啉-4-基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯甲腈(100mg，0.33mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加(r)-n-boc-3-溴甲基吡咯烷(96mg，0.37mmol)，随后是碳酸铯(214mg，0.65mmol)，并且将混合物在90℃下搅拌过夜。添加(r)-n-boc-3-溴甲基吡咯烷(96mg，0.37mmol)，并且将反应在90℃下搅拌持续2小时。将dmf在真空中除去。将残余物置于dcm中，并且将不溶性固体滤出。将滤液负载在二氧化硅柱上并且用柱色谱法分析(0-100％，etoac:己烷)以提供作为浅黄色油的125mg(77％)的标题化合物。对于c28h33n5o3的[m+h]计算值为488；实测值为488。
实施例6：4-[5-吗啉-4-基-1-[[(3r)-吡咯烷-3-基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向在乙醇(4ml)中的(3s)-3-[[6-(4-氰基苯基)-5-吗啉-4-基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(125mg，0.26mmol)添加在二氧六环中的hcl(4n，3ml)。将反应搅拌持续2小时。将溶剂在真空中蒸发。将残余物用柱色谱法分析(0-20％，meoh:dcm)以给出作为浅黄色固体的71mg(70％)的标题化合物的hcl盐(hcl盐)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.73-2.87(m,2h),2.86-2.97(m,4h),3.05-3.15(m,3h),3.22-3.30(m,2h),3.54(d,j＝4.55hz,4h),4.23-4.32(m,2h),6.49(d,j＝3.03hz,1h),7.70(d,j＝3.03hz,1h),7.91-7.99(m,4h),8.01(s,1h),9.07(br.s.,1h)。对于c23h25n5o的[m+h]计算值为388；实测值为388。
制备7a：(3r)-3-[[6-(4-氰基苯基)-5-吗啉-4-基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据用于制备6e的程序从(s)-n-boc-3-溴甲基吡咯烷和4-(5-吗啉-4-基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯甲腈以58％收率来制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.33(s,9h),1.50-1.67(m,1h),1.67-1.88(m,1h),2.61-2.77(m,2h),2.90(br.s.,4h),2.95-3.23(m,3h),3.54(br.s.,4h),4.23(d,j＝7.58hz,2h),6.46(d,j＝2.80hz,1h),7.63(d,j＝2.78hz,1h),7.83-8.05(m,5h)。对于c28h33n5o3的[m+h]计算值为488；实测值为488。
实施例7：4-[5-吗啉-4-基-1-[[(3s)-吡咯烷-3-基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向在乙醇(4ml)中的(3r)-3-[[6-(4-氰基苯基)-5-吗啉-4-基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(116mg，0.19mmol)添加在二氧六环中的hcl(4n，3ml)。将反应搅拌持续2小时。将溶剂在真空中蒸发以给出作为浅黄色固体的81mg(99％)的标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.53-1.73(m,1h),1.83-1.97(m,1h),2.72-2.91(m,2h),2.92-3.03(m,4h),3.06-3.20(m,2h),3.21-3.38(m,1h),3.48-3.59(m,4h),4.25-4.39(m,2h),6.58(br.s.,1h),7.82(br.s.,1h),7.89-8.02(m,4h),8.22(br.s.,1h),8.98(br.s.,1h),9.25(br.s.,1h)。对于c23h25n5o的[m+h]计算值为388；实测值为388。
制备8a：3-[[6-(4-氰基苯基)-5-吗啉-4-基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据用于制备6e的程序从1-n-boc-3-溴甲基-3-氟吡咯烷和4-(5-吗啉-4-基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯甲腈以79％收率来制备标题化合物。对于c28h32fn5o3的[m+h]计算值为506；实测值为506。
实施例8：4-[1-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]-5-吗啉-4-基吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
根据用于制备实施例6的程序从3-[[6-(4-氰基苯基)-5-吗啉-4-基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以88％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.93-2.39(m,2h),2.89-3.03(m,4h),3.21-3.34(m,2h),3.35-3.48(m,2h),3.50-3.60(m,4h),4.73-4.87(m,2h),6.60(d,j＝2.78hz,1h),7.68(br.s.,1h),7.87-8.02(m,4h),8.09(br.s.,1h),9.44(br.s.,1h),9.66(br.s.,1h)。对于c23h24fn5o的[m+h]计算值为406；实测值为406。
制备9a：3-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据用于制备3c的程序从1-n-boc-3-溴甲基-3-氟吡咯烷和4-[5-(4-甲基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈以41％收率来制备标题化合物。对于c31h31fn4o2的[m+h]计算值为511；实测值为511。
实施例9：4-[1-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
根据用于制备实施例3的程序从3-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以66％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.08(br.s.,1h),2.23-2.31(m,1h),2.32(s,3h),3.33(d,j＝5.05hz,4h),4.77-5.15(m,2h),6.90(br.s.,1h),7.17-7.29(m,4h),7.43(d,j＝8.34hz,2h),7.84(d,j＝8.34hz,2h),8.13(br.s.,1h),8.65(br.s.,1h),9.67(br.s.,1h),9.98(br.s.,1h)。对于c26h23fn4的[m+h]计算值为411；实测值为411。
制备10a：(2s)-2-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
将(2r)-2-(溴甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(145mg，0.52mmol)添加到4-[5-(4-甲基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈(80mg，0.26mmol)和碳酸铯(422mg，1.30mmol)在dmf(3ml)中的混合物。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将不溶性固体滤出，并且将dmf在真空中浓缩以给出作为棕色半固体的282mg(100％)的标题化合物。使用此残余物而在下一步骤中不纯化。对于c31h32n4o3的[m+h]计算值为509；实测值为509。
实施例10：4-[5-(4-甲基苯基)-1-[[(2r)-吗啉-2-基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
标题化合物根据用于制备实施例3的程序从(2s)-2-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯以36％收率被制备为hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm2.20-2.40(m,3h)2.76(d,j＝11.37hz,1h)2.91(d,j＝12.13hz,1h)3.06-3.24(m,2h)3.37(d,j＝11.87hz,2h)3.94(d,j＝9.60hz,2h)4.13(br.s.,1h)4.43-4.74(m,2h)6.84(br.s.,1h)7.14-7.34(m,4h)7.39-7.54(m,2h)7.85(d,j＝8.34hz,2h)8.06(br.s.,1h)8.49-8.75(m,1h)9.25-9.67(m,2h)。对于c26h24n4o的[m+h]计算值为409；实测值为409。
制备11a：(2s)-2-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
根据用于制备10a的程序从4-[5-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈和(2r)-2-(溴甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯以100％收率来制备标题化合物。对于c30h29fn4o3的[m+h]计算值为513；实测值为513。
实施例11：4-[5-(4-氟苯基)-1-[[(2r)-吗啉-2-基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
标题化合物根据用于制备实施例3的程序从(2s)-2-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯以27％收率被制备为hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.71-2.81(m,1h)2.92(d,j＝11.62hz,1h)3.15(d,j＝13.14hz,1h)3.35(d,j＝12.88hz,1h)3.94(d,j＝9.09hz,2h)4.11(br.s.,1h)4.39-4.72(m,2h)6.80(br.s.,1h)7.12-7.29(m,2h)7.29-7.53(m,4h)7.71-7.92(m,2h)7.92-8.10(m,1h)8.45(br.s.,1h)9.13-9.55(m,2h)。对于c25h21fn4o的[m+h]计算值为413；实测值为413。
制备12a：n-[3-[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
根据用于制备10a的程序从4-[5-(4-甲基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈和n-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯以100％收率来制备标题化合物。对于c29h30n4o2的[m+h]计算值为466；实测值为466。
实施例12：4-[1-(3-氨基丙基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]苯甲腈
标题化合物根据用于制备实施例3的程序从n-[3-[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯以20％收率被制备为hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm2.05-2.21(m,2h)2.32(s,3h)2.78(d,j＝5.81hz,2h)4.51(br.s.,2h)6.82(br.s.,2h)7.09-7.31(m,4h)7.46(d,j＝8.34hz,2h)7.84(d,j＝8.34hz,2h)7.98(br.s.,2h)8.16(br.s.,1h)8.62(s,1h)。对于c24h22n4的[m+h]计算值为366；实测值为366。
制备13a：3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-醇
向包装有铝箔的1l三颈反应烧瓶添加2-羟基-6-甲基-吡啶(27.4g，0.25mol)在无水乙腈(300ml)中的溶液。将nbs(89g，0.5mol)在0℃下在20分钟内分批地添加至该混合物。由于悬浮液难以搅拌，所以添加另外的干燥的乙腈(200ml)，并且在30℃下搅拌继续持续1.5小时。将悬浮液过滤。将滤饼用甲醇(50ml×3)充分洗涤并且干燥以给出作为白色固体的58.6g(88％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),2.46(s,3h)。对于c6h5br2no的[m+h]计算值为268,270；实测值为268,270。
制备13b：3-溴-6-甲基吡啶-2-醇
在2l三颈反应烧瓶(火焰干燥的)中，将在干燥的thf(500ml)中的3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-醇(51.6g，193mmol)在n2下在室温下搅拌。将混合物冷却至-67℃。将n-buli(178ml，445mmol)在维持在低于-60℃的温度下在1小时内逐滴地添加。将混合物在-60℃下搅拌持续1.5小时。将饱和的nh4cl水溶液(100ml)在-65℃和-40℃之间的温度下在1小时内逐滴地添加。将反应混合物在-40℃下搅拌持续15分钟，允许达到25℃，并且然后搅拌过夜。将混合物浓缩以除去thf，并且水层用etoac(300ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且通过在硅胶柱上的柱色谱(10-50％，etoac:pe)来纯化以给出作为灰白色固体的6.07g(17％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.94(s,1h),7.72(d,j＝7.2hz,1h),5.99(d,j＝7.2hz,1h),2.37(t,j＝8.4hz,3h)。对于c6h6brno的[m+h]计算值为189,191；实测值为189,191。
制备13c：3-溴-6-甲基-5-硝基吡啶-2-醇
在500ml圆底烧瓶中，将65％hno3水溶液在0℃下搅拌并且将3-溴-6-甲基吡啶-2-醇(5.7g，30.3mmol)逐滴地引入。将反应混合物在室温下搅拌持续3.5小时。在将混合物倒入到冰水(200ml)中之后，水层用etoac(300ml×2)萃取。将合并的有机层用水、盐水(200ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且通过在硅胶上的柱色谱(25％，etoac:pe)来纯化以给出作，为灰白色固体的4.7g(67％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.85(s,3h),8.66(s,1h),2.86(s,1h)。对于c6h5brn2o3的[m+h]计算为235,237；实测为235,237。
制备13d：3-溴-2-氯-6-甲基-5-硝基吡啶
在500ml单圆底烧瓶中，将pocl3(12g，78.1mmol)逐滴地添加到3-溴-6-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(4g，15.87mmol)。然后，将此混合物在回流下搅拌持续7小时。将反应混合物冷却至30℃，倒入到冰水中并且搅拌持续10分钟。然后，添加饱和nahco3溶液(30ml)。将水层用etoac(200ml×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水(200ml×2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并且浓缩以给出作为黄色固体的2.8g(65％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),2.83(s,3h)。
制备13e：5-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺
向3-溴-2-氯-6-甲基-5-硝基吡啶(2.2g，8.7mmol)在etoh(100ml)中的溶液中添加fe(4.8g，85.7mmol)和hoac(300ml)。将混合物在30℃下搅拌持续13小时。将固体过滤，并且将滤液在真空中浓缩以除去etoh和大部分的hoac。将剩余的水溶液用dcm(100ml×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水(100ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩以给出作为棕色固体的1.66g(86％)的标题化合物。对于c6h6brcln2的[m+h]计算值为221,223；实测值为221,223。
制备13f：4-(5-氨基-2-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯甲腈
向5-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(1.66g，7.48mmol)在二氧六环(50ml)中的溶液添加4-氰基苯基硼酸(1.2g，8.97mmol)、na2co3(2.5g，23.6mmol)、pd(dppf)cl2(306mg，0.37mmol)和几滴水。将混合物在n2下脱气持续5分钟并且加热至70℃持续13小时。将固体过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(15-25％，etoac:pe)纯化以提供作为棕色固体的1.42g(79％)的标题化合物。对于c13h10cln3的[m+h]计算值为244；实测值为244。
制备13g：4-[5-氨基-6-甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]苯甲腈
向4-(5-氨基-2-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯甲腈(1.4g，5.76mmol)在二氧六环(50ml)中的溶液添加4-(5-氨基-2-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯甲腈(1.1g，8.15mmol)、na2co3(2.2g，20.7mmol)、pd(dppf)cl2(0.8g，1.09mmol)和几滴水。将混合物在n2下脱气持续5分钟并且加热至110℃持续14小时。将固体过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(15-25％，etoac:pe)纯化以提供作为浅黄色固体的1.3g(76％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝6.0hz,2h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),7.02(d,j＝8.0hz,2h),6.96(s,1h),3.77(s,2h),2.56(s,3h),2.30(s,3h)。对于c20h17n3的[m+h]计算值为300；实测值为300。
制备13h：n-[5-(4-氰基苯基)-2-甲基-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酰胺
向4-[5-氨基-6-甲基-2-(4-甲基苯基)-吡唑-3-基]-苯甲腈(1.3g，4.35mmol)在dcm(50ml)中的溶液添加吡啶(1.4ml，15mmol)和ac2o(1.3ml，13mmol)。将混合物在30℃下搅拌持续16小时。向反应混合物中分批地添加饱和的碳酸氢钠水溶液。将反应混合物搅拌持续10分钟。水层用dcm(100ml×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出作为黄色油的1.3g(86％)的标题化合物。对于c22h19n3o的[m+h]计算值为342；实测值为342。
制备13i：4-[1-乙酰基-5-(4-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向n-[5-(4-氰基苯基)-2-甲基-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酰胺(1.3g，3.81mmol)在甲苯(20ml)中的溶液添加亚硝酸叔丁酯(630mg，6.1mmol)、ac2o(1.1ml，11.5mmol)和koac(452mg，4.6mmol)。将混合物在80℃下加热持续2小时，并且然后冷却至室温。添加10％nahco3(150ml)，并且混合物用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用水、nahco3、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出作为棕色固体的0.8g(60％)的标题化合物。对于c22h16n4o的[m+h]计算值为353；实测值为353。
制备13j：4-[5-(4-甲基苯基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向在thf/meoh(30ml，2:1)中的4-[1-乙酰基-5-(4-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈(0.8g，2.27mmol)添加naoh(2.3m，3ml)。将产生的混合物在室温下搅拌持续1小时。将溶剂在真空中除去。将残余物置于水(30ml)中，并且水层用etoac(20ml×3)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥并且浓缩。将粗产物通过柱色谱法(33％，etoac:pe)进一步纯化以给出作为黄色固体的0.41g(58％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.29(s,1h),8.07(s,1h),7.65(d,j＝8.0hz,2h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),2.33(s,3h)。对于c20h14n4的[m+h]计算值为311；实测值为311。
制备13k：3-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向4-[5-(4-甲基苯基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈(100mg，0.32mmol)和3-[(4-乙基苯基)磺酰氧基甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(185mg，0.52mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加碳酸钾(209mg，0.96mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用etoac(20ml)和水(20ml)稀释。将水层用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml×2)、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过预备的-hplc纯化以给出作为白色固体的66mg(43％)的标题化合物。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.32(s,1h),7.71(s,1h),7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.35(d,j＝5.6hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),7.07(d,j＝8.0hz,2h),4.41(d,j＝7.2hz,2h),3.48-3.43(m,2h),3.34-3.32(m,1h),3.18(t,j＝4.8hz,1h),2.90-2.91(m,1h),2.33(s,3h),2.00-1.98(m,1h),1.75-1.73(m,1h),1.42(s,9h)。对于c30h31n5o2的[m+h]计算值为494；实测值为494。
实施例13：4-[5-(4-甲基苯基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈
将盐酸在二氧六环(4m，3ml)中的溶液添加到4-[5-(4-甲基苯基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈(66mg,0.13mmol)然后，将混合物在室温下搅拌持续30分钟。将产生的混合物浓缩以提供作为白色固体的49mg(94％)的标题化合物。1hnmr(cd3od,400mhz):δ9.10(s,1h),8.54(s,1h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),4.87-4.85(m,2h),3.62-3.49(m,3h),3.29-3.17(m,2h),2.39(s,3h),2.28-2.24(m,1h),1.99-1.93(m,1h)。对于c25h23n5的[m+h]计算值为394；实测值为394。
制备14a：4-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-[5-(4-甲基苯基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈(80mg，0.26mmol)和4-(溴甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(138mg，0.49mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加碳酸钾(120mg，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用etoac(20ml)和水(20ml)稀释。将水层用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml×2)、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩以给出作为黄色油的标题化合物。使用此油而在下一步中不纯化。对于c31h33n5o2的[m+h]计算值为508；实测值为508。
实施例14：4-[5-(4-甲基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈
在0℃下，向4-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(76mg，0.15mmol)在0℃下添加在二氧六环中的盐酸(4m，4ml)。将混合物加温至室温并且搅拌持续30分钟。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过预备的-hplc纯化以提供作为白色固体的25mg(41％)的标题化合物。1hnmr(d2o,400mhz):δ8.18(s,1h),8.06(s,1h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.16(d,j＝8.0hz,2h),6.94(s,4h),4.33(d,j＝6.8hz,2h),3.31(d,j＝13.2hz,2h),2.83(t,j＝10.4hz,2h),2.24-2.23(m,1h),2.14(s,3h),1.69(d,j＝11.6hz,2h),1.47-1.29(m,2h)。对于c26h25n5的计算值为408；实测值为408。
制备15a：(1s,5r)-6-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将4-[5-(4-甲基苯基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈(100mg，0.32mmol)、(1s,5r)-6-(氯甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(115mg，0.49mmol)和k2co3(150mg，0.69mmol)在dmf(8ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却下来至室温，用水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释。将溶液用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。将合并的有机层用水(50mlx3)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过预备的-hplc纯化以给出作为白色固体的62mg(38％)的标题化合物。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.35(s,1h),7.76(s,1h),7.61(d,j＝7.8hz,2h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),7.21(d,j＝7.4hz,2h),7.09(d,j＝7.8hz,2h),4.41-4.35(m,2h),3.63-3.61(m,1h),3.50-3.48(m,1h),3.37-3.36(m,2h),2.35(s,3h),1.62-1.67(m,2h),1.40(s,9h),1.26-1.14(m,1h)。对于c31h31n5o2的[m+h]计算值为506；实测值为506。
实施例15：4-[1-[[(1s,5r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基]-5-(4-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈
向(1s,5r)-6-[[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(62mg，0.12mmol)在dcm(5ml)中的溶液添加在二氧六环中的盐酸(4m，2ml)。然后，将混合物在室温下搅拌持续30分钟。将产生的混合物浓缩以给出作为黄色油的作为hcl盐的35mg(72％)的标题化合物。1hnmr(cd3od,400mhz):δ8.85(s,1h),8.45(s,1h),7.72(d,j＝6.9hz,2h),7.54(d,j＝7.4hz,2h),7.24-7.31(m,4h),4.64(d,j＝6.4hz,2h),3.61-3.59(m,4h),2.38(s,3h),2.08-2.10(m,2h),1.72-1.74(m,1h)。对于c26h23n5的[m+h]计算值为406；实测值为406。
制备16a：4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯甲腈
向装载有在二氧六环(20ml)中的2,4,5-三氯嘧啶(1.83g，10mmol)的100ml压力容器添加(4-氰基苯基)硼酸(1.47g，10mmol)、pdcl2(dppf)(146mg，0.2mmol)和na2co3(10ml，2m)。将混合物用n2吹扫持续5分钟并且密封。将反应在剧烈搅拌下保持在70℃下持续1小时。添加水，并且将不均匀的混合物过滤。将滤饼置于乙醇中，搅拌持续10分钟，过滤，并且在真空中干燥以提供作为灰白色晶体的标题化合物(2.2g，89％)。对于c11h5n3cl2的[m+h]计算值为250；实测值为250。
制备16b：(3r)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向容纳在乙醇(5ml)中的4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯甲腈(496mg，2mmol)的小瓶添加(3s)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，2mmol)和diea(694μl，4mmol)。将反应在100℃下搅拌持续16小时。将反应物在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(etoac在己烷中的0-50％梯度)纯化以提供作为黄色无定形固体的标题化合物(743mg，90％)。对于c21h24n5o2cl的[m+h]计算值为414；实测值为414。
实施例16：4-[5-(4-甲基苯基)-2-{[(3s)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}嘧啶-4-基]苯甲腈
向装载有在二氧六环(3ml)中的(3r)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(206mg，0.5mmol)的微波小瓶添加(4-甲基苯基)硼酸(136mg，1mmol)、pdcl2(dppf)(36mg，0.05mmol)和na2co3(1ml，2m)。将混合物用n2吹扫持续2分钟并且密封。将反应物在微波中在120℃下辐射持续2小时，或在120℃下被保持在加热块上持续添加16小时。添加水，并且将混合物用etoac(3x)萃取。使合并的有机层经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(etoac在己烷中的0-50％梯度)纯化以提供黄色无定形泡沫状物，所述黄色无定形泡沫通过预备的-hplc(acn在水与0.1％hco2h中的75％-95％梯度)来进一步纯化以提供作为黄色无定形泡沫的(3r)-3-({[4-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将泡沫溶解在dcm(2ml)中，随后逐滴地添加tfa(2ml)。将反应在环境温度下搅拌持续30分钟并且在真空中浓缩以提供作为灰白色无定形泡沫的标题化合物的tfa盐(109mg，47％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.79-1.95(m,1h),2.12-2.29(m,1h),2.35(s,3h),2.78-2.93(m,1h),3.12-3.26(m,1h),3.26-3.49(m,3h),3.49-3.61(m,1h),3.61-3.70(m,1h),5.76-6.01(m,1h),6.88-7.02(m,2h),7.08-7.18(m,2h),7.47-7.62(m,4h),8.09-8.29(m,1h),8.29-8.39(m,1h)。对于c23h23n5的[m+h]计算值为370；实测值为370。
实施例17：4-(5-氯-2-{[(3s)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈
向溶解在dcm(2ml)中的(3r)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯逐滴地添加tfa(2ml)。将反应在环境温度下搅拌持续30分钟并且在真空中浓缩以提供作为灰白色无定形泡沫的标题化合物的tfa盐(59mg，47％)。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δppm1.68-2.08(m,1h),2.12-2.49(m,1h),2.66-3.11(m,1h),3.37-3.90(m,6h),7.67-8.13(m,4h),8.44-8.83(s,1h),9.45-10.14(br.s.,2h)。对于c16h16n5cl的[m+h]计算值为314；实测值为314。
实施例18：4-[5-(4-氟苯基)-2-{[(3s)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例16的程序使用(3r)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(4-氟苯基)硼酸以34％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.59-1.85(m,1h),1.97-2.17(m,1h),2.59-2.72(m,1h),2.82-3.01(m,1h),3.06-3.36(m,2h),3.37-3.50(m,2h),7.15(d,j＝7.07hz,4h),7.40-7.56(m,2h),7.67-7.79(m,1h),7.79-7.88(m,2h),8.38(s,1h),8.54-8.78(m,2h)。对于c22h20n5f的[m+h]计算值为374；实测值为374。
实施例19：4-[5-(4-氯苯基)-2-{[(3s)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例16的程序使用(3r)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(4-氯苯基)硼酸、频哪醇酯以31％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.62-1.83(m,1h),1.94-2.17(m,1h),2.62-2.74(m,1h),2.86-3.02(m,1h),3.13(m,1h),3.27(m,2h),3.43(m,2h),7.07-7.19(m,2h),7.29-7.43(m,2h),7.44-7.56(m,2h),7.62-7.75(m,1h),7.77-7.89(m,2h),8.40(s,1h),8.60(br.s.,1h)。对于c22h20n5cl的[m+h]计算值为390；实测值为390。
制备20a：(3r)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向装载有在dmf(10ml)中的(3r)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(664mg，3.3mmol)的圆底烧瓶中在0℃下添加nah(144mg，3.6mmol，60％)。允许反应在环境温度下搅拌持续30分钟，之后在0℃下添加4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯甲腈(744mg，3mmol)。允许反应加温至环境温度并且搅拌持续16小时。将反应用饱和的nh4cl猝灭并且置于etoac中。将有机层依序用水(3x)和盐水洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(etoac在己烷中的0-40％梯度)纯化以提供作为黄色无定形固体的标题化合物(655mg，53％)。对于c21h23n4o3cl的[m+h]计算值为415；实测值为415。
实施例20：4-[5-(4-甲基苯基)-2-[(3r)-吡咯烷-3-基甲氧基]嘧啶-4-基]苯甲腈
向装载有在二氧六环(3ml)中的(3r)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(103mg，0.25mmol)添加(4-甲基苯基)硼酸(68mg，0.5mmol)、pdcl2(dppf)(36mg，0.05mmol)和na2co3(1ml，2m)。将混合物用n2吹扫持续2分钟并且密封。将反应物在微波中在120℃下辐射持续2小时。添加水，并且将混合物用etoac(3x)萃取。使合并的有机层经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(etoac在己烷中的0-40％梯度)纯化以提供黄色无定形泡沫，所述黄色无定形泡沫通过预备的-hplc(acn在水与0.1％hco2h中的75％-95％梯度)来进一步纯化以提供作为黄色无定形泡沫的(3r)-3-({[4-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将泡沫溶解在dcm(2ml)中，并且随后逐滴地添加tfa(2ml)。将反应在环境温度下搅拌持续30分钟并且在真空中浓缩以提供作为灰白色无定形泡沫的标题化合物的tfa盐(35mg，30％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.70-1.96(m,1h),2.05-2.23(m,1h),2.31(s,3h),2.76-2.91(m,1h),3.00-3.13(m,1h),3.13-3.24(m,1h),3.25-3.35(m,1h),3.35-3.48(m,1h),4.34-4.52(m,2h),7.01-7.13(m,2h),7.18(d,j＝8.08hz,2h),7.55(d,j＝8.34hz,2h),7.83(d,j＝8.34hz,2h),8.67(s,1h),8.69-8.87(m,2h)。对于c23h22n4o的[m+h]计算值为371；实测值为371。
制备21a：(3ar,6as)-5-[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
向容纳在乙醇(2ml)中的4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯甲腈(144mg，0.58mmol)的小瓶添加(3ar，6as)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(123mg，0.58mmol)和diea(144μl，1.2mmol)。将反应在100℃下搅拌持续1小时。将反应物在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(etoac在己烷中的0-50％梯度)纯化以提供作为黄色无定形固体的标题化合物(242mg，98％)。对于c22h24n5o2cl的[m+h]计算值为426；实测值为426。
实施例21：4-{2-[(3ar,6as)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基}苯甲腈
根据用于制备实施例16的程序使用(3ar,6as)-5-[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]-八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-2-羧酸叔丁酯和(4-甲基苯基)硼酸以33％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm2.29(s,3h),2.98-3.27(m,4h),3.46(m,2h),3.60-3.70(m,2h),3.72-3.83(m,2h),7.01(d,j＝8.08hz,2h),7.13(d,j＝7.83hz,2h),7.52(d,j＝8.34hz,2h),7.81(d,j＝8.08hz,2h),8.44(s,1h),8.78-8.98(m,2h)。对于c24h23n5的[m+h]计算值为382；实测值为382。
实施例22：4-[5-(4-甲基苯基)-2-{八氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序，从八氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯起始以37％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,甲醇-d4):δppm1.53-1.70(m,1h),1.84-1.99(m,1h),2.32(s,3h),2.59-2.75(m,2h),2.99-3.11(m,1h),3.18-3.28(m,1h),3.37-3.48(m,3h),3.68-3.82(m,1h),4.41-4.61(m,2h),6.94-7.06(d,j＝8.08hz,2h),7.13(d,j＝8.08hz,2h),7.54-7.59(d,j＝8.08hz,2h),7.63(d,j＝8.08hz,3h),8.38(s,1h)。对于c25h25n5的[m+h]计算值为396；实测值为396。
实施例23：4-{2-[(3ar,8as)-十氢吡咯并[3,4-d]吖庚因-6-基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基}苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序从(3ar,8as)-十氢吡咯并[3,4-d]吖庚因-2-羧酸叔丁酯起始以28％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.62-1.79(m,2h),1.82-1.99(m,2h),2.29(s,3h),2.55-2.65(m,2h),2.76-2.95(m,2h),3.28-3.40(m,2h),3.40-3.54(m,2h),4.25-4.43(m,2h),7.00(d,j＝8.08hz,2h),7.13(d,j＝7.83hz,2h),7.51(d,j＝8.59hz,2h),7.80(d,j＝8.59hz,2h),8.43(s,1h),8.53-8.64(m,1h),8.64-8.79(m,1h)。对于c26h27n5的[m+h]计算值为410；实测值为410。
实施例24：4-{2-[(3ar,8as)-十氢吡咯并[3,4-d]吖庚因-6-基]-5-(4-氟苯基)嘧啶-4-基}苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序使用(3ar,8as)-6-[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]-十氢吡咯并[3,4-d]吖庚因-2-羧酸叔丁酯和(4-氟苯基)硼酸以32％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.62-1.79(m,2h),1.82-1.99(m,2h),2.50-2.62(m,2h),2.77-2.93(m,2h),3.30-3.42(m,2h),3.42-3.55(m,2h),4.26-4.42(m,2h),7.14-7.20(m,4h),7.50(d,j＝8.34hz,2h),7.81(d,j＝8.34hz,2h),8.40-8.52(m,1h),8.52-8.64(m,1h),8.67-8.79(m,1h)。对于c25h24n5f的[m+h]计算值为414；实测值为414。
实施例25：4-(2-{[(3s)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基)苯甲腈
根据用于制备实施例16的程序使用(3r)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以46％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.65-1.81(m,1h),2.00-2.14(m,1h),2.59-2.73(m,1h),2.89-2.99(m,1h),3.09-3.20(m,1h),3.21-3.37(m,2h),3.38-3.50(m,2h),7.35(d,j＝8.08hz,2h),7.44-7.57(m,2h),7.67(d,j＝8.08hz,2h),7.80(d,j＝8.34hz,2h),8.46(s,1h),8.65(br.s.,2h)。对于c23h20n5f3的[m+h]计算值为424；实测值为424。
实施例26：4-[5-(2-环丙基乙炔基)-2-{[(3s)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}嘧啶-4-基]苯甲腈
向装载有在acn(3ml)中的(3r)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(103mg，0.25mmol)的小瓶添加环丙烷乙炔(33mg，0.5mmol)、pdcl2(acn)2(2.6mg，0.01mmol)、xphos(4mg，0.02mmol)和k2co3(103mg，0.75mmol)。将混合物用n2吹扫持续2分钟并且密封。反应保持在100℃下持续16小时。添加水，并且将混合物用etoac(3x)萃取。使合并的有机层经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(etoac在己烷中的0-50％梯度)纯化以提供黄色无定形残余物。将残余物溶解在dcm(2ml)中，随后逐滴地添加tfa(2ml)。将反应在环境温度下搅拌持续30分钟并且在真空中浓缩。将残余物通过预备的-hplc(acn在水与0.1％hco2h中的5％-95％梯度)进一步纯化以提供作为黄色无定形泡沫的标题化合物的甲酸盐(3mg，3％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δppm0.58-0.75(m,2h),0.80-0.96(m,2h),1.36-1.53(m,1h),1.72-1.93(m,1h),2.10-2.31(m,1h),2.66-2.82(m,1h),2.95-3.09(m,1h),3.51-3.62(m,5h),7.76-7.90(m,2h),8.14-8.27(m,2h),8.34-8.45(m,1h)。对于c21h21n5的[m+h]计算值为344；实测值为344。
实施例27：4-(2-{[(3ar,5s,6as)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]氨基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基)苯甲腈
向容纳在二氧六环(3ml)中的根据用于制备16b的程序的(3ar,5s,6as)-5-{[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(250.0mg,0.57mmol)添加(4-甲基苯基)硼酸(155.0mg，1.14mmol)、pd(dppf)cl2(80.0mg，0.11mmol)和na2co3(1ml，2m)。将混合物用n2吹扫持续2分钟并且密封。将反应混合物在微波中在130℃下辐射持续4小时。添加水，并且将混合物用etoac(3x)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化以提供粗制残余物。添加hcl(5ml，在二氧六元环中4m)，并且在30℃下搅拌持续1小时。将混合物在真空中浓缩并且通过制备型hplc纯化以提供浅黄色泡沫的标题化合物(40.0mg，收率33.7％)。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ1.87-1.84(m,4h),2.32(s,3h),2.63-2.59(m,2h),2.80-2.70(m,2h),3.12-3.07(m,2h),4.47-4.40(m,1h),6.98(d,j＝8.0hz,2h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),8.29(s,1h)。对于c25h25n5的[m+h]计算值为396；实测值为396。
实施例28：(±)-4-(2-{[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基)苯甲腈
根据用于制备实施例27的程序使用(±)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(4-甲基苯基)硼酸以29％收率来制备标题化合物。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ2.00-2.15(m,2h),2.34(s,3h),3.17-2.96(m,4h),3.95(d,j＝19.2hz,2h),7.02(d,j＝8.8hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.65(d,j＝8.8hz,2h),8.35(s,1h)。对于c23h22n5f的[m+h]计算值为388；实测值为388。
实施例29：(±)-4-[5-(4-甲基苯基)-2-[(哌啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例27的程序使用3-{[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯和(4-甲基苯基)硼酸以29％收率来制备标题化合物。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.34(s,1h),7.56-7.50(m,4h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),5.53-5.51(m,1h),4.11-4.07(m,1h),3.31-3.27(m,1h),2.95-2.85(m,1h),2.79-2.67(m,2h),2.36(s,3h),2.05-1.95(m,1h),1.83-1.79(m,2h),1.70-1.60(m,2h)。对于c23h23n5的[m+h]计算值为370；实测值为370。
实施例30：4-[5-(4-甲基苯基)-2-[(哌啶-4-基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例27的程序使用4-{[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯和(4-甲基苯基)硼酸以17％收率来制备标题化合物。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ8.31(s,1h),7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.13(d,j＝8.0hz,2h),7.05(d,j＝8.0hz,2h),4.03-4.01(m,1h),3.14-3.10(m,2h),2.77-2.71(m,2h),2.34(s,3h),2.10-2.07(m,2h),1.58-1.52(m,2h)。对于c23h23n5的[m+h]计算值为370；实测值为370。
实施例31：(±)-4-[5-(4-甲基苯基)-2-[(哌啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例27的程序使用(±)-3-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(4-甲基苯基)硼酸以18％收率来制备标题化合物。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ8.29(s,1h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),6.99(d,j＝8.0hz,2h),3.35-3.31(m,2h),3.14-3.11(m,1h),3.00-2.97(m,1h),2.57-2.56(m,1h),2.40-2.32(m,4h),1.93-1.91(m,2h),1.75-1.72(m,1h),1.54-1.47(m,2h)。对于c24h25n5的[m+h]计算值为384；实测值为384。
实施例32：4-[5-(4-甲基苯基)-2-[(哌啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例27的程序使用4-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(4-甲基苯基)硼酸以35％收率来制备标题化合物。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ8.29(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,2h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.13(d,j＝8.0hz,2h),7.00(d,j＝8.0hz,2h),3.39-3.36(m,2h),3.09-3.05(m,2h),2.63-2.59(m,2h),2.34(s,3h),1.83-1.79(m,3h),1.31-1.23(m,2h)。对于c24h25n5的[m+h]计算值为384；实测值为384。
实施例33：(±)-4-[5-(4-甲基苯基)-2-[(吗啉-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序使用(±)-2-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯和(4-甲基苯基)硼酸以19％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm2.28(s,3h),2.75-2.91(m,1h),2.92-3.09(m,1h),3.10-3.17(m,1h),3.24-3.34(m,1h),3.36-3.59(m,2h),3.62-3.77(m,1h),3.86-3.94(m,1h),3.94-4.02(m,1h),7.00(d,j＝8.08hz,2h),7.12(d,j＝7.83hz,2h),7.42-7.53(m,2h),7.55-7.65(m,1h),7.80(d,j＝8.08hz,2h),8.37(s,1h),8.64-8.94(m,2h)。对于c22h22n5o的[m+h]计算值为386；实测值为386。
实施例34：(±)-4-[5-(4-氟苯基)-2-[(吗啉-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序使用(±)-2-({[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯和(4-氟苯基)硼酸以44％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm2.74-2.93(m,1h),2.93-3.10(m,1h),3.17-3.22(m,1h),3.24-3.34(m,1h),3.36-3.59(m,2h),3.61-3.77(m,1h),3.84-3.95(m,1h),3.96-4.00(m,1h),7.16(d,j＝7.07hz,4h),7.40-7.59(m,2h),7.60-7.74(m,1h),7.81(d,j＝8.34hz,2h),8.40(s,1h),8.65-8.98(m,2h)。对于c22h20n5of的[m+h]计算值为390；实测值为390。
实施例35：4-(2-{2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基)苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序以2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯起始以24％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.88-2.17(m,4h),2.28(s,3h),3.08-3.41(m,4h),3.55-3.63(m,1h),3.63-3.73(m,3h),7.00(d,j＝8.08hz,2h),7.12(d,j＝7.83hz,2h),7.51(d,j＝8.08hz,2h),7.80(d,j＝8.34hz,2h),8.45(s,1h),8.74-9.01(br.s.,2h)。对于c25h25n5的[m+h]计算值为396；实测值为396。
实施例36：4-(2-{2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基)苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序使用2-[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯和(4-甲基苯基)硼酸以42％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.65-1.82(m,4h),1.90-1.99(m,2h),2.28(m,3h),3.13(br.s.,4h),3.52(s,2h),3.66(t,j＝6.95hz,2h),7.00(s,2h),7.12(d,j＝7.83hz,2h),7.52(d,j＝8.34hz,2h),7.80(d,j＝8.59hz,2h),8.29-8.54(m,3h)。对于c26h27n5的[m+h]计算值为410；实测值为410。
实施例37：4-[5-(4-甲基苯基)-2-{八氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基}嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序使用2-[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]-八氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯和(4-甲基苯基)硼酸以42％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.60-1.79(m,1h),1.84-2.01(m,1h),2.28(s,3h),2.50-2.62(m,2h),2.96-3.20(m,3h),3.20-3.35(m,1h),3.53-3.76(m,4h),7.01(d,j＝8.08hz,2h),7.13(d,j＝7.83hz,2h),7.52(d,j＝8.34hz,2h),7.80(d,j＝8.34hz,2h),8.42(s,1h),8.47-8.69(m,1h)。对于c25h25n5的[m+h]计算值为396；实测值为396。
实施例38：4-[5-(4-甲基苯基)-2-{八氢-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序以八氢-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯起始以48％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,甲醇-d4):δppm1.77-2.00(m,2h),2.05-2.23(m,2h),2.32(s,3h),2.56-2.69(m,1h),3.42-3.55(m,3h),3.79-3.88(m,1h),3.90-4.02(m,1h),4.30-4.40(m,1h),4.40-4.52(m,1h),6.99(d,j＝8.08hz,2h),7.13(d,j＝7.83hz,2h),7.52-7.59(d,j＝8.14hz,2h),7.63(d,j＝8.34hz,2h),8.34-8.44(m,1h)。对于c25h25n5的[m+h]计算值为396；实测值为396。
实施例39：4-(2-{2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基)苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序以2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯起始以62％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.50-1.71(m,4h),1.84-1.94(m,2h),2.28(s,3h),3.02-3.11(m,2h),3.23-3.38(m,2h),3.73-3.95(m,4h),7.01(d,j＝8.08hz,2h),7.13(d,j＝8.08hz,2h),7.51(d,j＝8.34hz,2h),7.80(d,j＝8.34hz,2h),8.43(s,1h),8.84(br.s.,2h)。对于c26h27n5的[m+h]计算值为410；实测值为410。
实施例40：4-(2-{1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基)苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序以1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯起始以64％收率来制备标题化合物的tfa盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm1.77-1.92(m,4h),1.93-2.08(m,4h),2.29(s,3h),3.20-3.35(m,2h),3.45-3.58(m,2h),4.27-4.41(m,2h),7.02(d,j＝7.83hz,2h),7.13(d,j＝7.83hz,2h),7.52(d,j＝8.34hz,2h),7.81(d,j＝8.34hz,2h),8.46(s,1h)8.64-8.79(m,1h)。对于c26h27n5的[m+h]计算值为410；实测值为410。
实施例41：4-[5-(4-甲基苯基)-2-{9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序使用7-[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯和(4-甲基苯基)硼酸以26％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm2.30(s,3h),3.27-3.44(m,4h),3.44-3.55(m,1h),3.62-3.75(m,1h),4.27(m,2h),4.25-4.33(m,4h),4.57(d,j＝13.39hz,2h),7.04(d,j＝8.08hz,2h),7.17(d,j＝7.83hz,2h),7.56(d,j＝8.59hz,2h),7.83(d,j＝8.59hz,2h),8.13-8.38(m,1h),8.52-8.64(m,1h),9.43(br.s.,1h)。对于c24h23n5o的[m+h]计算值为398；实测值为398。
实施例42：4-[5-(4-氟苯基)-2-{9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}嘧啶-4-基]苯甲腈
根据用于制备实施例21的程序使用7-[5-氯-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基]-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯和(4-氟苯基)硼酸以20％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm3.25-3.44(m,4h),3.44-3.53(m,2h),3.66-3.69(m,2h),4.28(br.s.,2h),4.57(d,j＝13.39hz,2h),7.17-7.25(m,4h),7.54(d,j＝8.59hz,2h),7.85(d,j＝8.59hz,2h),8.13-8.31(m,1h),8.60(s,1h),9.20-9.41(m,1h)。对于c23h20n5of的[m+h]计算值为402；实测值为402。
制备43a：1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-羧酸甲酯
将4-(4-甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯(1.0g，4.55mmol)和4-肼基苯甲腈(0.85g，5.0mmol)在acoh(20ml)中的混合物在118℃下搅拌持续16小时。将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过柱色谱法(0-80％，etoac:pe)纯化以给出作为黄色固体的1.3g(90％)的标题化合物。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.65(d,j＝8.0hz,2h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),7.02(s,1h),3.99(s,3h),2.39(s,3h)。对于c19h15n3o2的[m+h]计算值为318；实测值为318。
制备43b：1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-羧酸
将1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-羧酸甲酯(1.3g，4.1mmol)和lioh(0.3g，12.3mmol)在meoh/h2o(20ml/20ml)中的混合物在室温下搅拌持续3小时。将meoh在真空中除去，并且添加h2o(20ml)。使用hcl(0.6m)溶液，将溶液的ph调节至4。将混合物用dcm(80ml×3)萃取，用盐水(50ml×2)洗涤并且经na2so4干燥。将溶剂在真空中蒸发以给出作为黄色固体的1.1g(88％)的标题化合物。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ7.78(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.8hz,2h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),7.02(s,1h),2.35(s,3h)。对于c18h13n3o2的[m+h]计算值为304；实测值为304。
制备43c：n-[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-羧酸(1.1g，3.63mmol)、dppa(1.2g，4.36mmol)和tea(0.44g，4.36mmol)在二氧六环/t-buoh(20ml/20ml)中的混合物在110℃下搅拌持续16小时。将溶剂在真空中除去，并且将粗制残余物通过柱色谱法(0-50％，etoac:pe)纯化以给出作为黄色固体的0.3g(22％)的标题化合物。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.58-7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.36-7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.18-7.13(m,5h),6.81(br.s.,1h),2.38(s,3h),1.54(s,9h)。对于c22h22n4o2的[m+h]计算值为375；实测值为375。
制备43d:3-[[[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将n-[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.21mmol)、3-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(92mg，0.25mmol)和cs2co3(210mg，0.64mmol)在dmf(6ml)中的混合物在90℃下回流持续16小时。将混合物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml×2)洗涤，并且经na2so4干燥。将溶剂在真空中除去，并且将粗制残余物通过制备型hplc纯化以给出作为黄色油的76mg(63％)的标题化合物。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.19-7.12(m,4h),6.80(brs,1h),4.05-3.95(m,2h),3.51(m,2h),3.38-3.26(m,1h),3.17(dd,j1＝8.0hz,j2＝12.0hz,1h),2.75(m,1h),2.39(s,3h),2.03-1.93(m,1h),1.78-1.68(m,1h),1.57(s,9h),1.45(s,9h)。对于c32h39n5o4的[m+h]计算值为558；实测值为558。
实施例43：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(吡咯烷-3-基甲基氨基)吡唑-1-基]苯甲腈
向3-[[[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(76mg，0.09mmol)在dcm(2ml)中的溶液在0℃～-10℃下逐滴地添加hcl/二氧六环(4m，5ml)。将混合物在室温下搅拌持续2小时并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过制备型hplc纯化以给出作为黄色油的24mg(39％)的标题化合物。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ8.53(brs,1h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.20(d,j＝8.0hz,2h),7.13(d,j＝8.0hz,2h),5.94(s,1h),3.46-3.38(m,2h),3.38-3.32(m,2h),3.30-3.25(m,1h),3.12(dd,j1＝8.0hz,j2＝12.0hz,1h),2.78(m,1h),2.36(s,3h),2.27-2.17(m,1h),1.86(m,1h)。对于c22h23n5的[m+h]计算值为358；实测值为358。
制备44a：(3s)-3-[[[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据用于制备43d的程序从n-[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯和(3s)-3-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以34％收率来制备标题化合物。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.21-7.09(m,4h),6.82(br.s.,1h),4.07-3.91(m,2h),3.58-3.41(m,2h),3.32(m,1h),3.16(br.s.,1h),2.75(m,1h),2.38(s,3h),1.98(m,1h),1.73(m,1h),1.60-1.53(s,9h),1.45(s,9h)。对于c32h39n5o4的[m+h]计算值为558；实测值为558。
实施例44：4-[5-(4-甲基苯基)-3-[[(3s)-吡咯烷-3-基]甲基氨基]吡唑-1-基]苯甲腈
根据用于制备实施例43的程序以(3s)-3-[[[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯起始以59％收率来制备标题化合物。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ7.80-7.74(m,2h),7.51-7.45(m,2h),7.26-7.17(m,4h),3.52(dd,j1＝8.0hz,j2＝12.0hz,1h),3.48-3.40(m,3h),3.35-3.27(m,1h),3.12(dd,j1＝8.0hz,j2＝12.0hz,1h),2.84-2.76(m,1h),2.36(s,3h),2.33-2.23(m,1h),1.87-1.84(m,1h)。对于c22h23n5的[m+h]计算值为358；实测值为358。
制备45a：(3r)-3-[[[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据用于制备43d的程序从n-[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯和(3r)-3-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以40％收率来制备标题化合物。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.37(j＝8.0hz,2h),7.21-7.09(m,4h),6.82(br.s,1h),4.08-3.90(m,2h),3.58-3.41(m,2h),3.34-3.30(m,1h),3.17(br.s,1h),2.75(m,1h),2.39(s,3h),2.04-1.93(m,1h),1.73(m,1h),1.53-1.61(s,9h),1.45(s,9h)。对于c32h39n5o4的[m+h]计算值为558；实测值为558。
实施例45：4-[5-(4-甲基苯基)-3-[[(3r)-吡咯烷-3-基]甲基氨基]吡唑-1-基]苯甲腈
根据用于制备实施例43的程序以(3r)-3-[[[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-[(2-甲基丙-2-基)-基)氧羰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯起始以33％收率来制备标题化合物。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ7.79-7.70(d,j＝8.4hz,2h),7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.26-7.15(m,4h),3.51(m,1h),3.47-3.39(m,3h),3.34-3.30(m,1h),3.12(m,1h),2.86-2.75(m,1h),2.36(s,3h),2.32-2.22(m,1h),1.87(m,1h)。对于c22h23n5的[m+h]计算值为358；实测值为358。
制备46a：4-[[[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基]甲基]羧酸叔丁酯
将n-[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.21mmol)、4-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(72mg，0.26mmol)和cs2co3(210mg，0.64mmol)在dmf(6ml)中的混合物在90℃下回流持续16小时。将混合物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml×2)洗涤，并且经na2so4干燥。将溶剂在真空中除去，并且将粗制残余物通过柱色谱法(0-33％，etoac:pe)纯化以给出作为黄色固体的82mg(67％)的标题化合物。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.20-7.12(m,4h),6.80(br.s.,1h),4.17-4.04(m,2h),3.87(d,j＝7.2hz,2h),2.70(t,j＝12.4hz,2h),2.41(s,3h),2.09-1.98(m,1h),1.70(d,j＝12.4hz,2h),1.56(s,9h),1.47(s,9h),1.32-1.19(m,2h)。对于c33h41n5o4的[m+h]计算值为572；实测值为572。
实施例46：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(哌啶-4-基甲基氨基)吡唑-1-基]苯甲腈
根据用于制备实施例43的程序从4-[[[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯以57％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ8.51(brs,2h),7.65(d,j＝8.0hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),5.95(s,1h),3.44(d,j＝12.0hz,2h),3.22(d,j＝6.4hz,2h),3.05-2.98(m,2h),2.38(s,3h),2.16-1.98(m,3h),1.56-1.41(m,2h)。对于c23h25n5的[m+h]计算值为372；实测值为372。
制备47a：(1s,5r)-6-[[[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将n-[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.133mmol)、(1s,5r)-6-(氯甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(41.0mg，0.14mmol)、cs2co3(130.0mg，0.4mmol)在dmf(6ml)中的混合物在90℃下回流持续16小时。将混合物用ea(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml×2)洗涤，并且经na2so4干燥。将溶剂在真空下蒸发以给出粗产物，将所述粗产物通过制备型hplc纯化以给出作为黄色油的标题化合物(38.0mg，50.0％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.58(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.19-7.13(m,4h),6.80(br.s,1h),3.88(d,j＝6.8hz,2h),3.62-3.47(m,2h),3.39-3.28(m,2h),2.39(s,3h),1.62(s,2h),1.57(s,9h),1.44-1.40(s,9h),1.17(m,1h)。对于c33h39n5o4的[m+h]计算值为570；实测值为570。
实施例47：4-[3-[[(1s,5r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基氨基]-5-(4-甲基苯基)吡唑-1-基]苯甲腈
向(1s,5r)-6-[[[1-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(38.0mg，0.067mmol)在dcm(5ml)中的溶液添加在0℃～-10℃下逐滴地添加hcl/二氧六环(4m，10ml)。将混合物在室温下搅拌持续2小时。将混合物在真空下浓缩以给出粗产物，将所述粗产物通过制备型hplc纯化以给出作为黄色油的标题化合物(24.0mg，38.7％)。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.43(d,j＝7.6hz,2h),7.24-7.14(m,4h),3.47-3.39(m,4h),3.34-3.31(m,2h),2.35(s,3h),1.91(br.s.,2h),1.36(m,1h)。对于c23h23n5的[m+h]计算值为370；实测值为370。
制备48：4-[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-[5-(4-甲基苯基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈(80mg，0.258mmol)和4-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯(341mg，1.29mmol)在dmf(10ml)中的混合物添加cs2co3(252mg，0.77mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用etoac(30ml)和水(30ml)稀释。将水层用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用水(30ml×2)、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型hplc纯化以给出作为白色固体的48mg(38％)的标题化合物。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.32(s,1h),7.78(s,1h),7.59(d,j＝8.4hz,2h),7.35(d,j＝8.4hz,2h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),7.07(d,j＝8.0hz,2h),4.64-4.58(m,1h),4.36-4.32(m,2h),3.00-2.95(m,2h),2.34(s,3h),2.30-2.23(m,2h)2.07(d,j＝10.8hz,2h),1.50(s,9h)。对于c30h31n5o2的[m+h]计算值为494；实测值为494。
实施例48：4-[5-(4-甲基苯基)-1-哌啶-4-基吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲腈
标题化合物根据用于制备实施例3的程序从4-[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯以75％收率被制备为hcl盐。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.67-9.64(brs,1h),9.50-9.48(brs,1h),8.45(s,1h),8.43(s,1h),7.81(d,j＝8.4hz,2h),7.25(d,j＝8.4hz,2h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),7.09(d,j＝8.0hz,2h),5.18-5.13(m,1h),3.45-3.41(m,2h),3.12-3.08(m,2h),2.50-2.45(m,2h),2.27(s,3h),2.15-2.13(m,2h)。对于c25h23n的[m+h]计算值为394；实测值为394。
制备49a：n-[1-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将容纳在nmp(50ml)中的2,6-二氯吡嗪(5.0g，33.6mmol)、4-(n-boc-氨基)哌啶(6.7g，33.6mmol)和et3n(4.7ml，33.6mmol)的圆底烧瓶加热至120℃持续2小时。将产生的混合物倾入到冰水中，并且用乙酸乙酯(3*100ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物用pe/mtbe(5:1)磨碎以提供作为灰白色固体的粗制的n-[1-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(7.9g，75％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ1.38-1.45(2h,m),1.45(9h,s)2.04-2.09(2h,m),3.01-3.10(2h,m),3.69-3.74(1h,m),4.20-4.27(2h,m),4.46-4.49(1h,m),7.78(1h,s),7.98(1h,s)。对于c14h21cln4o2的[m+h]计算值为313；实测值为313。
制备49b：n-{1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
向装载有在acn/h2o(3:1，24ml)中的n-[1-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.21mmol)的圆底烧瓶添加(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(0.64g，3.85mmol)、pd(oac)2(36mg，0.16mmol)、pph3(85mg，0.32mmol)和k3po4(1.0g，4.82mmol)。将反应混合物在氮气氛下保持在回流下持续16小时。在完成之后，将混合物倾入到冰水中并且过滤。将滤饼溶解在乙酸乙酯中，并且用盐水连续地洗涤，用na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物用pe磨碎以提供作为灰白色固体的n-{1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(1.2g，94％)。对于c21h24fn5o2的[m+h]计算值为398；实测值为398。
制备49c：n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
向装载在can(25ml)中的n-{1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.1mmol)的圆底烧瓶逐滴地添加在acn(5ml)中的nbs(0.61g，3.4mmol)。将混合物在环境温度下搅拌持续2小时。在完成之后，将反应混合物用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取(3*50ml)。将有机层用水、盐水连续地洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物用pe/mtbe(5:1)磨碎以提供作为黄色固体的粗制的n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.63g，43％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.37-1.45(2h,m),1.45(9h,s)2.07-2.10(2h,m),3.04-3.11(2h,m),3.70-3.75(1h,m),4.23-4.26(2h,m),4.47-4.49(1h,m),7.63(1h,d,j＝9.6hz),7.68-7.72(2h,m),7.93(1h,s)。对于c21h23brfn5o2的[m+h]计算值为476；实测值为476。
实施例49.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(2-甲基-2h-吲唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
向装载有在acn/h2o(3:1，48ml)中的n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.26mmol)的圆底烧瓶添加(2-甲基-2h-吲唑-5-基)硼酸(0.45g，2.56mmol)、pd(oac)2(14mg，0.063mmol)、s-phos(54mg，0.13mmol)和k3po4(0.67g，3.15mmol)。将混合物在氮气氛下加热至回流持续16小时。在完成之后，将反应混合物倾入到冰水中并且过滤。将滤饼溶解在乙酸乙酯中，用盐水连续地洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(在pe中的50-100％乙酸乙酯的梯度)和制备型hplc纯化以给出黄色固体。将固体悬浮在乙酸乙酯中，随后添加hcl(6ml，在乙酸乙酯中10m)，并且在环境温度下搅拌持续2小时。在完成之后，将反应混合物在真空中浓缩以提供作为黄色固体的标题化合物(0.22g，37％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ1.73-1.81(2h,m),2.20-2.22(2h,m),3.22-3.28(2h,m),3.51-3.57(1h,m),4.37(3h,s),4.70-4.73(2h,m),7.37(1h,d,j＝7.6hz),7.51(1h,d,j＝9.6hz),7.56(1h,d,j＝8.8hz),7.66(1h,dd,j＝7.2hz,7.6hz),7.71(1h,d,j＝8.8hz),8.01(1h,s),8.52(1h,s),8.73(1h,s)。对于c24h22fn7的[m+h]计算值为428；实测值为428。
制备50a.n-[1-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基]n-甲基氨基甲酸叔丁酯
将装载有在dmf(20ml)中的2,6-二氯吡嗪(1.0g，6.7mmol)、4-(n-boc-甲基氨基)哌啶(1.43g，6.7mmol)和diea(1.7g，13mmol)的圆底烧瓶ml)保持在100℃下持续2小时。将产生的混合物倾入到冰水中，并且用乙酸乙酯(3*100ml)萃取。有机层用盐水连续地洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物用pe磨碎以提供作为灰白色固体的粗制的n-[1-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基]n-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.1g，96％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ1.48(9h,s)1.65-1.80(4h,m),2.72(3h,s),2.92-3.00(2h,m),4.12-4.37(1h,m),4.40-4.46(2h,m),7.78(1h,s),7.99(1h,s)。对于c15h23cln4o2的[m+h]计算值为327；实测值为327。
准备50b.n-{1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
向装载有在acn/h2o(3:1，40ml)中的n-[1-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基]n-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.1g，6.4mmol，1.0当量)的圆底烧瓶添加(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(1.27g，7.7mmol)、pd(oac)2(72mg，0.32mmol)、pph3(170mg，0.64mmol)和k3po4(2.0g，9.64mmol)。将反应混合物在氮气氛下保持在回流下持续16小时。在完成之后，将混合物倾入到冰水中并且过滤。将滤饼溶解在乙酸乙酯中，用盐水连续地洗涤，用na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物用pe磨碎以提供作为黄色固体的n-{1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.3g，87％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ1.48(9h,s),1.68-1.84(4h,m),2.72(3h,s),2.96-3.05(2h,m),4.25-4.32(1h,m),4.53-4.60(2h,m),7.69(1h,dd,j＝6.6hz,8.1hz),7.84-7.90(2h,m),8.19(1h,s),8.29(1h,s)。对于c22h26fn5o2的[m+h]计算值为412；实测值为412。
制备50c.n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基-n-甲基}氨基甲酸叔丁酯
向装载在acn(25ml)中的n-{1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.3g，5.6mmol)的圆底烧瓶逐滴地添加在acn(5ml)中的nbs(1.0g，5.6mmol)。将混合物在环境温度下搅拌持续2小时。在完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯(3*100ml)萃取，并且将有机层用盐水连续地洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物用pe/mtbe(5:1)磨碎以提供作为黄色固体的粗制的n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基-n-甲基}氨基甲酸叔丁酯(2.0g，收率73％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.47(9h,s),1.63-1.81(4h,m),2.72(3h,s),2.94-3.01(2h,m),4.23-4.28(1h,m),4.41-4.45(2h,m),7.64(1h,d,j＝10.0hz),7.69-7.71(2h,m),7.94(1h,s)。对于c22h25brfn7o2的[m+h]计算值为490；实测值为490。
实施例50.2-氟-4-[3-(2-甲基-2h-吲唑-5-基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]苯甲腈
向装载有在acn/h2o(3:1,80ml)中的n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(1g,2.04mmol)的圆底烧瓶添加(2-甲基-2h-吲唑-5-基)硼酸(0.54g，3.06mmol)、pd(oac)2(23mg,0.10mmol)、s-phos(84mg，0.20mmol)和k3po4(0.86g，4.0mmol)。将混合物保持在回流下并且在氮气气氛下持续16小时。在完成之后，将反应混合物倾入到冰水中并且过滤。将滤饼溶解在乙酸乙酯中，用盐水连续地洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(50-100％乙酸乙酯在pe中的梯度)和制备型hplc纯化以给出黄色固体。将固体悬浮在乙酸乙酯中，随后添加hcl(6ml，10mhcl-乙酸乙酯)，并且在环境温度下搅拌持续2小时。在完成之后，将反应在真空中浓缩以提供作为hcl盐的标题化合物(0.25g，27％)。1hnmr(300mhz,cd3od):δ1.77-1.81(2h,m),2.30-2.34(2h,m),2.78(3h,s),3.20-3.28(2h,m),3.31-3.33(1h,m),4.37(3h,s),4.72-4.77(2h,m),7.37(1h,d,j＝6.9hz),7.49-7.54(2h,m),7.63-7.72(2h,m),8.01(1h,s),8.52(1h,s),8.70(1h,s)。对于c25h24fn7的[m+h]计算值为442；实测值为442。
实施例51.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序以n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和(1-甲基-1h-吲唑-5-基)硼酸起始以48％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,cd3od):δ1.64-1.67(2h,m),2.09-2.11(2h,m),3.11-3.17(2h,m),3.41-3.44(1h,m),3.99(3h,s),4.58-4.62(2h,m),7.20-7.26(2h,m),7.39(1h,d,j＝6.8hz),7.48-7.54(2h,m),7.77(1h,s),7.97(1h,s),8.38(1h,s)。对于c24h22fn7的[m+h]计算值为428；实测值为428。
实施例52.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(2-甲基-2h-吲唑-6-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和(2-甲基-2h-吲唑-6-基)硼酸以33％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,cd3od):δ1.69-1.79(2h,m),2.19-2.23(2h,m),3.18-3.26(2h,m),3.50-3.53(1h,m),4.34(3h,s),4.71-4.74(2h,m),7.25-7.30(1h,m),7.38-7.40(1h,m),7.50-7.53(1h,m),7.64-7.75(2h,m),7.84-7.90(1h,m),8.49(1h,d,j＝8.4hz),8.66(1h,s)。对于c24h22fn7的[m+h]计算值为428；实测值为428。
实施例53.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和(1-甲基苯并三唑-5-基)硼酸以39％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(300mhz,cd3od):δ1.63-1.76(2h,m),2.14-2.19(2h,m),3.12-3.20(2h,m),3.45-3.50(1h,m),4.34(3h,s),4.66-4.71(2h,m),7.30(1h,dd,j＝1.5hz,8.1hz),7.48(1h,dd,j＝1.5hz,10.2hz),7.53(1h,dd,j＝1.5hz,8.7hz),7.60(1h,dd,j＝6.6hz,8.1hz),7.73(1h,d,j＝8.7hz),7.96(1h,s),8.44(1h,s)。对于c23h21fn8的[m+h]计算值为429；实测值为429。
实施例53.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-甲基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基}吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基(1,2,3-三唑啉并[5,4-b]吡啶-6-基))-1,3,2-二氧杂环戊硼烷以8％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.56-1.65(2h,m),2.05-2.08(2h,m),3.07-3.14(2h,m),3.37-3.39(1h,m),4.30(3h,s),4.54-4.57(2h,m),7.31-7.33(1h,d,j＝8.4hz),7.67(1h,d,j＝10.0hz),7.80-7.84(1h,m),8.30(3h,br),8.40(1h,s),8.61(1h,s),8.66(1h,s)。对于c22h20fn9的[m+h]计算值为430；实测值为430。
实施例55.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷以53％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,cd3od):δ1.71-1.74(2h,m),2.19-2.22(2h,m),3.16-3.22(2h,m),3.50-3.54(1h,m),4.03(3h,s),4.71-4.74(2h,m),6.81(1h,s),7.39(1h,d,j＝8.0hz),7.61(1h,d,j＝10.0hz),7.67-7.71(2h,m),8.41(1h,s),8.50-8.52(2h,m)。对于c24h22fn7的[m+h]计算值为428；实测值为428。
实施例56.2-氟-4-{6-[4-(甲基氨基)哌啶基]-3-(1-甲基苯并三唑-5-基)吡嗪-2-基}苯甲腈
根据用于制备实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和(1-甲基苯并三唑-5-基)硼酸以80％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,cd3od):δ1.68-1.78(2h,m),2.25-2.30(2h,m),2.77(3h,s),3.16-3.23(2h,m),3.42-3.49(1h,m),4.37(3h,s),4.72-4.86(2h,m),7.31(1h,d,j＝8.0hz),7.50(1h,d,j＝10.4hz),7.53(1h,d,j＝8.8hz),7.62(1h,dd,j＝6.8hz,8.0hz),7.79(1h,d,j＝8.8hz),8.05(1h,s),8.50(1h,s)。对于c24h23fn8的[m+h]计算值为443；实测值为443。
实施例57.4-{3-[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]-6-[4-(甲基氨基)哌啶基]吡嗪-2-基}-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)硼酸以77％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,cd3od):δ1.61-1.72(2h,m),2.22-2.27(2h,m),2.76(3h,s),3.08-3.15(2h,m),3.30(6h,s),3.36-3.45(1h,m),4.68-4.73(2h,m),7.17(1h,dd,j＝9.2hz,1.6hz),7.47(1h,dd,j＝1.2hz,8.0hz),7.61(1h,dd,j＝1.2hz,10.4hz),7.78(1h,dd,j＝6.8hz,8.0hz),7.84-7.87(1h,m),7.87(1h,s),8.45(1h,s)。对于c24h26fn7的[m+h]计算值为432；实测值为432。
实施例58.4-{3-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-6-[4-(甲基氨基)哌啶基]吡嗪-2-基}-2-氟苯甲腈
根据程序用于制备实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和二甲基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺以59％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,cd3od):δ1.61-1.71(2h,m),2.22-2.27(2h,m),2.76(3h,s),3.30(6h,s),3.08-3.14(2h,m),3.36-3.44(1h,m),4.67-4.73(2h,m),7.50(1h,dd,j＝1.2hz,8.0hz),7.64(1h,dd,j＝1.2hz,10.4hz),7.78(1h,dd,j＝6.8hz,8.0hz),8.42(2h,s),8.46(1h,s)。对于c23h25fn8的[m+h]计算值为433；实测值为433。
实施例59.2-氟-4-{6-[4-(甲基氨基)哌啶基]-3-(1-甲基吡唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡嗪-2-基}苯甲腈
根据用于制备实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基吡唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷以91％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,cd3od):δ1.67-1.71(2h,m),2.25-2.28(2h,m),2.79(3h,s),3.10-3.14(2h,m),3.42-3.44(1h,m),4.12(3h,s),4.71-4.75(2h,m),7.30(1h,dd,j＝1.6hz,8.0hz),7.54(1h,dd,j＝1.2hz,10.4hz),7.63(1h,dd,j＝0.8hz,6.8hz),8.08(1h,s),8.21(1h,s),8.47(1h,s),8.48(s,1h)。对于c24h23fn8的[m+h]计算值为443；实测值为443。
实施例60.4-6-[4-(二甲基氨基)哌啶基]-3-(2-甲基(2h-吲唑-5-基))吡嗪-2-基}-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用4-{6-[4-(二甲基氨基)哌啶基]-3-溴吡嗪-2-基}-2-氟苯甲腈和(2-甲基-2h-吲唑-5-基)硼酸以13％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,cd3od):δ1.79-1.83(2h,m),2.22-2.25(2h,m),2.94(6h,s),3.08-3.14(2h,m),3.57-3.58(1h,m),4.23(3h,s),4.77-4.81(2h,m),7.28(1h,dd,j＝1.6hz,9.2hz),7.34(1h,dd,j＝1.2hz,8.0hz),7.52(1h,dd,j＝1.2hz,10.4hz),7.57-7.63(2h,m)7.69(1h,s),8.21(1h,s),8.42(1h,s)。对于c26h26fn7的[m+h]计算值为456；实测值为456。
实施例61.2-氟-4-[3-(6-氟-1-甲基苯并咪唑-5-基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]苯甲腈
根据用于制备实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和6-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以53％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.51-1.66(m,2h),2.07-2.24(m,2h),2.59(s,3h),2.99-3.15(m,2h),3.95(s,3h),4.57-4.69(m,2h),7.26-7.36(m,1h),7.53-7.61(m,1h),7.63-7.76(m,1h),7.77-7.87(m,1h),7.92-8.02(m,1h),8.49-8.64(m,1h),8.80-8.95(m,2h),9.02-9.17(m,1h)。对于c25h23f2n7的[m+h]计算值为460；实测值为460。
实施例62.4-[3-(6,7-二氟-1-甲基苯并咪唑-5-基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和6,7-二氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以37％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.46-1.70(m,2h),1.99-2.25(m,2h),2.59(s,3h),2.95-3.16(m,2h),3.26-3.54(m,2h),4.00(s,3h),4.51-4.69(m,2h),7.21-7.38(m,1h),7.42-7.66(m,2h),7.77-7.86(m,1h),8.22-8.44(s,1h),8.54-8.64(s,1h),8.72-8.88(m,2h)。对于c25h22f3n7的[m+h]计算值为478；实测值为478。
实施例63.2-氟-4-[6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-3-(1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]苯甲腈
根据用于实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸以94％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.46-1.70(m,2h),1.99-2.25(m,2h),2.55-2.64(m,3h),2.95-3.16(m,2h),3.26-3.54(m,2h),4.00(s,3h),4.51-4.69(m,2h),7.21-7.38(m,1h),7.42-7.66(m,2h),7.77-7.86(m,1h),8.22-8.44(m,1h),8.54-8.64(m,1h),8.72-8.88(m,2h)。对于c24h23f2n5o的[m+h]计算值为436；实测值为436。
实施例64.2-氟-4-[3-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]苯甲腈
根据用于制备实施例27的程序使用4-{3-溴-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}-2-氟苯甲腈和1-乙炔基环戊烷-1-醇以25％收率来制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.36-1.56(m,2h),1.69-1.82(m,2h),1.82-1.92(m,2h),2.03-2.12(m,2h),2.43-2.57(m,6h),2.66-2.80(m,1h),2.85-3.00(m,2h),3.05-3.24(m,2h),4.29-4.45(m,2h),7.18-7.34(m,1h),7.57-7.78(m,1h),7.90-8.05(m,2h),8.09-8.20(m,1h)。对于c24h26fn5o的[m+h]计算值为420；实测值为420。
实施例65.2-氟-4-[6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-3-(1-甲基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]苯甲腈
根据用于制备实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和6,7-二氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以48％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.50-1.77(m,2h),2.11-2.21(m,2h),2.56(br.s.,3h),2.95-3.12(m,2h),3.24-3.39(m,1h),3.43-3.82(m,1h),4.05(s,3h),4.56-4.65(m,2h),7.17-7.38(m,1h),7.41-7.54(m,1h),7.56-7.71(m,1h),7.78-7.90(m,3h),8.52-8.64(m,1h),9.06-9.25(br,2h),9.49-9.59(s,1h)。对于c25h24fn7的[m+h]计算值为442；实测值为442。
实施例66.2-氟-4-[3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]苯甲腈
根据用于制备实施例27的程序使用4-{3-溴-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}-2-氟苯甲腈和2-甲基丁-3-炔-2-醇以34％收率来制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.39-1.50(m,2h),1.98-2.13(m,2h),2.17-2.39(m,3h),2.50(s,3h),2.71-2.80(m,1h),2.88(s,3h),2.96(s,3h),3.07-3.19(m,2h),4.26-4.46(m,2h),7.16-7.38(m,1h),7.57-7.76(m,1h),7.89-8.08(m,3h),8.10-8.22(m,1h)。对于c22h24fn5o的[m+h]计算值为394；实测值为394。
实施例67.2-氟-4-[3-(6-氟-1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]苯甲腈
根据用于制备实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和6-氟-1-(丙-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以46％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.58(d,j＝6.57hz,8h),2.09-2.24(m,2h),2.56(br.s.,3h),2.98-3.14(m,2h),3.25-3.37(m,1h),3.41-3.80(m,1h),4.51-4.71(m,3h),4.79-5.06(m,2h),7.28-7.44(m,1h),7.53-7.64(m,1h),7.77-7.95(m,2h),7.95-8.07(m,1h),8.54-8.67(m,1h),8.99-9.27(m,2h),9.46-9.65(m,1h)。对于c27h27f2n7的[m+h]计算值为488；实测值为488。
实施例68.2-氟-4-[6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-3-(1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]苯甲腈
根据用于制备实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和1-(丙-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以49％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm2.07-2.26(m,2h),2.56-2.63(m,3h),2.98-3.10(m,2h),3.64-3.78(m,9h),4.53-4.69(m,2h),4.92-5.11(m,1h),7.29-7.36(m,1h),7.42-7.49(m,1h),7.60-7.69(m,2h),7.83-7.97(m,2h),8.52-8.66(m,1h),9.36-9.56(m,1h)。对于c27h28fn7的[m+h]计算值为470；实测值为470。
实施例69.4-[3-(1-乙基-6-氟苯并咪唑-5-基)-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例50的程序使用(叔丁氧基)-n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基](4-哌啶基)}-n-甲基甲酰胺和1-乙基-6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以45％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.49(m,3h),1.55-1.71(m,2h),2.10-2.23(m,2h),2.58(s,3h),2.95-3.13(m,2h),3.27-3.40(m,1h),3.44-3.54(m,2h),3.65-3.76(m,2h),4.36-4.47(m,2h),4.55-4.68(m,2h),7.22-7.40(m,1h),7.56-7.69(m,1h),7.84-7.95(m,2h),8.03(br.s.,1h),8.61(s.,1h),9.11(br.s.,2h),9.46(br.s.,1h)。对于c26h25f2n7的[m+h]计算值为474；实测值为474。
实施例70.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6-氟-1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和6-氟-1-(丙-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以45％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.601.46-1.74(m,10h),1.97-2.16(m,2h),3.00-3.17(m,2h),3.57(s,3h),3.60-3.75(m,2h),4.48-4.67(m,2h),4.85-5.03(m,1h),7.25-7.42(m,1h),7.54-7.67(m,1h),7.76-7.97(m,2h),7.97-8.06(m,1h),8.56-8.64(s,1h),9.46-9.61(m,1h)。对于c26h25f2n7的[m+h]计算值为474；实测值为474。
实施例71.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-乙基-6-氟苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和1-乙基-6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以60％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.40-1.55(m,3h),1.55-1.70(m,2h),1.97-2.15(m,2h),3.01-3.23(m,3h),3.66-3.76(m,2h),4.35-4.50(m,2h),4.51-4.65(m,2h),7.30-7.41(m,1h),7.52-7.67(m,1h),7.78-7.94(m,2h),8.00-8.09(m,1h),8.16-8.33(m,1h),8.59(br.s.,1h),9.52(br.s.,1h)。对于c25h23f2n7的[m+h]计算值为460；实测值为460。
实施例72.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和1-(丙-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以42％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.45-1.68(m,2h),1.60(d,j＝6.82hz,6h),1.97-2.09(m,2h),3.02-3.17(m,2h),3.44-3.52(m,2h),3.65-3.81(m,1h),4.47-4.71(m,2h),4.87-5.07(m,1h),7.22-7.35(m,1h),7.42-7.53(m,1h),7.56-7.68(m,1h),7.69-7.80(m,1h),7.80-7.89(m,1h),7.89-7.97(m,1h),8.50-8.64(m,1h),9.40-9.54(m,1h)。对于c26h26fn7的[m+h]计算值为456；实测值为456。
实施例73.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6,7-二氟-1-丙-2-基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和6,7-二氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以40％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.47-1.62(m,2h),1.56(d,j＝6.57hz,6h),1.97-2.10(m,2h),2.99-3.17(m,2h),3.45-3.53(m,2h),3.61-3.76(m,2h),4.47-4.66(m,2h),4.75-5.01(m,1h),7.18-7.38(m,1h),7.52-7.68(m,2h),7.77-7.89(m,1h),7.89-8.03(m,1h),8.42-8.69(m,2h)。对于c26h24f3n7的[m+h]计算值为492；实测值为492。
实施例74.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(1-乙基-6,7-二氟苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和1-乙基-6,7-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以64％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.49-1.58(m,3h),1.58-1.73(m,2h),1.98-2.18(m,2h),2.97-3.19(m,2h),3.54-3.66(m,1h),3.66-3.76(m,2h),4.43-4.68(m,4h),7.22-7.38(m,1h),7.58-7.71(m,1h),7.74-7.91(m,2h),8.57-8.65(m,1h),9.57(br.s.,1h)。对于c25h22f3n7的[m+h]计算值为478；实测值为478。
实施例75.4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(6,7-二氟-1-甲基苯并咪唑-5-基)吡嗪-2-基]-2-氟苯甲腈
根据用于制备实施例49的程序使用n-{1-[5-溴-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和6,7-二氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-1,3-苯并二唑以51％收率来制备标题化合物的hcl盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.51-1.68(m,2h),1.93-2.10(m,2h),2.96-3.18(m,2h),3.62-3.75(m,4h),4.00(s(,3h),4.47-4.62(m,2h),7.22-7.35(m,1h),7.43-7.65(m,2h),7.75-7.78(m,1h),8.01-8.21(m,2h),8.40(s,1h),8.61(s,1h)。对于c24h20f3n7的[m+h]计算值为464；实测值为464。
ii.生物学评价
实施例1a：体外酶抑制测定-lsd-1
此测定确定测试化合物抑制lsd1脱甲基酶活性的能力。大肠杆菌(e.coli)表达的全长人类lsd1(登记号o60341)购自activemotif(货号31334)。
lsd1活性的酶学测定是基于时间分辨荧光共振能量转移(timeresolved-fluorescenceresonanceenergytransfer)(tr-fret)检测。化合物对lsd1的抑制性质以384孔板格式(384-wellplateformat)在以下反应条件下来确定：0.1nmlsd1、50nmh3k4me1-生物素标记的肽(anaspec货号64355)、2μmfad在50mmhepes中的测定缓冲液、ph7.3、10mmnacl、0.005％brij35、0.5mmtcep、0.2mg/mlbsa。在lsd1抑制剂例如lance检测缓冲剂(perkinelmer)中的1.8mm反苯环丙胺盐酸盐(2-pcpa)的存在下添加检测试剂phycolink链霉亲和素-别藻蓝素(streptavidin-allophycocyanin)(prozyme)和铕-抗-未被修饰的组蛋白h3赖氨酸4(h3k4)抗体(perkinelmer)至分别12.5nm和0.25nm的最终浓度之后，反应产物通过tr-fret来定量确定。
测定反应根据以下程序进行：将2μl的150nmh3k4me1-生物素标记的肽的混合物与在3％dmso中的2μl的11点连续稀释的测试化合物(11-pointserialdilutedtestcompound)添加到到板的每个孔，随后添加2μl的0.3nmlsd1和6μm的fad以引发反应。然后，将反应混合物在室温下温育持续一小时，并且通过添加6μl的在包含25nmphycolink链霉亲和素-别藻蓝蛋白和0.5nm铕-抗-未修饰的h3k4抗体的lance检测缓冲液中的1.8mm2-pcpa被终止。在室温下温育1小时后，板通过envisionmultilabelreader在tr-fret模式下读取(在320nm处激发，在615nm和665nm下发射)。对于每个孔计算比率(665/615)，并且拟合以确定抑制常数(ic50)。
本文公开的化合物抑制lsd1活性的能力被定量，并且确定各自的ic50值。表3提供了本文公开的各种被取代的杂环化合物的ic50值。
表3
注：生物化学测定ic50数据被指定在以下范围内：
a:≤100nm
b:>100nm至≤1,000nm
c:>1,000nm至≤10,000nm
d:>10,000nm
实施例2a：体外酶抑制测定-mao选择性
获得人类重组单胺氧化酶蛋白mao-a和mao-b。mao催化伯胺、仲胺和叔胺的氧化脱氨。为了通过感兴趣的抑制剂监测mao酶活性和/或其抑制率，进行基于荧光的(抑制剂)-筛选测定。选择3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙胺(犬尿胺二氢溴酸盐(kynuraminedihydrobromide)，sigmaaldrich)(非荧光化合物)作为底物。犬尿胺对于两种mao活性是非特异性底物。当通过mao活性经历氧化脱氨时，犬尿胺被转化成4-羟基喹啉(4-hq)，产生的荧光产物。
单胺氧化酶活性通过测量犬尿胺至4-羟基喹啉的转化率来评估。在具有透明底部的96孔黑色板中(corning)以100μl的最终体积进行测定。测定缓冲液是100mmhepes，ph7.5。每个实验在同一实验中一式三份地进行。
简言之，在各种浓度的如本文公开化合物(例如，从0μm至50μm，取决于抑制剂强度)不存在和/或存在下，将固定量的mao(对于mao-a，0.25μg，而对于mao-b，0.5μg)在反应缓冲液中在冰上温育持续15分钟。将反苯环丙胺(biomolinternational)用作用于抑制的对照。
在使酶与测试化合物相互作用之后，将60μm至90μm的犬尿胺分别添加至每个反应用于mao-b和mao-a测定，并且将反应在37℃下放置在黑暗中持续1小时。通过添加50μl的2nnaoh使底物的氧化脱氨停止。犬尿胺至4-羟基喹啉的转化率使用酶标仪(infinite200，tecan)通过荧光(在320nm处激发，在360nm处发射)来监测。任意单位被用于测量在不存在和/或存在测试化合物的情况下产生的荧光水平。
氧化脱氨活性的最大值通过测量在不存在测试化合物的情况下由犬尿胺脱氨形成的4-羟基喹啉的量并且关于背景荧光被校正来获得。每个抑制剂的ki(ic50)在v最大/2下来确定。
实施例3a：lsd1cd11b细胞测定
为了分析在细胞中的lsd1抑制剂的效力，进行了cd11b流式细胞术测定。lsd1抑制诱导在thp-1(aml)细胞中的cd11b表达，这可以通过流式细胞术来测量。将thp-1细胞以100,000细胞/孔接种在24孔板中的、包含10％胎牛血清的rpmi1640培养基中，并且每个孔最终体积为500μl。将lsd1测试化合物在dmso中连续地稀释。将稀释液添加到每个孔中，相应地至0.2％dmso的最终浓度。将细胞在37摄氏度下在5％co2中温育持续4天。将每孔的250μl转移到96孔圆底板中的孔。将板在beckmancoulteralegra6kr离心机中在4摄氏度下以1200rpm离心持续5分钟。将培养基除去，使细胞留在孔的底部。将细胞在100μl冷的hbss(hank'sbalancedsaltsolution)加2％bsa(牛血清白蛋白)溶液中洗涤，并且以1200rpm在4摄氏度下离心持续5分钟。将洗涤物除去。将细胞再悬浮在包含apc缀合的小鼠抗cd11b抗体(bdpharmingen货号555751)的1:15稀释物的100μlhbss加2％bsa中，并且在冰上温育持续25分钟。将细胞离心并且在100μlhbss加2％bsa中洗涤两次。最终旋转后，将细胞再悬浮在包含1μg/mldapi(4',6-二脒基-2-苯基吲哚)的100μlhbss加2％bsa中。然后，将细胞通过流式细胞术在bdfacsaria机器中分析。分析细胞的cd11b表达。对于每种抑制剂浓度，cd11b表达的细胞的百分比被用于确定用于分析的每种化合物的ic50曲线。
表4提供了本文公开的各种被取代的杂环化合物的细胞ic50值。
表4
注：细胞测定ic50数据被指定在以下范围内：
a:≤0.10μmc:>1.0μm至≤10μm
b:>0.10μm至≤1.0μmd:>10μm
实施例4a：体内异种移植研究-mcf-7异种移植
将含有0.72mg17-β雌二醇的时间释放小球(timereleasepellet)皮下植入nu/nu小鼠中。mcf-7细胞在包含10％fbs的rpmi中在5％co2、37℃下生长。细胞被旋转下来(spindown)并且以1×107个细胞/ml再悬浮在50％rpmi(无血清)和50％基质胶(matrigel)中。将mcf-7细胞在小球植入后2-3天在右侧皮下注射(100μl/动物)，并且两周一次监测肿瘤体积(长x宽2/2)。当肿瘤达到～200mm3的平均体积时，将动物随机化并且开始治疗。将动物每天用媒介物或化合物治疗持续4周。肿瘤体积和体重在整个研究中两周一次地监测。在治疗周期结束时，分别采取血浆和肿瘤样品进行药代动力学和药效学分析。
实施例5a：体内异种移植研究-lncap异种移植
具有稳定敲除lsd1的lncap细胞(shlsdl细胞)或对照细胞(例如shntc细胞)通过皮下注射被接种在裸小鼠的背侧(dorsalflank)中(例如3x106细胞于100μl的50％rpmi1640/bd基质胶中)。小鼠体重和肿瘤大小每周测量一次，并且使用式(7i/6)(lxw)评估肿瘤体积，其中l＝肿瘤长度，并且w＝肿瘤宽度。进行两样本t检验以确定两组之间的平均肿瘤体积的统计学差异。
将未修饰的lncap细胞通过皮下注射接种到裸小鼠的背侧(例如在100μl的50％rpmi1640/bd基质胶中的3×106个细胞)。在三周之后，小鼠每天一次地被腹膜内注射水(对照)、巴吉林(pargyline)(0.53mg或1.59mg；1mm或3mm最终浓度，假定70％生物利用度)、或xb154(4μg或20μg；1μμ或5μμ最终浓度，假定70％生物利用度)或用测试化合物被治疗(每周5mg/kg或每周10mg/kg)。治疗持续三周，在此期间小鼠体重和肿瘤体积如上文测量。
shlsd1lncap细胞或对照细胞如上文被注射在裸小鼠中。在三周之后，将小鼠用2.6μg丝裂霉素c(1μm的预测终浓度，假定40％生物可利用度)、奥拉帕尼(olaparib)(例如，约0.5mg/kg至25mg/kg)或媒介物腹膜内治疗，每天一次，持续三周。在其他实施例中，未修饰的lncap细胞如上文被注射在裸小鼠中。
在三周之后，将小鼠用测试化合物或媒介物加mmc或奥拉帕尼如上文来治疗。治疗持续三周，在此期间小鼠体重和肿瘤体积如上文测量。
与对照相比，在注射有shlsd1细胞的小鼠中的肿瘤体积的减小指示lsd1抑制在体内降低肿瘤生长。
类似地，与对照相比，在注射有lncap细胞并且用本文公开的化合物治疗的小鼠中的肿瘤体积减小指示lsd1抑制降低体内肿瘤生长。最后，与单独用本文公开的化合物治疗的小鼠相比，在注射有lncap细胞并且用本文公开的化合物加奥拉帕尼治疗的小鼠中的肿瘤体积的减小指示lsd1的抑制加parp的抑制降低体内的肿瘤生长。
检查得到的异种移植组织的lsd1抑制的证据。这用蛋白印迹(westernblots)来评估以检查在shrna细胞的情况下2mk4和2mk9组蛋白标志物的总体水平、fa/brca基因的表达、fancd2泛素化和lsd1蛋白水平。这些参数中的一个或更多个的减小指示lsd1的有效抑制。另外，对dna损伤修复的效果用对于h2ax病灶的染色来评估。
iii.药物剂型的制备
实施例1b：口服片剂
片剂通过使按重量计48％的式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐、按重量计45％的微晶纤维素、按重量计5％的低取代的羟丙基纤维素和按重量计2％的硬脂酸镁混合来制备。片剂通过直接压缩来制备。压缩的片剂的总重量被保持在250-500mg。